Эпилепсия. Ярославская государственная медицинская академия
 Скачать 44.13 Kb.
|
|
Дозы АЭП, определяющие его терапевтическую и токсическую концентрацию в крови, индивидуальны для каждого пациента. Это объясняется индивидуальными различиями во всасываемости препарата, его циркуляции в крови, утилизации печеночными ферментами, различной скоростью выведения препарата из организма. Ряд эпилептологов предпочитает сегодня говорить не о дозе препарата (высокая, средняя, низкая), а о его высокой, средней или низкой концентрации в крови на определенной дозе для конкретного больного. Естественно, что с повышением дозы препарата его концентрация в крови должна увеличиваться, однако и здесь существуют довольно выраженные индивидуальные различия. Кроме того, метаболизм препарата и его концентрация в плазме крови существенно изменяются при несоблюдении пациентом режима приема АЭП, соматической патологии (заболевания печени, желудочно-кишечного тракта, почек, инфекции), приеме других лекарственных средств, в препубертатном и пубертатном периоде, при беременности. Все вышеперечисленное определяет следующие показания к мониторингу АЭП в крови: 1) в начале лечения — чтобы определить, достигнут ли удовлетворительный уровень препарата в плазме; 2) когда изменилась доза препарата и достигнуто его устойчивое равновесие между поступлением и выведением; 3) когда не удается добиться контроля над припадками — для того, чтобы определить, связано ли это с несоблюдением режима приема препарата, его быстрым метаболизмом или же с тем, что эпилепсия устойчива к действию данного препарата; 4) во время развития таких интеркуррентных заболеваний, как гипопротеинемия, болезни желудочно-кишечного тракта, печени, почек; 5) при возникновении симптомов интоксикации или легких изменениях поведения, которые могут быть связаны с приемом препарата; 6) когда возникает предположение о возможном взаимодействии препарата; 7) во время беременности, когда изменение характера процессов всасывания и метаболизма АЭП приводит к необходимости коррекции дозы; 8) когда имеются факторы, изменяющие чувствительность к АЭП в местах локализации рецепторов (например, электролитные нарушения кислотно-щелочного равновесия); 9) во время предпубертатного и пубертатного периода, когда изменение метаболизма препарата требует коррекции дозы. Для правильной клинической оценки уровня концентрации АЭП в крови важно учитывать следующие обстоятельства (Вольф П., 1998): 1) при достижении значительного улучшения (урежения припадков на 75-100%) не следует во что бы то ни стало стремиться достигать максимального уровня терапевтической концентрации препарата в крови; 2) признаки острой интоксикации могут возникать и при терапевтической концентрации АЭП в крови, поскольку некоторые препараты (карбамазепин, вальпроат натрия) имеют выраженные колебания концентрации в крови в течение суток; 3) наиболее ценным является определение уровня концентрации АЭП в крови сразу после припадка; концентрация препарата в межприступном периоде является на самом деле слишком низкой, какой бы высокой она не казалась; если ее не удается повысить без появления признаков интоксикации, значит препарат неэффективен для данного больного и его следует заменить; 4) для препаратов с коротким периодом полувыведения и значительными суточными колебаниями в крови важно сравнивать его концентрацию в разное время суток для определения инициальной кинетики; 5) при появлении симптомов интоксикации необходимо определять концентрацию как самого препарата, так и продуктов его распада, а также активных метаболитов; 6) у препаратов, имеющих высокую связь с белками плазмы (дифенин, вальпроат натрия), желательно определение как его свободной фракции, так и фракции, связанной с белками; 7) при лечении пациента двумя АЭП необходимо определять концентрацию в крови обоих препаратов, учитывая их возможное взаимодействие. ПОКАЗАНИЯ К ОКОНЧАНИЮ ТЕРАПИИ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ Вопрос о продолжительности лечения АЭП и их отмене у больных эпилепсией остается во многом открытым. Отечественные и зарубежные эпилептологи считают необходимым продолжать терапию АЭП и после прекращения припадков. Вместе с тем в литературе приводятся различные сведения о сроках антиэпилептической терапии после прекращения эпилептических припадков, показаниях к отмене АЭП, риске рецедива припадков. Так, ряд зарубежных исследователей (Эди М. Ж., Тайрер Дж. X., 1983, Бруни Дж., Уилдер В. Дж., 1984, Chadwick D., Reynolds E. H., 1992) предлагают отменять препарат уже через 2 года после ремиссии эпилептических припадков, не придавая