КР16. 2020ID кр161urlпрофессиональные ассоциацииОбщероссийская общественная организация Российское общество
 Скачать 1.1 Mb.
|
|
Клинические рекомендации Туберкулез у взрослых МКБ 10:А15-А19 Год утверждения (частота пересмотра):2020 ID:КР16/1 URL Профессиональные ассоциации Общероссийская общественная организация «Российское общество фтизиатров» Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ Оглавление Ключевые слова Список сокращений Термины и определения 1. Краткая информация 2. Диагностика 3. Лечение 4. Реабилитация 5. Профилактика 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания Критерии оценки качества медицинской помощи Список литературы Приложение А1. Состав рабочей группы Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций Приложение А3. Связанные документы Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента Приложение В. Информация для пациентов Приложение Г. Ключевые слова туберкулез органов дыхания микобактерия туберкулеза лекарственная устойчивость диагностика туберкулеза лечение туберкулеза режим химиотерапии Список сокращений ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ВК – врачебная комиссия ВЛТ – внелегочный туберкулез ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ИП – искусственный пневмоторакс КББ – клапанная бронхоблокация КУМ – кислотоустойчивые микроорганизмы ЛУ – лекарственная устойчивость ЛЧ – лекарственная чувствительность МБТ – микобактерии туберкулеза МБТК – микобактерии туберкулезного комплекса МГМ – молекулярно-генетические методы МЛУ – множественная лекарственная устойчивость МЛУ ТБ – туберкулез, вызванный возбудителем с МЛУ НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты НТМБ – нетуберкулезные микобактерии ПТП – противотуберкулезный препарат ПЦР – полимеразная цепная реакция СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ТБ – туберкулез ТПЛУ – туберкулез периферических лимфатических узлов ТТГ - тиреотропный гормон УГТ – урогенитальный туберкулез Ц – Н – окраска по Цилю – Нельсену ЦНС –центральная нервная система ШЛУ – широкая лекарственная устойчивость ШЛУ ТБ – туберкулез, вызванный возбудителем с ШЛУ ЭК – эндобронхиальный клапан IGRAs - Interferon-Gamma Release Assays Термины и определения «Лечение после неэффективного курса химиотерапии» – это случай лечения пациента, предыдущий курс химиотерапии которого завершился исходом «Неэффективный курс химиотерапии» или «Перерегистрирован»; «Лечение после прерывания курса химиотерапии» – это случай лечения пациента, у которого предыдущий курс лечения завершился исходом «Прервал курс химиотерапии»; Впервые выявленный пациент с туберкулезом («новый случай») – это пациент с туберкулезом, который ранее не принимал противотуберкулезные препараты в виде курса лечения туберкулеза или принимал их менее 1 месяца; Лекарственная устойчивость – это способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных препаратов; Лекарственная чувствительность – это восприимчивость микроорганизмов к содержанию в питательной среде лекарственных препаратов; М. tuberculosis complex (МБТК) – это группа микроорганизмов рода Мусоbаctеrium tuberculosis соmр1ех, вызывающих специфические туберкулезные поражения органов и тканей; Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – это устойчивость микобактерии туберкулеза одновременно к изониазиду** и рифампицину** независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам; Монорезистентность – это устойчивость микобактерии туберкулеза только к одному противотуберкулезному препарату; Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) – это представители рода Мусоbаctеrium, патогенные или условно-патогенные виды, способные вызывать заболевания у человека (лепра, микобактериозы); Пациент с рецидивом туберкулеза – это пациент, у которого предыдущий курс химиотерапии туберкулеза был завершен эффективно, а затем был зарегистрирован повторный эпизод заболевания; Полирезистентность – это устойчивость микобактерии туберкулеза к двум и более противотуберкулезным препаратам кроме одновременной устойчивости к изониазиду** и рифампицину**; Пред-широкая лекарственная устойчивость – это устойчивость микобактерии туберкулеза к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с устойчивостью к фторхинолону или аминогликозиду/полипептиду (канамицин** и/или #амикацин** и/или капреомицин**) независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам; Устойчивость к рифампицину** – это лекарственная устойчивость микобактерии туберкулеза к рифампицину** независимо от лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам, определенная любым методом определения лекарственной чувствительности; Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) – это устойчивость микобактерии туберкулеза к изониазиду**, рифампицину**, фторхинолону и аминогликозиду/полипептиду (канамицину** и/или #амикацину** и/или капреомицину**) одновременно, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. 