Типовые нарушения иммунной реактивности организма
 Скачать 68.33 Kb.
|
|
ТЕМА ЛЕКЦИИ: ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ИММУННОЙ РЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА. ПЛАН ЛЕКЦИИ: Иммунодефицит. Классификация первичной иммунологической недостаточности, общая характеристика. Первичные В-иммунодефициты. Первичные Т-иммунодефициты. Комбинированные иммунодефициты и дефектом Т- и В-клеточного звена. Нарушения фагоцитоза. Недостаточность системы комплемента. Вторичная иммунологическая недостаточность. Реакция «отторжения трансплантата». Реакция «трансплантат против хозяина» (гомологическая болезнь). Аллергия, определение. Аллергены. Аллергические реакции. Аллергические реакции I типа. Аллергические реакции II типа. Аллергические реакции III типа. Аллергические реакции IV типа. Основные принципы предупреждения и лечения аллергии. Псевдоаллергические реакции. Аутоиммунные реакции.  ИММУНОДЕФИЦИТ м м у н о л о г и ч е с к а я н е д о с т а т о ч н о с т ь (иммунодефицит) – это врожденный или приобретенный дефект иммунной системы, который проявляется неспособностью организма полноценно осуществлять реакции гуморального и/или клеточного иммунитета. Иммунологическая недостаточность может быть первичной и вторичной. П е р в и ч н а я возникает вследствие врожденных дефектов. Причины: а) генные мутации обычно сцепленные с полом или аутосомно-рецессивные; б) хромосомные мутации. Наиболее часто аномалии 14, 18, 20-й пар хромосом и синдром Дауна. Иммунодефицит при этом сочетается с другими сложными синдромами, возникающими вследствие хромосомных аберраций; в) внутриутробные инфекции. Часто к возникновению иммунологическойнедостаточности приводят вирус краснухи и цитомегаловирус, вызывающие сложные пороки развития органов иммуногенеза плода. В т о р и ч н а я - приобретенная иммунологическая недостаточность в результате воздействия широкого спектра факторов: физических, химических, биологических (вирусные и бактериальные инфекции, опухоли, иммуносупрессивная терапия, нарушение питания, действие ионизирующих излучений и пр.). Безусловно, вторичные иммунодефициты составляют подавляющее число иммунодефицитных состояний, в то время как первичные иммунодефициты это редкие заболевания: их суммарная частота составляет 1:1 000 000, или 3 случая на 1000 клинически больных. КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕРВИЧНОЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Основой первичных (наследственных) иммунодефицитов являются хромосомные перестройки, либо мутации генов, детерминирующих иммунологически значимые факторы или ответственных за формирование органов иммунной системы в онтогенезе. Эти заболевания встречаются почти исключительно в детском возрасте, поскольку значительное число больных не доживает до 20 лет, а у остальных дефекты в определенной степени компенсируются или трактуются в контексте обычной инфекционной или соматической патологии. В последнее десятилетие благодаря успехам лечения (в первую очередь антибиотикотерапии) этот верхний возрастной порог оказался более высоким, и есть надежда, что благодаря генотерапии продолжительность жизни больных существенно увеличится. зависимости от уровня нарушений и локализации дефекта выделяют следующие виды первичных иммунодефицитов: а) гуморальные, или В-клеточные; б) клеточные, или Т-клеточные; в) фагоцитарные, или А-клеточные г) комбинированные. ПЕРВИЧНЫЕ В-ИММУНОДЕФИЦИТЫ Прежде чем говорить об В-иммунодефицитах, следует напомнить схему лимфоцитопоэза. Судьба В-клеток: предшественница лимфопоэза → проВлимфоцит → преВлимфоцит → зрелый В-лимфоцит→плазматическая клетка. Знание этой схемы необходимо для понимания уровня дефекта при том или ином иммунодефиците. Характерными признаками ослабления в функционировании гуморального звена иммунной системы является неспособность организма вырабатывать антитела обладающие способностью: а) инактивировать бактерии и токсины в жидких средах организма - IgM и IgG, б) препятствовать проникновению возбудителей через слизистые оболочки дыхательного и пищеварительного трактов - IgA. Следствием этого, пациенты с данной формой иммунодефицита являются восприимчивыми к пиогенным инфекциям, вызванными: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и различными типами Pseudomonas. то же время, недостаточность гуморального звена иммунной системы НЕ ОКАЗЫВАЕТ существенного влияния на восприимчивость к заболеваниям, вызванным простейшими, грибами внутриклеточными бактериальными патогенами (Mycobacteria) и вирусами. Исключение из этого правила составляют заболевания, вызываемые энтеровирусами. Механизм повышенной восприимчивости к пиогенным инфекциям у лиц с нарушениями гуморального звена иммунной системы