Тетраметилендисульфотетрамин. Тетраметилендисульфотетрамин (tets) является высокотоксичным судорожным средством и мощным антагонистом аминомасляной кислоты (гамк), вызывающим возбуждение
 Скачать 43.38 Kb.
|
|
Тетраметилендисульфотетрамин (TETS) является высокотоксичным судорожным средством и мощным антагонистом γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), вызывающим возбуждение. Это органическое соединение было разработано как эффективное родентицид, но высокая токсичность для млекопитающих привела к тому, что оно было запрещено в большинстве стран [1]. Производство и использование TETS были запрещены во всем мире с 1984 года, однако из-за постоянного спроса и простоты его производства. , это химическое вещество все еще легко доступно в Китае как крысиный яд [2]. В Китае TETS доступен на черном рынке в сельской местности под названием «Ду Шу Цян» [3]. ТЭЦ в 100 раз токсичнее цианида калия; со смертельной дозой для человека 7–10 мг и неизвестным антидотом [4]. Острая интоксикация TETS может вызвать рвоту, судороги, эпилептический статус и даже смерть. Люди, пережившие отравление, могут иметь долгосрочные нейропсихологические проблемы и когнитивные нарушения [5]. TETS был включен в список «чрезвычайно опасных» пестицидов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [6]. В Китае в период с 1991 по 2010 год произошло более 14 000 случаев интоксикации TETS, и 932 из них привели к смерти [6]. Однако возрастные и гендерные различия не анализировались. Более того, многочисленные отравления произошли по всему миру, в том числе в Европе и США. В 2002 году в США был зарегистрирован первый известный случай заболевания человека, вызванного случайным проглатыванием, и наиболее известным осложнением является эпилептический статус. Отравление может быть смертельным в течение нескольких часов [4]. На сегодняшний день не существует стандартизированной терапии отравления TETS, но пиридоксин и хелатная терапия кажутся более эффективными [4,5]. Примечательно, что TETS считается химическим агентом угрозы, поскольку он способен вызвать массовые жертвы в случае случайного выброса или в результате террористического акта [7,8]. После недавнего сообщения о случае, подтверждающего присутствие TETS в Соединенных Штатах, и принимая во внимание токсичность этого соединения, отсутствие антидота и возможность его использования в качестве агента преднамеренного массового отравления, были предприняты просветительские усилия. во многих странах для информирования общественности об этом потенциально смертельном родентициде [9]. В этом коротком обзоре мы суммировали химические, биохимические, экологические и токсикологические данные, доступные в настоящее время в литературе о TETS, с целью предоставить научному сообществу полезную информацию, которая может быть полезна для открытия новых средств предотвращения интоксикации и интоксикации. / или разработка антидотов против TETS. 2. Химия TETS (2,6-дитиа-1,3,5,7-тетраазатрицикло [3.3.1.13,7] -декан-2,2,6,6-тетраоксид, регистрационный номер CAS 80-12-6) представляет собой белый кристаллический порошок без запаха и вкуса с температурой плавления от 255 ° C до 260 ° C, слабо растворимый в воде, диметилсульфоксиде и ацетоне; не растворим в метаноле и этаноле, с Log P (октанол-вода) = -3,520 [1,4,10]. Этот высокотоксичный гетероадамантановый родентицид был впервые синтезирован в 1933 году путем конденсации сульфамида и формальдегида (рис. 1) и обычно используется в подушках и обивке в качестве пропитывающего средства, придающего жесткость и препятствующего образованию плесени [1,10]. 