1. Краткая информация 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Туберкулез – это инфекционное заболевание, которое вызывается патогенными микобактериями, относящимися к классу Actinobacteria, порядку Actinomycetales, семейству Mycobacteriaceae, образующие группу Mycobacterium tuberculosis complex [1, 2]. 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 1.2.1 Этиология Mycobacterium tuberculosis complex (МБТК) включает Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacteriumcanetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium pinnipedii [1]. Большинство случаев заболевания туберкулезом вызываются Mycobacterium tuberculosis, среди которых выделяют штаммы «старые» и современные – M. tuberculosis кластеров Beijing, Haarlem, LAM, Ural и другие. В России наиболее распространен штамм M. tuberculosis кластера Beijing; многочисленные исследования показали, что этот штамм обладает высокой трансмиссивностью и способностью к быстрому формированию лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам [3, 4, 5]. В конце XX века был расшифрован геном штамма M. tuberculosis Н37Rv, который содержит более 4,4 млн пар нуклеотидов и около 4 тысяч генов. Микобактерия туберкулеза (МБТ) – крупная, слегка изогнутая или прямая бактерия в форме палочки 1—10 мкм, диаметром 0,2—0,6 мкм. У МБТ цикл деления составляет 18-24 часа, что обуславливает медленный рост на питательных средах; они неподвижны, не образуют спор и капсул, не выделяют экзотоксинов. Основными биохимическими компонентами МБТ являются [1, 6]: 1. белки (туберкулопротеиды) - носители антигенных свойств; которые индуцируют специфическую тканевую воспалительную реакцию и образование гранулемы, обуславливая специфичность реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ); 2. углеводы (полисахариды), к которым обнаруживают антитела, однако полисахариды не обладают ни сенсибилизирующими, ни антигенными свойствами; 3. липиды поверхностной стенки (корд-фактор) микобактерий определяют вирулентность возбудителя и образование в культуре скоплений бактерий в виде кос. С липидной фракцией связывают устойчивость возбудителей туберкулеза к кислотам (кислотоустойчивость), щелочам и спиртам. МБТ обладают высокой устойчивостью к негативным факторам внешней среды: они выдерживают нагревание до 80-90̊ С, низкие температуры – до -260̊ С, высушивание, хорошо сохраняются во влажной среде, устойчивы к большинству химических и физических факторов (кроме ультрафиолетового излучения и прямого солнечного света). МБТ обладают изменчивостью, в том числе могут в неблагоприятных условиях образовывать кокковидные (округлые), ультрамелкие («фильтрующиеся») формы. МБТ способны к L-трансформации. Подобные формы характеризуются глубокими функциональными и морфологическими изменениями, возникающими в процессе длительного воздействия различных факторов, нарушающих рост и размножение МБТ, образование клеточной стенки, синтез цитоплазмы и цитоплазматической мембраны [1]. Важным свойством изменчивости является формирование устойчивости к противотуберкулезным препаратам, которая закрепляется генетически, что создало серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире - распространение туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ [7, 8]. По своей природе лекарственная устойчивость МБТ обусловлена хромосомными мутациями: она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ), как результат спонтанных (природных) мутаций, практически невозможна, поскольку нет единого гена, кодирующего МЛУ, а мутации, приводящие к развитию устойчивости к различным препаратам, генетически не связаны. Лишь неадекватное воздействие противотуберкулезных препаратов (ПТП) на популяцию микобактерий обеспечивает селективный отбор устойчивых штаммов [9, 10]. С клинической точки зрения причинами возникновения МЛУ ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя, неадекватное по количеству и дозам или незавершенное лечение, а также использование некачественных ПТП. Неправильный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что у пациента с туберкулезом лекарственно-устойчивые мутанты постепенно становится доминирующими в микобактериальной популяции. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя. Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) и пред-широкая лекарственная устойчивость (пред-ШЛУ) с дополнительной ЛУ МБТ к любому фторхинолону – наиболее сложные для составления схемы терапии лечения виды устойчивости МБТ. Факторами риска развития ШЛУ являются первичная МЛУ, два и более курса химиотерапии туберкулеза в анамнезе и применение ПТП резервного ряда в предыдущих курсах химиотерапии [11, 12]. 1.2.2 Патогенез Туберкулез - антропозоонозная инфекция, основным механизмом передачи которой является аэрогенный. Различают несколько путей передачи [1, 6]: - воздушно-капельный (доминирующий) путь: при кашле, чихании, громком разговоре, пении, т.