особого значения сохранению эпилептической активности на ЭЭГ. Л. О. Бадалян и др. (1990) приводят данные из ряда работ зарубежных эпилептологов, согласно которым через 2-3 года после полного купирования приступов препарат рекомендуется снижать еженедельно на 1/4 дозы до его полной отмены; у лиц с очаговой' неврологической симптоматикой и (или) грубыми морфологическими изменениями в мозге препарат вообще не рекомендуется отменять. Более рациональной и взвешенной нам представляется позиция, согласно которой вопрос об отмене АЭП должен основываться на диагностике ремиссии эпилептических припадков и эпилепсии (Громов С. А., 1987, Федотенкова Т. Н., 1990, Громов С. А. и др., 1995). Ремиссия эпилептических припадков представляет собой только первый этап ремиссии эпилепсии, когда еще нет оснований говорить о компенсации болезненного процесса. Только при сохранении стойкой ремиссии припадков в течение 3-5 лет обычно появляются признаки ремиссии эпилепсии, базирующиеся на данных электроэнцефалографического и нейропсихологического исследования. При этом положительная динамика на ЭЭГ обычно “отстает” от ремиссии эпилептических припадков, поскольку эпилептическая активность и диффузные изменения на ЭЭГ начинают регрессировать лишь через 2-3 года после прекращения припадков. По мере удлинения ремиссии припадков отмечаются дальнейшая положительная динамика на ЭЭГ и уменьшение личностных изменений, однако полная нормализация этих показателей наблюдается далеко не всегда. Даже спустя 5—6 лет после прекращения припадков еще могут сохраняться незначительные пароксизмальные изменения при ЭЭГ с функциональными нагрузками, а также диффузные изменения при ЭЭГ покоя. Все это свидетельствует о том, что вопрос о степени и глубине ремиссии эпилепсии, определяющий возможность снижения дозы АЭП и его отмены, должен решаться на основании комплексного клинического, электроэнцефалографического, нейропсихологического исследований. При решении вопроса о прекращении лечения АЭП нам представляется целесообразным опираться на классификацию ремиссий эпилепсии, разработанную в НИИ им. В. М. Бехтерева. 1. Ремиссия эпилептических припадков. Она может быть нестойкая (до 1 года) и стойкая (более 1 года). Стойкой ремиссии припадков удается добиться уже в течение первого года более чем у половины больных, получавших адекватную терапию АЭП с начала заболевания. Если же пациенты проводили терапию нерегулярно или начинали ее лишь спустя 1-2 года после начала заболевания, то частота достижения стойкой ремиссии припадков значительно снижается, а сроки ее достижения существенно удлиняются (до 9-12 лет). На данном этапе заболевания, несмотря на купирование эпилептических припадков, необходимо дальнейшее лечение АЭП в прежних дозировках. Снижение (тем более отмена) АЭП здесь недопустимо, поскольку это очень часто приводит к срыву ремиссии эпилептических припадков. 2. Неполная ремиссия эпилепсии . Достигается примерно у 1/3 пациентов, получавших адекватную и регулярную терапию в процессе лечения заболевания, включая предшествовавший этап ремиссии эпилептических припадков. В этих случаях первые признаки ремиссии эпилепсии появляются через 2—3 года после ремиссии эпилептических припадков, хотя при менее благоприятных формах заболевания сроки ее возникновения обычно больше. Для лиц с длительной неполной ремиссией эпилепсии (4—5 лет) можно рассматривать вопрос о частичном (на 1/3) снижении суточной дозы. Контроль ЭЭГ в данной ситуации особенно актуален, поскольку у этих лиц довольно часто отмечается отрицательная динамика в виде усиления или появления пароксизмальной активности при снижении дозы; это диктует необходимость возвращения к прежним дозировкам препарата (Федотенкова Т. Н., 1990). Представленные данные подтверждают обоснованность вывода, согласно которому у больных с неполной ремиссией эпилепсии не следует полностью отменять АЭП даже спустя 5 лет после ремиссии эпилептических припадков. 