3. Токсикокинетика и токсикодинамика TETS быстро всасывается через желудочно-кишечный тракт. Когда человек пьет молоко или воду, загрязненные TETS, острая токсичность обычно наблюдается в течение 1–5 минут [11]. Время от приема до появления наблюдаемых симптомов варьируется от нескольких минут до получаса. ТЭЦ медленно выводится из организма. Согласно отчету, TETS в моче можно обнаружить в 60% случаев через 10 дней после приема внутрь [12]. У пациента с острым отравлением TETS клиренс TETS с мочой составлял 60 мкг / 24 ч. В общей сложности 80 мкг этого яда было выведено с мочой в течение 48 часов [13]. На сегодняшний день отсутствуют данные о распределении и биологическом периоде полураспада TETS, а имеющиеся токсикокинетические данные неполны и иногда противоречат друг другу. проявлением токсичности ТЭТС являются судороги [14]. Хлоридные каналы рецептора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) являются основным связывающим узлом для TETS. Обычно это связывание избирательно и необратимо. Совсем недавно было показано, что α2β3γ2 является наиболее важным рецептором GABAA для индуцирующей судороги активности TETS [15]. Таким образом, регуляция хлорида в нейроне нарушается [16]. Токсический механизм TETS полностью не известен, но предполагается, что повреждение ДНК в клетках может быть связано с действием этого соединения [17]. Как показано Wang et al. [18] Bcl-2 и каспаза-3 участвуют в патофизиологическом действии TETS у отравленных крыс, а органами-мишенями являются сердце, мозг и печень [19]. TETS также сильно влияет на динамику Ca2 + в культивируемых нейронах гиппокампа и вызывает немедленное, но временное повышение нейронального внутриклеточного Ca2 +. Влияние TETS на динамику Ca2 + требует активации рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) [20 ]. Комбинированное лечение диазепамом и аллопрегнанолоном устраняет вызванную TETS дисрегуляцию Ca2 + в культивируемых нейронах и защищает мышей, отравленных TETS, от летальных припадков [21]. 4. Токсичность Для большинства специй острая токсичность TETS в значениях LD50 составляет 0,1–0,3 мг / кг массы тела (таблица 1). Кролики, получавшие TETS (0,4 мг / кг массы тела) и умерщвленные через 1 час, показали обнаруживаемые уровни (0,07–0,238 мг / г) TETS в печени [22]. Значения CD50 TETS для клонических и тонических припадков у мышей составляли 0,11 и 0,22 мг / кг соответственно [7]. Воспалительная реакция мозга также может наблюдаться при токсичности TETS [7]. Нейроповеденческие последствия воздействия TETS, описанные у людей, переживших острую интоксикацию TETS, обусловлены длительной судорожной активностью, а не прямым действием самого химического вещества [5]. Для выяснения токсичности TETS необходимы реалистичные модели воздействия, оценки поведения и многосторонние исследования лечения [23]. Совсем недавно Lauková et al. [24] провела исследование по выращиванию крыс обоего пола для выявления любой потенциальной возрастной и половой уязвимости к воздействию TETS. Авторы показали, что самые молодые крысы представляли собой наиболее уязвимую популяцию к TETS-индуцированному токсидрому. Самки оказались более уязвимыми, чем самцы. Воздействие TETS способствует распространению и прогрессированию приступов у выживших. В настоящее время таких данных о людях нет, и это исследование может пролить свет на клинические исследования отравлений TETS на людях. Легкие симптомы отравления TETS включают головные боли, головокружение и усталость. К серьезным клиническим проявлениям относятся пенообразование, снижение сознания, судороги, недержание мочи, кому и смерть от дыхательной недостаточности [12,25]. Ли и др. [6] сообщили о группе из девяти человек с интоксикацией TETS, начальным проявлением которой был эпилептический судорожный статус (CSE). Средняя продолжительность CSE после поступления составила 6 часов. У всех была нормальная нейровизуализация, но межприступная ЭЭГ показала билатералепилептические волны. Синдром полиорганной недостаточности встречался у шести человек, трое из которых умерли. TETS стабилен в тканях и поэтому может вызывать вторичное отравление. Благодаря стабильности этого пестицида в тканях, птицы и животные-падальщики могут быть отравлены. Подобным же образом люди могут быть отравлены [26,27]. Припадки, вызванные блокированием рецепторов ГАМК, могут сохраняться в течение многих лет после первоначального отравления. Вальпроат натрия является хорошим выбором для лечения TETS-индуцированной эпилепсии [28]. В судебно-медицинской практике отравление TETS следует рассматривать, когда у пациента есть признаки аномального возбуждения ЦНС, гиперспазмии, кровоизлияния в мозг и судорог [29]. Ткани и моча могут использоваться для тестирования на TETS [22]. 