обусловлен тем, эффективная элиминация из организма данного типа патогенов целиком зависит от их предварительной опсонизации антителами. Недостаточность выработки антител в слизистых оболочках (IgA) снижает вероятность нейтрализации вирусов, что делает лиц с нарушенным гуморальным иммунным ответом восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям. Ниже будут рассмотрены основные иммунодефициты связанные с дефицитом гуморального звена: аглобулинемия Брутона, общий вариабельный иммунодефицит, селективный дефицит иммуноглобулинов. Агаммаглобулинемия Брутона Наследственный дефект тирозинкиназы (ген btk), передается сцеплено с Х-хромосомой, поэтому проявляется преимущественно у мальчиков. Тирозинкиназа необходима для перехода преВлимфоцита в зрелый лимфоцит. Кроме того нарушается процесс рекомбинации тяжелых цепей иммуноглобулинов. Поэтому в организме отсутствуют зрелые В-лимфоциты, плазматические клетки и иммуноглобулины. Т-система лимфоцитов не нарушена, клеточный иммунитет сохранен. Клиника развивается к 5-12 месяцем, когда исчерпывается запас материнских антител (IgG), прошедших плацентарный барьер. Для клиники характерны гнойные инфекции, меньше инфицирование нейротропными вирусами. Важно помнить, что у таких детей при иммунизации живой вакциной против полиомиелита наблюдается продолжительное выделение через слизистые вируса полиомиелита , причем с восстановленной и нарастающей вирулентностью, т.о. в детском коллективе создается опасность заражения здоровых детей полимиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребенком. Кроме клиники иммунодефицита у таких пациентов могут выявлять аномалии скелета, гипоплазию миндалин и лимфатических узлов. Терапия данного заболевания может заключается в введении иммуноглобулинов и проведении антибиотикотерапии при наличии бактериальных инфекций. В настоящее время клонирован ген Btk, что создает возможность геннотерапии. Общий вариабельный иммунодефицит Наследуется по аутосомно-рецессивному или доминантному типу. Заболевание встречается с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола. Проявлением является гипогаммаглобулинемия, которая возникает в возрасте 25-30 лет. Это отличает общий вариабельный иммунодефицит от аггамаглобулинемии Брутона. Причины общего вариабельного иммунодефицита неизвестны, известно, что нарушается дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки (т.е. блок созревания происходит на более поздней стадии по сравнению с агаммаглобулинемией, Брутона). Уровень иммуноглобулинов снижен. Морфологически проявляется отсутствием герминтативных центров и плазматических клеток в лимфоузлах и селезенке. Симптомы заболевания типичны для этой группы – частые бактериальные синуситы, отиты, заболевания дыхательных путей, вызванные инкапсулированными патогенами. Тем не менее, симптомы развиваются постепенно и достигают максимума к 15-20 годам жизни. У лиц с общим вариабельным иммунодефицитом имеется склонность к развитию аутоиммунных заболеваний и почти у всех больных развивается синдром нарушенного всасывания (мальабсорбции). Терапия данного заболевания заключается в проведении антибиотикотерапии, при необходимости введении иммуноглобулинов. Селективный дефицит иммуноглобулинов Нарушается образование одного или нескольких классов иммуноглобулинов. Образование же других классов антител может быть не нарушено или даже увеличено. Среди селективных дефицитов иммуноглобулинов наиболее частым является дефицит изотипа IgA. Частота этого заболевания может достигать 1 случай на 500 человек. Дефицит IgA является результатом блока дифференцировки зрелых В-лимфоцитов в IgA-продуцирующие плазматические клетки. Лица с данной формой иммунодефицита наиболее чувствительны к развитию хронических заболеваний дыхательных путей. У 1/3 пациентов с незначительным снижением уровня IgA данные симптомы отсутствуют, что обусловлено, вероятно, компенсаторными возможностями гуморального звена иммунной системы при наличии нормального уровня IgG и IgM в сыворотке данной группы лиц. У лиц со значительным снижением IgA наблюдаются частые рецидивы инфекций дыхательного и желудочно-кишечного трактов, повышенная частота встречаемости бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний. Лица с умеренным селективным дефицитом IgA не нуждаются в специфическом лечении, так как нормальные уровни IgG и IgM «закрывают» брешь в иммунном ответе. Введение IgA не эффективно из-за: а) короткого периода полу-жизни, б) его неспособности проникать в слизистые оболочки, в) риска развития анафилактических реакций. ПЕРВИЧНЫЕ Т-ИММУНОДЕФИЦИТЫ Как правило, недостаточность клеточного звена иммунной системы имеет более тяжелые последствия по сравнению с неполноценностью функционирования гуморального