е. при любом форсированном выдыхании, МБТ выделяются вместе с капельками мокроты в окружающую среду. Большие капли быстро оседают, реализуя в последующем воздушно-пылевой путь передачи инфекции. Мелкие капли сохраняются в воздухе во взвешенном состоянии до 2-3 часов; - воздушно-пылевой путь: МБТ накапливаются в пыли помещений, в которых находился или находится пациент с туберкулезом в течение длительного времени. Для прерывания этого пути заражения в очагах туберкулезной инфекции обязательно ежедневное выполнение уборки, которая должна быть только влажной; - алиментарный путь: МБТ, находящиеся в молоке, молочных продуктах, мясе животных, больных туберкулезом, могут стать причиной инфицирования и заболевания, особенно в детском возрасте. Входными воротами инфекции в таком случае становятся лимфатические узлы пищеварительного тракта; - контактный путь: МБТ могут накапливаться на предметах, которые использует пациент с туберкулезом. Для предотвращения передачи инфекции контактным путем в очаге туберкулезной инфекции следует проводить дезинфекцию. Кроме того, необходимо минимизировать количество предметов обихода, а те из них, в которых могут накапливаться МБТ (ковры, пушистые пледы, покрывала, игрушки, книги и проч.), должны быть исключены; - внутриутробный путь: заражение происходит при поражении туберкулезом плаценты. Такой путь заражения туберкулезом встречается крайне редко. Туберкулез - хроническая бактериальная инфекция, характеризующаяся развитием клеточно-опосредованной гиперчувствительности и формированием гранулем в пораженных тканях. Болезнь, как правило, локализуется в органах дыхания, однако в процесс могут вовлекаться и другие органы. Туберкулезу свойственно многообразие клинических и патоморфологических проявлений [1]. В патогенезе туберкулеза различают два феномена – инфицирование и заболевание. Инфицирование – это проникновение МБТ в организм человека или животного при отсутствии соответствующей клинической симптоматики и локальных проявлений. Заболевание туберкулезом характеризуется появлением морфологических, клинико-рентгенологических и микробиологических признаков патологии. Пациент с туберкулезом никогда не выявляется в момент первичного инфицирования. От момента заражения до развития болезни может пройти от нескольких недель до нескольких лет [1]. В развитии туберкулеза как заболевания различают два периода: первичный и вторичный. Первичные формы туберкулеза с точки зрения патогенеза характеризуются развитием гиперсенсибилизации, поражением лимфатической системы, генерализацией и частым появлением внелегочных форм заболевания. Вторичные формы заболевания формируются в результате эндогенной реактивации туберкулеза на фоне ослабления иммунитета, характеризуются формированием локальных форм, однако могут развиться и в результате повторного проникновения МБТ в организм из внешней среды - экзогенной суперинфекции [1]. Патоморфологической основой туберкулеза является туберкулезная гранулема, формирование которой складывается из четырех стадий: 1. накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов; 2. созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы; 3. созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидноклеточной гранулемы; 4. образование гигантских клеток Пирогова-Лангханса (многоядерные гигантские клетки, характеризующиеся периферическим расположением овальных ядер) и формирование гигантоклеточной гранулемы. В центре эпителиоидноклеточной и/или гигантоклеточной гранулемы формируется казеозный некроз, включающий остатки погибших макрофагов, МБТ, элементов ткани органа, в котором развивается патологический процесс. МБТ, проникая в дыхательные пути вместе с капельками мокроты, слизи, слюны, частицами пыли, могут выводиться из бронхов, не вступая в реакцию с фагоцитами, при помощи неспецифических факторов защиты верхних дыхательных путей: кашля, чихания, мукоцилиарного клиренса, лизоцима, сурфактанта и др. Если происходит взаимодействие МБТ с макрофагами, то в этом случае микобактерии распознаются как антигенный материал и фагоцитируются. Макрофаги фиксируют МБТ на клеточной мембране, затем опсонируют их в клетку с образованием фагосомы. Фагосома, сливаясь с лизосомой, образует фаголизосому, в которой происходит разрушение микобактерий с помощью ферментов. Попадая в макрофаг, микобактерии могут сохранять жизнеспособность и даже размножаться. В результате гибели МБТ, а также в ходе активной жизнедеятельности МБТ внутри макрофага фагоцит разрушается, и микобактерии оказываются вне клеток. Под воздействием ферментов микобактерий, а также ферментов, высвобождающихся при разрушении макрофагов, происходит тканевая альтерация различной степени выраженности. Затем запускаются компоненты воспаления: экссудация, не имеющая признаков специфичности, и пролиферация, особенностью которой является формирование туберкулезной гранулемы. Формирование гранулемы происходит в результате клеточно-опосредованной иммунной реакции - гиперчувствительности замедленного типа. В основе гиперчувствительности замедленного типа лежит специфическая сенсибилизация иммунокомпетентных клеток - Т-лимфоцитов (Th1). Сенсибилизированные Т-лимфоциты выделяют цитокин (ИЛ-2), который повышает способность макрофагов поглощать микобактерии и переваривать их, а также ускоряет их трансформацию. Активированные макрофаги продуцируют ИЛ-1, которые, в свою очередь, повышают активность CD4+ клеток и усиливают процессы фиброзирования, влияющие на формирование фиброзных остаточных при инволюции туберкулеза. Важное влияние на формирование и течение туберкулезного воспаления имеют ФНО-альфа и ИЛ-6. 