3. Полная ремиссия эпилепсии . Она может быть достигнута спустя 3—5 лет после ремиссии эпилептических припадков при раннем начале лечения, адекватной терапии АЭП, благоприятно текущих формах эпилепсии, отсутствии грубых органических изменений в головном мозге. Для ее диагностики С. А. Громов и др. (1995) предлагают использовать четыре критерия: стойкую ремиссию эпилептических припадков, нормализацию ЭЭГ, регресс изменений личности, нормализацию уровня кинуренина в крови. Наши исследования позволяют говорить о наличии пятого критерия полной ремиссии эпилепсии. Это — уровень аутоантител к глутаматным рец пторам не NMDA-типа. У лиц с эпилепсией данный показатель достоверно повышен (169,7±4,5%, при нормальных значениях — до 110%), а по мере удлинения ремиссий эпилептических припадков и наступления полной ремиссии эпилепсии он снижается до нормальных значений практически у всех наблюдавшихся больных (Дыскин Д. Е. и др., 1994, Торопов И. С. и др., 1995, Одинак М. М. и др., 1996). Полная ремиссия эпилепсии по всем пяти критериям является показанием для постепенной отмены АЭП в течение 6 мес. - 2 лет. Если в процессе отмены АЭП наблюдается отрицательная динамика на ЭЭГ, следует воздержаться от дальнейшего снижения доз препарата (Федотенкова Т. Н., 1990). После полной отмены АЭП рекомендуется в первые 1-2 года эпизодический профилактический прием небольших доз АЭП при неблагоприятных провоцирующих моментах (различные заболевания, переутомление, травмы и т. п.). В дальнейшем можно ставить вопрос о снятии диагноза “эпилепсия”. Эпилептический статус Эпилептический статус (ЭС) определяется как состояние, при котором эпилептические припадки столь часты и/или продолжительны, что формируется стабильно и качественно иное эпилептическое состояние. При ЭС каждый последующий припадок возникает раньше, чем больной полностью вышел из предыдущего приступа, т. е. у него остаются выраженные нарушения сознания, гемодинамики, дыхания или гомеостаза. Согласно определению экспертов ВОЗ, эпилепсия - заболевание различной этиологии, вызываемое чрезмерными нейронными разрядами и характеризующееся повторными эпилептическими припадками и другими клиническими и параклиническими нарушениями. Для их развития (при наличии эпилептического очага) необходимо формирование эпилептической системы, включающей механизмы, способствующие распространению эпилептического разряда за пределы эпилептического очага. Этому препятствует система антиэпилептической защиты - механизмы, подавляющие распространение и генерализацию эпилептической активности. У больных эпилепсией ЭС следует рассматривать как проявление крайней степени недостаточности (срыва) системы антиэпилептической зашиты. При этом происходят изменения нейроглиальных взаимоотношений с накоплением во внеклеточной жидкости К.+, вызывающего многократно повторяющуюся деполяризацию; нарушения межнейрональных взаимодействий с увеличением интенсивности и частоты разрядов между ними; возникновение патологического возбуждения по нейронным кругам, как это бывает в миокарде при его фибрилляции. Кроме того, как показали наши исследования, в ходе ЭС формируются вторичные патогенетические механизмы, поддерживающие ЭС по типу порочного круга. Важнейшие из них, связанные с повторяющимися припадками, циклические нарушения дыхания, апное (асфиксия), гипервентиляция (гипокапния), оказывающие эпилептогенное воздействие. Это относится к наиболее грозному виду ЭС - его судорожной форме, хотя существуют и другие его формы соответственно разнообразию эпилептических припадков. Ниже приводится классификация ЭС. Генерализованный ЭС ЭС конвульсивных припадков: тонико-клонических, тонических, клонических, миоклонических. ЭС абсансов. Парциальный ЭС ЭС простых парциальных припадков: соматомоторных, соматосенсорных, дисфатических, адверсивных, сенситивных, вегетативных. ЭС сложных парциальных припадков. Неонатальный ЭС ЭС может возникать как у больных с уже установленным диагнозом эпилепсии, так и у больных без указаний на эпилептические припадки в прошлом (инициальный ЭС). До 70-х годов среди пациентов, поступавших с ЭС, больные с эпилепсией составляли большинство: в 90-х годах большинство составляют больные с инициальным ЭС. В известной степени это свидетельствует об улучшении качества лечения эпилепсии. Основные причины ЭС при установленном диагнозе эпилепсии следующие: нарушения режима (депривация сна, алкоголизация и др.); перерыв в приеме антиэпилептических препаратов (АЭП); слишком быстрая отмена АЭП; соматические и инфекционные заболевания: беременность; относительное уменьшение дозы АЭП вследствие значительного увеличения массы тела (например, при возрастных сдвигах у детей); лечение эпилепсии у экстрасенса. Конкретные механизмы этих влияний различны; например, при беременности увеличивается содержание жидкости в организме, изменяются гормональные взаимоотношения (уровень эстрогенов, прогестерона и др.), нарушается всасывание АЭП и т. п. Наиболее частыми причинами инициального ЭС являются текущие заболевания мозга: цереброваскулярные, в особенности острые, нарушения мозгового кровообращения, менингит, энцефалит и другие, а также черепно-мозговая травма. Причиной могут быть метаболические нарушения церебрального (у новорожденных) и экстрацеребрального происхождения (почечная