5. Пути воздействия на человека Проглатывание зараженной пищи является наиболее часто сообщаемым путем воздействия на человека TETS, включая случаи самоубийства и убийства [12,29,33]. Также часто сообщается о профессиональных отравлениях через дыхательные пути [29], в то время как два случая острого отравления TETS были зарегистрированы из-за воздействия на кожу [29] Смертельная доза TETS для человека аналогична таковой для грызунов (0,1 мг / кг) [34]. Общая летальная доза для человека составляет приблизительно 10 мг, а летальность достигает 3,67% [35,36]. Токсичность TETS у детей аналогична токсичности для взрослых. TETS выводится с мочой, и это может быть использовано для дальнейших судебно-медицинских исследований [37] .6. Биомедицинские исследования 6.1. Биохимическое исследование На сегодняшний день не существует конкретного биомедицинского маркера, который позволил бы отличить отравление TETS от отравления другими пестицидами. Все обнаруженные изменения неспецифичны. Сообщается о повышенных концентрациях билирубина, аспартатаминотрансферазы (AST), лактатдегидрогеназы (LDH) и креатинкиназы (CK) в крови у пациентов с тяжелым острым отравлением TETS. Эти значения коррелируют с тяжестью отравления [12,38,39] . Увеличение КК является результатом сокращения мышц во время судорог [39]. Сообщалось о протеинурии и гематурии [38]. Количество лейкоцитов увеличивается у большинства пациентов с острым отравлением TETS [12] .6.2. Электрокардиограмма (ЭКГ) Обследование Тахикардия, брадикардия, преждевременные сердечные сокращения и изменения, указывающие на токсический миокардит. Он также включает в себя плоскостность или инверсию зубца T, а также подъем или депрессию сегмента ST [38,39]. В норме изменения ЭКГ обратимы; однако у одного пациента с острым отравлением развился синдром Адама – Стокса, и через три года продолжались изменения зубца Т [12] .6.3. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) Обследование Пароксизмальные резкие волны распространяют тета-волны, а дельта-волны наблюдаются в результате отравления ТЭЦ. Большинство пациентов вернулись к нормальному состоянию через две недели. Самое долгое выздоровление составило три месяца [38,39]. Результаты КТ были нормальными в 15 выявленных клинических случаях [40]. 7. Аналитические исследования. Метод газовой хроматографии (ГХ) для определения TETS был проведен Wu et al. [41], для TETS было достигнуто среднее извлечение 89,8% и предел обнаружения 1,00 нг. Для обнаружения TETS в продуктах питания и тканях был использован метод GC-азот-фосфорного детектора (NPD), предел обнаружения которого составил 0,02 нг [42]. Zeng et al. [43] также разработали аналитический метод определения TETS в моче человека с помощью термоэмиссионного детектора GC-пламени (GC-FTD) в сочетании с прямой погруженной твердофазной микроэкстракцией (DI-SPME). В их методе предел количественного определения TETS в моче составлял 0,082 нг / мл. Оуэнс и др. [44] далее разработали метод ЖХ-МС для количественного определения TETS в напитках, включая молоко, сок, чай, колу и воду. Количественное определение методом ЖХ-МС / МС было основано на m / z от 347 до 268. Предел количественного определения составлял 0,10 мкг / мл. Твердофазная микроэкстракция TETS в сочетании с GC NPD была также проведена авторами в [45,46]. Анализ TETS в серии биологических образцов с помощью GC-MS был описан [47,48]. Типичные пики m / z 240, 212, 185, 132, 121, 92, 76 и 42 [47]. ГХ-МС является чувствительным, но не быстрым или высокопроизводительным. Совсем недавно Васильева и др. [49] разработали иммуноферментный анализ, специфичный для TETS, с IC50 4,5 ± 1,2 нг / мл и пределом обнаружения 0,2 нг / мл8. Лечение В настоящее время стандартизированная терапия отравления TETS не разработана [37]. Однако при клиническом лечении большого числа пациентов с отравлением TETS некоторые клинические методы лечения кажутся эффективными при этом токсикозе. В 2001 году Ли и Цзэн провели клинический анализ 15 случаев заболевания гепатитом С в Китае [50]. Промывание желудка на ранней стадии хорошо влияет на этот токсикоз. Пациенты (13 