Закономерности возникновения, развития и исхода заболеваний. Или патологическая физиология
 Скачать 97.31 Kb.
|
|
Этиология повреждения клетки. Клетка — структурная и функциональная основа всех живых организмов. Ее повреждение лежит в основе инициации любого патологического процесса. Различные этиологические факторы вызывают или непосредственное повреждение клетки, или опосредованное за счет активации ряда систем (нервной, эндокринной, кровообращения). Причинами обратимого поражения и гибели клетки является воздействие чрезвычайного физического, химического, биологического фактора (экзо- или эндогенного происхождения). Одной из чрезвычайно важных причин, является гипоксия, нарушающая аэробное окисление. К гипоксии может привести нарушение кровоснабжения (ишемия) в результате артериосклероза, тромбоза. Еще одной причиной развития может служить снижение оксигенации крови при кардиореспираторном поражении. Третья причина потеря кислороднесущей способности гемоглобина (например, при отравлении СО). К непродолжительной гипоксии клетка может адаптироваться, тяжелая и длительная ведет гибели клеток. Играют роль в гибели клеток физические воздействия - действие температуры, внезапное изменение давления, механическая травма, электроток и радиация. Химические агенты и лекарства могут продуцировать поражение клеток как непосредственно, так и путем расстройства внутриклеточного гомеостаза. Поражение будет зависеть от агрессивности агента, его дозы и химической активности. Это клеточные яды, соли тяжелых металлов, инсектициды, лекарства в передозировке, факторы окружающей среды, алкоголь, наркотики. Важную роль отводят биологическим и инфекционным агентам от вирусов до паразитов, и аутоиммунных реакций. Определена роль генетических нарушений, например гемоглобинопатии, синдром Дауна. И выдвигается как причина поражения нарушение питания с дефицитом витаминов, белков и(или) избытком липидов. Первичное специфическое воздействие повреждающего фактора направлено на конкретные молекулярные структуры клеток (ДНК, РНК, белки липиды, полисахариды). Специфические повреждения в клетки характерны только для повреждения этими факторами (малярийный плазмодий размножается в клетке, повреждая ее целостность, цианиды блокируют цитохромы дыхательной цепи и т.п.). Общие неспецифические ответы клетки на повреждение. Первичные нарушения могут вызвать вторичные или общие нарушения в клетке. Такими общими механизмами являются: 1) нарушение энергетического обмена; 2) нарушение целостности мембраны клетки, ее ферментов и рецепторов; 3) нарушение водно-электролитного баланса; 4) нарушение генома клетки. Нарушение этих структур ведет к запуску каскада механизмов, которые приводят к ответу клетки на повреждение. В зависимости от силы и продолжительности действия повреждающего фактора можно различить несколько стадий клеточного ответа. При относительно слабых воздействиях развивается стадия паранекроза (обратимое повреждение клеток), то есть, после прекращения действия фактора клетка восстанавливает свою жизнедеятельность. Практически у всех клеток при действии на них резко увеличивается проницаемость мембраны для ионов, в частности Са, и активируются различные внутриклеточные системы (протеинкиназы, фосфолипазы, системы синтеза белков, фосфодиэстеразы, циклические нуклеотиды, аденилатциклазы, сократительный аппарат), все это направлено на компенсацию нарушений на уровне клетки и всего организма. Паранекроз внешне проявляется в вакуолизации, помутнении цитоплазмы, возникновении грубодисперсных осадков, усилении прокрашивания красителями. Особенностью развития патологических изменений клеток на воздействие различных агентов является их идентичность, что позволило выдвинуть теорию о неспецифической реакции клеток на повреждение, то есть, ответ клеток по ряду показателей остается одинаковым. Это: - уменьшение дисперсности коллоидов ядра и цитоплазмы; - увеличение вязкости цитоплазмы; - увеличение сродства цитоплазмы и ядра к красителям; - увеличение клеточной проницаемости; - повышение кислотности цитоплазмы; - появление флюоресценции; - нарушение многих клеточных функций. Причины такого стереотипа в том, что сами молекулярно-клеточные механизмы повреждения сходны, даже если вызвавшие их причины разные. При сильном и длительном воздействии наступают необратимые последствия - стадия некробиоза, состояния между жизнью и смертью, которая заканчивается некрозом клетки и ее аутолизом или же включением механизмов апоптоза. Обратимые и необратимые повреждения клетки (паранекроз, некробиоз, некроз, апоптоз). Процессы, предшествующие гибели клетки, и представляющие собой начальные, обратимые стадии ее повреждения, именуются паранекрозом. Указывается ряд специфических признаков паранекроза, включая внутриклеточный ацидоз, исчезновение гранул гликогена, набухание