недостаточность, гипогликемия, гипонатриемия, остановка сердца, гепатогенная энцефалопатия и др.). Может иметь значение ятрогенный фактор - передозировка медикаментов (антидепрессанты, фенотиазины, изониазид и др.). Нередко ЭС инициирует внезапная отмена седативных и наркотических препаратов у больных, длительно их принимающих. Наконец, примерно у 5% больных с ЭС последний служит дебютом эпилепсии, причем в дальнейшем может иметь место статусное течение эпилепсии. Этот вариант ЭС чаще всего возникает при лобных (префронтальных) эпилептических очагах. Соответственно вариантам судорожных эпилептических припадков следует выделить помимо статуса клонико-тонических припадков также тонический и клонический ЭС. Тонический ЭС чаще возникает у детей: при синдроме Леннокса - Гасто и некурабельной эпилепсии, часто на фоне задержки умственного развития. Он может возникать также в любом возрасте как вариант префронтальной эпилепсии. Клонический ЭС чаще бывает фокальным с последующей генерализацией конвульсий или без нее, что свойственно прежде всего соматомоторным (джексоновским) припадкам. Он также возникает при эпилепсии младенческого возраста, фебрильных судорогах раннего детского возраста, синдроме Гасто (гемиконвульсии, гемиплегия, в последующем - эпилепсия). Наконец, среди судорожных форм ЭС следует выделить миоклонический статус. Однако необходимо помнить, что патологические миоклонии (существуют и физиологические миоклонии, например, миоклонические вздрагивания при засыпании) могут быть эпилептическими и неэпилептическими. В соответствии с этим различают эпилептический и неэпилептический миоклонический статус. Последний носит еще название "миоклонической бури" или шторма. Миоклонический ЭС возникает при миоклонических формах эпилепсии и при семейных прогрессирующих миоклониях - болезни Лафара, Ханта, синдроме Унферрихта - Лундборга; при липоидозах, сиалидозах, ганглиозидозах (болезнях Тея - Сакса, Гоше, Бильшовского и др.). Неэпилептический миоклонический статус чаще всего бывает постаноксическим, например при острой аноксической энцефалопатии вследствие остановки сердца, и дисметаболическим - при дисметаболических энцефалопатиях, например почечной, печеночной и др. Наконец, миоклонический ЭС может быть проявлением финальной стадии ЭС тонико-клонических припадков, когда из-за истощения метаболических процессов мозга могут реализоваться только миоклонические феномены. ЭС судорожных припадков - тяжелое состояние, так как он ведет к углубляющимся нарушениям сознания (оглушение - сопор - кома), а также к другим прогрессирующим соматическим, метаболическим расстройствам: циркуляторным - кардиоаритмиям, артериальной гипертензии, гипотензии, коллапсу; респираторным - обструкции верхних дыхательных путей, гипоксии, отеку легких, пневмонии, аспирации; почечным - острому тубулярному некрозу, миоглубинурии, ишемической почке; метаболическим - ацидозу, гиперкапнии, гаперкалиемии, гипоглюкокортикемии; вегетативным - гипертермии, рвоте, потере жидкости и электролитов, гиперсекреции (трахеобронхиальной, саливаторной, потовой); гемостатическим - облигатному синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания - ДВС. ЭС - ургентное состояние, требующее неотложных адекватных действий. Ведение больных с ЭС основано на следующих принципах: • максимально раннее начало терапии (на месте, в машине скорой помощи); • профилактика и устранение расстройств систем жизнеобеспечения организма; • госпитализация в нейрореанимационные или общереанимационные отделения; • по возможности применение минимального числа (один - два) антиконвульсантов; • струйное внутривенное их введение (по крайней мере, на начальных этапах); • правильное дозирование (в мг/кг), мониторирование уровня АЭП в крови; • электроэнцефалографический контроль. Начальные мероприятия - удаление протезов и других инородных предметов из полости рта, укладка больного на бок, при необходимости введение воздуховода, инъекция диазепама внутривенно - осуществляются на месте, после чего больного транспортируют в стационар. Диазепам вводят медленно внутривенно в растворе глюкозы взрослым 10 мг, детям по 0,05 - 0,1 мг на год жизни. В стационаре проводятся следующие мероприятия: • обеспечение проходимости верхних дыхательных путей; • ингаляция смесью с повышенным содержанием кислорода; • повторное введение диазепама при отсутствии эффекта от его первоначального введения; • при неудаче применяется капельное внутривенное введение 100 мг диазепама в 500 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 40 мл/ч либо фенобарбитала - 20 мг/кг со скоростью не более 100 мг/мин; |