1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Туберкулез является одной из наиболее широко распространенных в мире инфекций. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) треть населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза. Ежегодно заболевают туберкулезом 10 млн. человек, умирают от туберкулеза 1,2 млн. человек и еще 251 тыс. человек от ко-инфекции ТБ/вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [8, 13]. ВОЗ в 2014 году приняла масштабный план ликвидации туберкулеза как массового инфекционного заболевания к 2035 году и сформулировала четыре основных принципа, выполнение которых необходимо для реализации плана. Для осуществления поставленных задач необходимо ежегодное снижение заболеваемости на 10%, смертности – на 6%. Однако, как отмечено в документах ВОЗ, серьезным препятствием на пути ликвидации туберкулеза являются две проблемы - туберкулез с множественной и широкой устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам (МЛУ/ШЛУ ТБ) и туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией [8]. В Российской Федерации с 2009 года отмечается благоприятная динамика основных показателей по туберкулезу: заболеваемость снизилась на 46,2% и в 2018 году составила 44,4 на 100 тысяч населения (2009 – 82,6), смертность уменьшилась на 65,3%, составив в 2018 году 5,8 на 100 тысяч населения (в 2009 году - 16,7). Снижение показателей в различных федеральных округах России происходит неравномерно, однако, вектор развития эпидемического процесса однонаправленный [14]. На основе Плана по ликвидации туберкулеза, принятого ВОЗ, в нашей стране разработана стратегия борьбы с туберкулезом до 2025 года, в которой декларировано «повышение качества и экономической эффективности противотуберкулезных мероприятий на основе современных научно- обоснованных подходов к профилактике, выявлению, диагностике и лечению туберкулеза, в том числе МЛУ туберкулеза и туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией». Несмотря на несомненные успехи в борьбе с туберкулезом в России, как и во всем мире, в структуре туберкулезного процесса произошли определенные сдвиги, существенно влияющие на эпидемическую ситуацию. В первую очередь это связано с ежегодным ростом доли пациентов с множественной, в том числе, широкой лекарственной устойчивостью возбудителя: с 13,0% среди впервые выявленных пациентов в 2009 году до 29,0% в 2018 году. Известные противотуберкулезной службе контингенты бактериовыделителей («бациллярное ядро») также существенно пополнились пациентами с МЛУ/ШЛУ возбудителя, которые в 2018 году составили 55,0% от всех бактериовыделителей [14]. Следует учесть, что на этот показатель оказывает существенное влияние повышение объемов и улучшение качества микробиологической и молекулярно-генетической диагностики. Рост числа пациентов с туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя сопровождается появлением новых серьезных проблем, таких как удлинение сроков лечения, и, как следствие, сложностями формирования приверженности лечению. Кроме того, нельзя не отметить существенное удорожание лечебного процесса, связанного как с необходимостью формирования новых алгоритмов диагностики, так и с использованием для лечения дорогостоящих медикаментов второго ряда. Кроме того, туберкулез с МЛУ/ШЛУ МБТ создает значительные проблемы при проведении химиопрофилактики и превентивного лечения. Растет доля пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом: если 2009 году этот показатель среди впервые выявленных пациентов составлял 5,5%, то в 2018 году он вырос в четыре раза, составив 23,1%. В ряде территорий России доля впервые выявленных пациентов с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции достигает 44% [14]. Сочетание туберкулеза и поздних стадий ВИЧ-инфекции изменило патогенез туберкулезного процесса, сдвинув его в сторону альтеративного воспаления с потерей типичных клинико-рентгенологических признаков и развитием генерализованных процессов лимфогенного и гематогенного генеза. Все это сопровождается снижением эффективности лечения, ростом числа умерших, а также усложнением диагностики, вследствие необходимости выполнения инвазивных процедур для верификации диагноза. Вышеприведенные изменения в структуре контингентов пациентов с туберкулезом отражаются в стагнации показателей эффективности работы противотуберкулезных учреждений. За период 2012-2017 гг. показатель клинического излечения активных пациентов с туберкулезом повысился незначительно – с 34,6% до 37,3%, соотношение излеченных к умершим в 2015 году составило 2,76, в 2016 г. – 2,72, 2017 г. – 2,87, 2018 – 2,81 [14]. |