клеток и потерю ими калия и фосфатов, усиленную люминисценцию клеточных ядер, диффузное распределение суправитальных красителей в цитоплазме и ядре. Если воздействие на клетку продолжается, то возникает следующее. Глубокая, частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая моменту ее смерти, именуется некробиозом. Некробиоз состояние клетки называемое «между жизнью и смертью», которое приводит к некрозу клеток и их аутолизу. По цитологическим критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кариопикноз) с последующим его растворением (кариолизис) или распадом на конденсированные глыбки (кариорексис), а также набухание митохондрий и образование в них белково-кальциевых депозитов с утратой внутренней мембраны. С биохимической точки зрения клетка считается погибшей с момента полного прекращения ею производства свободной энергии. Посмертные изменения необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации ее белков, называются некрозом. Некроз это всегда результат повреждения клеток, исход некробиоза. В исходе некробиоза важным обязательным компонентом некроза служат посмертный аутолиз клетки и массивное освобождение при некрозе медиаторов, запускающих перифокальную реакцию ткани на некроз, выраженную в форме воспаления. Некробиоз (или по другому, насильственная гибель) возникает как следствие лишения клеток источников питания и кислорода или необратимого подавления важнейших метаболических путей химическими или физическими факторами. Несмотря на многообразие повреждающих факторов, в основе всего лежат молекулярно-клеточные изменения, обнаруживаемые при гибели у всех клеток. Принципиально важно различать гипоксическое повреждение клетки, механизм которого запускается любыми воздействиями, вызывающими более или менее продолжительное кислородное голодание. Второй, свободно-радикальное повреждение клетки, при котором она может подвергаться разрушению без гипоксии или даже в условиях избытка кислорода. Смерть клетки не всегда является признаком патологии. Развитие организма требует в ряде случаев удаления клеток одного типа (например, эмбриональных) и замены их другими. Запрограммированная смерть клетки называется апоптозом и связана она с запуском синтеза ферментов, разрушающих клеточные структуры, под влиянием внешнего сигнала. В разных случаях этим сигналом служат различные вещества, например, определенные гормоны или их отсутствие. Импульсом могут быть сигналы с поврежденных митохондрий. Выделяют следующие основные процессы, при которых происходит гибель по типу апоптоза: - устранение клеток в раннем онтогенезе; - физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых тканях; - реализация процессов атрофии и регрессия гиперплазии; - суицид мутантных и пораженных вирусами клеток; - клеточная гибель после слабого воздействия агентов. Апоптоз – генетически управляемый процесс, который может быть включен различными пусковыми сигналами без какого-либо существенного предварительного повреждения исполнительного аппарата клетки (например, у стареющих клеток). Важно то, что при неспособности вступить в апоптоз возникает неограниченно пролиферирующий клон клеток, что ведет к серьезным нарушениям в многоклеточном организме и наблюдается, например, при лейкозах. В норме к апоптозу приводит ряд стадий: - связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки; - запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации; - активация синтеза деструктивных ферментов, в частности эндонуклеаз, которые гидролизуют нук¬леиновые кислоты; - нарушение функционирования клетки; - аутолиз. Механизмы нарушений барьерной функции биологических мембран. При изучении патогенных воздействий на отдельные клетки и их органеллы выяснено, что, в конечном счете, существует четыре процесса, которые непосредственно обусловливают нарушение целостности липидного бислоя и потерю мембранами клетки своих свойств: перекисное окисление липидов; действие мембранных фосфолипаз; механическое (осмотическое) растяжение мембраны; - адсорбция на бислое полиэлектролитов, включая некоторые белки и пептиды. Одной из важных причин, приводящих к нарушению целостности липидного слоя мембран и потерю ее свойств является гидролиз мембранных фосфолипидов различными ферментами (фосфолипазы типа А). Они гидролизуют эфирные связи в молекуле фосфолипида, при этом образуется свободная жирная кислота (СЖК) и лизофосфолипид (ЛФ). Фосфолипазы присутствуют в пищеварительном соке поджелудочной железы, и практически во всех мембранных структурах клетки (митохондрии, лизосомы, плазматиче-ские мембраны), но в мембранах они находятся в малоактивном состоянии. Это из-за того, что фосфолипазы плохо гидролизуют фосфолипиды неповрежденного липидного бислоя и фосфолипазы активируются ионами кальция и ингибируются ионами магния (а в цитоплазме мало