звена. Большинство генетически-обусловленных нарушений клеточного звена иммунной системы имеют плохой прогноз. Лица с нарушениями клеточного звена иммунной системы восприимчивы к заболеваниям, вызываемым внутриклеточными патогенами (прежде всего вирусы), простейшими и грибами. Кроме того у них высок риск развития опухолей (рак, саркомы и др.). Часто встречаются оппортунистические инфекции, опухоли, аутоиммунные реакции. У лиц с данной патологией практически никогда не наблюдаются гиперергические реакции, большинство кожных проб с аллергенами, в том числе с грибами Candida, а также туберкулиновый тест отрицательны, вследствие выраженной анергии T-лимфоцитов. Первичные Т-иммунодефициты, характеризуются дефектом клеточного иммунитета. Мы разберем в этом разделе из большого множества только 2 заболевания: синдром Ди Джорджи и синдром «голых лимфоцитов». Синдром Ди Джорджи Синдром Ди Джорджи - характеризуется выраженными нарушениями дифференцировки T-лимфоцитов из-за врожденной гипоплазии или аплазии тимуса вследствие дефекта 3-4 жаберных дуг. В результате тимус не заселяется лимфоидными предшественниками и не происходит развития Т-лимфоцитов. Нарушается дифференцировка клеток-предшественников Т-лимфоцитов в незрелые (Тh0-лимфоциты). Иммунный ответ клеточного типа и гуморальный Т-зависимый становятся невозможными. Гуморальный ответ на Т-независимые антигены сохраняется. Дефект Т-клеточного звена иммунной системы сочетается также с дефектами развития гистогенетически родственных органов (паращитовидной железы, сердца и сосудов) Так аплазия паращитовидных желез приводит к гипопаратиреоидизму, как следствие выраженной гипокальциемии, что проявляется тетанией и судорогами уже на 1-2 сутки после рождения. Кроме того синдром Ди Джорджи часто сочетается с «волчьей пастью», низко посаженные уши, маленький размер нижней челюсти, короткий подносовой желобок, аномалиями дуги аорты, тяжелыми пороками сердца. Синдром «голых лимфоцитов» Синдром «голых лимфоцитов» – аутосомно-рецессивное заболевание, являющееся следствием отсутствия экспрессии всех генов гистосовместимости (МНС) I и II классов на поверхности Т- и В-лимфоцитов и антиген-представляющих клеток (макрофаги, дендритные клетки). В результате не может осуществиться положительная селекция и активация СD4+-клеток, и эта популяция не формируется, не формируется гуморальный иммунитет. Клинически проявляется, как и все Т-клеточные иммунодефициты. КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ДЕФЕКТОМ Т- И В-КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА Комбинированные иммунодефициты возникают в результате дефектов В- и Т-линий лимфоцитов. Проявляется тяжелыми вирусными, пиогенными (гнойными), грибковыми и паразитарными заболеваниями, а также злокачественными опухолями. Лечение мало эффективно и направлено, прежде всего, на купирование инфекционного процесса (антибактериальная терапия, дезинтоксикация, заместительная терапия иммуноглобулинами и др.). Наибольшие надежды при тяжелом комбинированном иммунодефиците связывают с трансплантацией костного мозга в сочетании с заместительной терапией иммуноглобулинами. Перспективным методом лечения считается генотерапия. этой группе относятся: тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Луи-Бар, синдром Вискотта-Олдрича. Тяжелый комбинированный иммунодефицит Тяжелый комбинированный иммунодефицит (швейцарский тип). Называют также bubble boy disease, т.к. страдают в основном лица мужского пола, и эти пациенты проводят постоянно время в стерильных камерах. Существует множество патогенетических вариантов, имеющих различные типы наследования. Та или иначе нарушается процесс пролиферации и дифференцировки лимфоцитов из-за блокады внутри них сигнальных путей. случае аутосомно-рецессивного варианта имеет место дефект ферментов (аденозиндезаминазы, пуриннуклеотидфосфорилазы), что приводит к нарушению обмена аденозина в предшественниках лимфоидного ростка, избытку накопления метаболитов аденозина и нарушению дифференцировки В- и Т-лимфоцитов. При варианте сцепленном с Х-хромосомой основу патогенеза составляют мутации генов кодирующие общую цепь рецепторов цитокинов (интерлейкины-2, 7, 15 и др.), необходимых для дифференцировки и созревания Т- и В -лимфоцитов Начало проявлений при тяжелом комбинированном иммунодефиците: первые 3 месяца жизни. Больные дети погибают, редко достигают двухлетнего возраста. Клинические проявления характеризуются: коклюшеподобным кашлем, кореподобной сыпью, не поддающейся лечению диареей, висцеральным кандидозом. Кореподобную сыпь связывают с реакцией несовместимости к материнским лимфоцитам, поступившим в кровоток ребенка через плаценту. Иммунизация такого ребенка живыми вакцинами может приводить к реверсии