случаев) с судорогами получили немедленное облегчение после плазмафереза. Использование большой дозы транквилизатора привело к лучшему контролю судорог в четырех случаях, леченных с помощью аппарата ИВЛ, чем в других. Плазмаферез, трахеотомия и ИВЛ - наиболее эффективные методы лечения [37]. Предварительная обработка бромидом натрия или барбитуратами длительного действия увеличивала латентный период и уменьшала тяжесть судорог, вызванных TMDT. Повторное дозирование бензодиазепинов или комбинированное применение бензодиазепинов и антагонистов рецепторов NMDA с большей вероятностью будет эффективным при лечении отравления TETS [3]. Более того, последовательное комбинированное лечение бензодиазепиндиазепамом с последующим введением антагониста рецепторов NMDA дизоцилпина (MK-801) более эффективно, чем индивидуальная терапия или одновременное введение двух агентов при лечении отравления TETS [8]. Кроме того, несколько модуляторов рецепторов ГАМК, включая мидазолам, флуразепам, авермектин Ва1, баклофен, изогувацин и пропофол, являются кандидатами противоядиями от TETS [51]. 9. Выводы TETS соответствует критериям включения в список чрезвычайно опасных пестицидов, составляемый ВОЗ, и является даже более смертоносным, чем самый токсичный зарегистрированный пестицид ВОЗ, фторацетат натрия. Отравления пестицидами и родентицидами представляют серьезную угрозу для населения. В настоящее время использование запрещенных родентицидов (таких как TETS) и связанных с ним летальных исходов является серьезной проблемой для общественного здравоохранения. Чрезвычайная токсичность TETS, отсутствие специфического антидота, отсутствие свойств, позволяющих обнаруживать, и возможность использования этого соединения при массовых отравлениях указывают на то, что TETS можно рассматривать как потенциальный химический агент. Однако абсорбция, распределение, метаболизм и выведение TETS все еще не ясны. Кроме того, не были полностью изучены возрастные и половые различия в восприимчивости к TETS. В будущем необходим анализ отравлений TETS на основе пола, возраста, образования, географического положения и типа работы. Тетраметилендисульфотетрамин (TETS) - это высокотоксичное и сильнодействующее судорожное соединение, которое в прошлом использовалось в качестве родентицида, в основном в Азии. Несмотря на всемирный запрет на его использование, введенный в 1984 г., TETS остается доступным на черном рынке в некоторых регионах из-за простоты синтеза, для которого требуется всего несколько неконтролируемых реагентов (Fraga et al., 2011), и поэтому он остается серьезной угрозой. За годы, прошедшие после запрета, TETS стал причиной тысяч отравлений и сотен смертей в результате случайного или преднамеренного проглатывания по всему миру (Li et al., 2012). TETS представляет собой белый порошок без вкуса и запаха, который устойчив в растворе и экологически устойчив (Croddy, 2004). TETS неконкурентно и обратимо связывается с α1- и γ2-субъединицами ионофорного комплекса γ-аминомасляной кислоты A (GABAA) (Bowery et al., 1975; Cao et al., 2012), перекрывая хлоридный канал и действуя как мощный антагонист (Zhao et al. , 2014). Симптомы отравления TETS включают тошноту, аритмию, тремор, судороги, респираторную недостаточность и, в тяжелых случаях, опасный для жизни эпилептический статус (SE) (Lu et al., 2008; Zhang et al., 2011; Li et al., 2012 ). Пациентам, отравленным TETS, у которых развивается SE, требуется агрессивная противоэпилептическая лекарственная терапия для контроля приступов (Barrueto et al., 2003; Li et al., 2012). Были проведены многочисленные исследования на животных, чтобы оценить различные лекарственные препараты от отравления TETS, включая ГАМКА-агонисты, такие как диазепам, аллопрегнанолон и сама ГАМК (Sun et al., 2007; Shakarjian et al., 2012; Vito et al., 2014; Bruun et al., 2015; Shakarjian et al., 2015), антагонисты рецепторов NMDA кетамин дизоцилпин (Shakarjian et al., 2012, 2015; Laukova et al., 2018) и димеркаптопропансульфонат натрия (Chen, Lu, 2004). До сих пор не опубликовано исследование, в котором напрямую сравнивается эффективность множества лекарств из множества различных