кальция и относительно много магния). Увеличение проницаемости мембраны при повреждении клетки или при открывании кальциевых каналов (возбуждение клетки), также как и выключение насосов за счет недостатка в клетке АТФ приводят к увеличению кальция в цитоплазме. Некоторое повышение Са считается нормальным механизмом регуляции внутриклеточных процессов, потому что Са является вторичным посредником при действии многих медиаторов, гормонов и при электрическом возбуждении ряда клеток. Умеренная активация фосфолипазы А2 также нормальное физиологическое явление, потому что она является первым звеном каскада арахидоновой кислоты. Повышенное количество ионов Са в цитоплазме и активация фосфолипаз приводят к потере мембранами их барьерных свойств и нарушению функционирования клетки в целом. Повреждение фосфолипазами играет одну из главных ролей в повреждении при гипоксии. Эйкозаноиды (продукты каскада арахидоновой кислоты) представляют собой медиаторную систему острой клеточной реакции на повреждение. Их синтез идет по схеме: Повреждение мембраны → просеринэстераза→ активная серинэстераза (СЭ)→ СЭ+Са+метилтрансфераза→ действие на фосфатидилсерин → фосфатидилхолин (ФХ), ФХ+ фосфолипаза А2 (ФЛ А2)→ арахидоновая кислота ; или же Диацилглицерин (мембранный фосфолипид) + ФЛ С→ арахидоновая кислота, Метаболизм эйкозаноидов из арахидоновой кислоты идет следующим образом: Арахидоновая кислота → воздействие ЦОГ → простаноиды (простагландины, тромбаксаны), Арахидоновая кислота → липоксигеназа (ЛОГ) → лейкотриены. Биологические мембраны вместе с элементами цитоскелета формируют ультраструктуру протоплазмы, выполняют множество функций. Нарушение даже одной из них может привести к изменению жизнедеятельности и к гибели клетки. Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение липидного бислоя (так как он образован двумя слоями липидных молекул), который выполняет две основные функции - барьерную и структурную. В нормальной клетке срединная часть липидного бислоя представляет собой пленку из углеводородных хвостов фосфолипидных молекул. Она практически непроницаема для ионов и водорастворимых молекул углеводов, аминокислот, белков, нуклеотидов. В тоже время липидный бислой формирует в клетке особую жидкую фазу. На поверхности раздела липидной и водной фаз находятся многочисленные ферменты, субстраты биохимических реакций, клеточные белковые рецепторы, гликолипиды и гликопротеиды. До 80% белков встроены в мембраны или связаны с поверхностью. Вообще от свойств липидной фазы мембраны (вязкость, поверхностный заряд, полярность) зависит работа ферментов и рецепторов. Повреждение этого сплошного барьера приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процессов и тяжелым расстройствам клеточных функций. Для наружных мембран характерно наличие гликокаликса, образованного из гликопротеидов и гликолипидов, он выполняет функции клеточной адгезии, способности к фагоцитозу и агглютинации, повреждение помимо прочего вызывает изменения иммунных свойств поверхности. Действие многих токсических соединений направлено на белковые компо-ненты клеточных мембран (цианистый калий блокирует фермент, входящий в состав мембран митохондрий, цитохромоксидазу; тяжелые металлы связывают сульфгидрильные группы мембранных белков и ионных каналов, блокируя их). Плазматические мембраны и элементы цитоскелета подвергаются воздействию многих бактериальных токсинов. Причины и механизмы свободнорадикального некробиоза клетки. Клеточные системы антиоксидантной защиты (антиоксиданты водной и липидной фазы). Свободные радикалы, образующиеся в клетках организма Активные формы кислорода. Заметная часть кислорода восстанавливается клетками организма до супероксидного радикала. Так, клетки фагоциты ( моноциты и гранулоциты крови и тканевые макрофаги) выделяют кислород в реакции, катализируемой ферментным комплексом HAДФН + 2О2 → НАД + Н+ + 2О2- (супероксид). В дальнейшем судьба супероксидных радикалов может быть различной .В норме и при отсутствии ионов металлов переменной валентности супероксидные радикалы превращаются в перекись водорода. Эта реакция катализируется ферментом супероксиддисмутазой. 