классов в разных дозах в сравнении со стандартным тестом TETS. Имея это в виду, был запланирован обзор терапевтических средств с использованием девяти отдельных лекарств в трех или более дозах каждый для тестирования на летальность при введении через 10 минут после добровольного перорального воздействия TETS на крыс (Rice et al., 2017). Факторы, которые повлияли на выбор препарата, включали предыдущее одобрение FDA, текущую доступность в отделении неотложной помощи (ER) или отделении интенсивной терапии (ICU), возможность практического использования в учреждении догоспитальной неотложной медицинской помощи (EMS) и актуальность к текущим и недавним исследованиям отравления TETS и рефрактерных SE. В некоторых случаях дополнительно исследовались более низкие или более высокие дозы помимо трех начальных доз, чтобы определить самые низкие эффективные дозы или максимальные эффекты конкретного лекарства. На основании имеющихся данных о токсичности были выбраны самые высокие дозы всех препаратов, чтобы обеспечить максимально возможную дозу без значительных токсических эффектов. С этой целью группа безопасности (без TETS, только лекарство; n = 3) была включена для каждого лекарства в каждой дозе, чтобы обеспечить предварительную оценку безопасности. Бензодиазепины, такие как мидазолам, диазепам и лоразепам, являются наиболее распространенными препаратами первой линии для лечения припадков, включая SE, как в режиме неотложной, так и в неотложной помощи, и поэтому были включены (обзор Rogalski and Rogalski, 2015). Два барбитурата, фенобарбитал и пентобарбитал, были выбраны для включения в этот обзор лекарственных средств из-за их воздействия на рецептор ГАМК через сайт связывания, который отличается от сайта связывания бензодиазепинов (Twyman et al., 1989; Sieghart, 1992). Помимо бензодиазепинов и барбитуратов, в исследование по наркотикам был включен аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон является эндогенным нейростероидом, который действует как положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК (Pinna et al., 2000; Puia et al., 2003), с хорошо задокументированным анксиолитическим и противосудорожным действием, аналогичным бензодиазепинам и барбитуратам (Brot et al., 1997; Cz. et al., 2000; Reddy andRogawski, 2001; Lonsdale et al., 2006; Lonsdale and Burnham, 2007). Кроме того, были включены три препарата, которые обладают противосудорожной активностью за пределами действия на рецептор ГАМК. Этанол был включен из-за его доступности по всему миру и документально подтвержденных антионвульсантных эффектов в широком спектре моделей (Workman et al., 1958; Nutt and Lister, 1987; Kulkarni et al., 1990; Fischer and Kittner, 1998). Этанол, в значительной степени неспецифический по своей фармакологии, является как ГАМКагонистом, так и антагонистом N-метил-D-аспартата (NMDA) (Grant andLovinger, 1995; Krystal et al., 2003), оба из которых участвуют в SE (Naylor et al., 2005; Chen and Wasterlain, 2006; Niquet et al., 2016). Кетамин, клинически доступный неконкурентный антагонист NMDA, был также выбран для включения в это исследование. Кетамин является эффективным дополнительным препаратом для лечения рефрактерной СЭ как у взрослых, так и у детей-пациентов (Synowiec et al., 2013; Zeiler, 2015), включая пациентов, отравленных TETS (Chau et al., 2005). Кроме того, на животных моделях кетамин показал некоторую эффективность в сочетании с другими препаратами для лечения SE, вызванного электростимуляцией гиппокампа (Borris et al., 2000), литий-пилокарпином (Martin and Kapur, 2008), органофосфатами (Klemm, 1985; Dorandeu et al. al., 2005,2007; Niquet et al., 2016) и TETS (Shakarjian et al., 2012). Дексме-детомидин является высокоселективным агонистом α2-адренорецепторов, обладающим анальгетическими и седативными свойствами (Giovannitti et al., 2015). Однако ограниченное количество исследований показало, что дексмедетомидин проявляет эффективность в качестве противосудорожного средства на нескольких моделях SE (Halonen et al., 1995; Kan et al., 2013) и в качестве дополнительного лечения SE, вызванного нервно-паралитическим агентом (McCarren et al. ., 2018). |