2•О2 → Н2О2 + О2 Клетки-фагоциты используют перекись водорода, превращая ее в гипохлорит – соединение, разрушающее стенки бактериальных клеток; эта реакция катализируется ферментом миелопероксидазой Н2О2 +CL- →Н2О +СL- Избыток перексиси водорода удаляется под действием двух ферментов: глутатион-перкоксидазы или каталазы. В условиях патологии могут произойти нарушения либо системы защитных ферментов (в частности снижение активности СОД). либо ферментных систем, связывающих ионы железа в плазме крови (церулоплазмин и трансферин) и в клетках (ферритин). В этом случае супероксидные радикалы вступают в альтернативные реакции: а) Образование двухвалетного железа из трехвалетного: Fe3+ + •О2 →Fe2+ +O2; б) Реакция перекиси водорода и гипохлорита с ионами двухвалентного железа Fe2+ + H2O2 → Fe3 + +HO- + HO• (реакция Фенотона); Fe2+ +CLO- +H+→ Fe3 + + СL- + HO• (реакция Осипова). Радикалы гидроксила химически исключительно активны и вызывают повреждение белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран. Особенно тяжелые последствия имеют две последние реакции. Радикалы •ОН вызывают разрыв нитей ДНК, оказывают в зависимости от ситуации, мутагенное, канцерогенное или цитостатическое действие. Вместе с тем, реагируя с ненасыщенными жирными кислотами, входящими в состав мембранных фосфолипидов, радикалы гидроксила инициируют цепную реакцию их пероксидации. Цепное окисление липидов включает инициирование цепи, продолжение цепи, разветвление цепи, обрыв цепи. В норме процесс перекисного окисления липидов находится под строгим контролем ферментативных систем клетки, скорость его невелика. Химические соединения и физические воздействия, влияющие на скорость перекисного окисления липидов, делятся на прооксиданты (усиливают процессы пероксидации) и антиоксиданты (тормозят ее). К прооксидантам в живой клетке относятся высокие концентрации кислорода (например, при длительной оксигенации больного), ферментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов) и ионы двухвалентного железа. Хотя сам процесс перекисного окисления развивается в виде цепной реакции в липидной фазе мембран и липопротеинов, начальные стадии этой сложной системы реакций протекают водной фазе. Часть защитных систем клетки также локализуется в липидной, а часть в водной фазах. а) Антиоксиданты водной фазы. Непосредственными предшественниками гидроксильного радикала, инициирующего цепное окисление липидов, служат ионы двухвалентного железа и перекись водорода. По этой причине образование радикала гидроксила и пероксидация липидов тормозятся веществами, снижающими концентрацию одного из этих двух соединений. К ним относятся: - супероксиддисмутаза - снижает концентрацию супероксидных радикалов и тем самым препятствует восстановлению ими ионов трехвалентного железа до двухвалентного. В клетке трехвалентное железо хранится в специальном депо, образованном белком ферритином; - каталаза и глутатионпероксидаза - удаляют перекись водорода. Эффективность работы глутатионпероксидазы зависит от концентрации свободного глутатиона, при снижении которой может возрастать концентрация токсических гидроксильных радикалов; - регенерация восстановленного глутатиона из окисленного осуществляется за счет НАДФН. Этот процесс катализируется глутатионредуктазой. Недостаток глутатиона в клетках (эритроциты) который может быть обусловлен действием токсических веществ (тяжелые металлы) или наследственным недостатком глутатионредуктазы, приводит к активации перекисного окисления липидов, это наблюдается при некоторых видах гемолитических анемий; - комплексоны (соединения, связывающие ионы железа). К ним принадлежит дипептид карнозин, который содержится в больших количествах в цитоплазме мышечных и других клеток. б) Антиоксиданты липидной фазы. Цепные реакции осуществляют свободные радикалы липидов (L* и LOO*), разветвление цепей происходит при взаимодействии гидроперекиси липидов (LOOH) с ионами двухвалентного железа. Все соединения, снижающие концентрацию этих веществ, выполняют функцию антиоксидантов липидной фазы. Это: - фосфолипаза и глутатионпероксидаза, разрушающие гидроперекиси липидов и предотвращающие тем самым разветвление цепей окисления липидов. При этом действие фосфолипазы заключается в том, что она отщепляет от фосфолипидов окисленную жирную кислоту с гидроперекисной группой (LOOH), a глутатион-пероксидаза восстанавливает эту группу до спиртовой с одновременным окислением глута¬тиона (GSH) до дисульфида (GSSG): LOOH + 2GSH -» LOH + GSSG + Н2О. - ловушки радикалов или липидные антиоксиданты. По своей природе они производные фенола: а-токоферол (витамин Е), убихинон (кофермент Q), тироксин, эстрогены и синтетические соединения (ионол). - соединения, связывающие железо. Большинство из них, в том числе дипептид карнозин, связывая железо, не дают ему проникнуть в липидную фазу мембран, поскольку образованные комплексы в силу своей полярности не проникают в гидрофобную зону. Для детоксикации двухвалентного железа в организме существует целая система окисления и связывания ионов. В плазме крови эта система представлена церрулоплазмином (феррооксидазой), который окисляет Fe3+ в Fe2+ кислородом без образования свободных радикалов, и белком трансферрином, который связывает и переносит в кровяном русле ионы трехвалентного железа, а затем захватывается клетками. В клетках железо может восстанавливаться аскорбиновой кислотой и другими восстановителями, но затем окисляется и депонируется в окисленной форме внутри комплекса ферритина. |