патогенных свойств возбудителем и развитию заболевания от которого прививали. клинической картине характерно также задержка прибавки массы тела вплоть до гипотрофии II - III степени, беспокойство, анорексия, высокая чувствительность к инфекциям, в том числе и к условно-патогенной флоре; пневмоцистные пневмонии. Генерализация инфекционного процесс (вирусы, бактерии, грибы, простейшие, живые вакцинные штаммы) приводит к гибели ребенка. При септическом процесса ухудшение состояния и смерть ребенка могут наступить в течение суток. Лабораторные показатели характерные для тяжелого комбинированного иммунодефицита: выраженная лимфопения, снижение уровня иммуноглобулинов. Лечение: заместительная терапия. Без трансплантации костного мозга наступает смерть на первом году жизни. В отношении трансплантации важно помнить, что кроме контроля HLA (MHC, ГКГС) совместимости обязательна процедура удаления перед трансплантацией из донорского костного мозга Т-лимфоцитов во избежание реакции «трансплантат против хозяина». Совместимость по HLA (MHC) должна быть достигнута не из-за риска отторжения, ведь на фоне иммунодефицита отторжения быть не может (нечем отторгать). Дело в том, что во время «обучения» лимфоцитов в тимусе происходит позитивная селекция на собственные HLA (МНС), что необходимо для узнавания антигена Т-лимфоцитами. Синдром Луи-Бар Синдром Луи-Бар — это генетическое заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Из-за дефекта репарации ДНК в проТ и проВ-лимфоцитах, в сочетании с гибелью нейронов мозжечка (клеток Пуркинье), подкорковых ганглиев и мелких сосудов. Синдром Луи-Бар характеризуется сочетанием иммунологической недостаточности с мозжечковой атаксией (нарушениями координации движений) и телеангиэктазиями (поражениями мелких сосудов). Болезнь начинается в возрасте 2-х - 3-х лет и позже. Иммунологическими изменениями у больных являются нарушения клеточного иммунитета в виде снижения количества Т-лимфоцитов (в основном за счет снижения CD4+-клеток) и снижения функциональной активности Т-клеток. Со стороны концентраций сывороточных иммуноглобулинов наиболее характерным изменением является снижение или отсутствие IgA, реже выявляются концентрации иммуноглобулинов, близкие к норме, или дисиммуноглобулинемия в виде резкого снижения IgA, IgG, IgE и значительного повышения IgM. Заболевание начинается с расстройства походки и равновесия, нередко в сочетании с гиперкинезами, симптомами паркинсонизма, замедлениями произвольных движений, прогрессирующей деменцией. Таким больным часто ошибочно ставится диагноз детского церебрального паралича. Существенным отличием синдрома Луи-Бар от этого заболевания является появление либо одновременно с неврологической симптоматикой, либо вскоре после нее характерных изменений кожи и сосудов (телеангиэктазий): на лице веснушкоподобная сыпь, цвет которой напоминает «кофе с молоком», телеангиэктазии на конъюнктивах глазного яблока, больше в зоне приближенной к векам. Неврологическая симптоматика и сосудистые нарушения являются основными клиническими маркерами, которые и определяют название синдрома (атаксия-телеангиэктазия). На этом фоне характерно развитие тяжелых рецидивирующих и вялотекущих инфекций: пневмонии, гаймориты, синуситы и др. Характерным для синдрома Луи-Бар является высокая предрасположенность к онкопатологии и чувствительность к излучениям. При лабораторном исследовании определяется отсутствие или резкое снижение IgA, снижение количества лимфоцитов и их ответа на стимуляцию. Прогноз неблагоприятный: в раннем возрасте смерть наступает от генерализации инфекционных процессов; в отдаленном периоде - от злокачественных новообразований. Вместе с тем, описаны случаи доживания больных до 40-50 лет. Лечение аналогично описанному при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Синдром Вискотта-Олдрича Иммунологическая недостаточность сочетается с экземой и тромбоцитопенией. Синдром Вискотта-Олдрича был связан с мутациями в гене на коротком плече X-хромосомы, образуется патологический белок, названный соответственно заболеванию - белком синдрома Вискотта-Олдрича. С этим белком связывают нарушение передачи межклеточных сигналов и отсутствие ответа на тимусзависимые антигены, что приводит к низкой продолжительности жизни лимфоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и других клеток. Из-за особенностей наследования синдром Вискотта-Олдрича поражает, прежде всего, мальчиков и проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом с упорной кожной экземой, геморрагическим синдромом из-за снижения количества тромбоцитов (тяжелые и летальные желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния во внутренние органы) и иммунодефицитом. Иммунодефицит связан с комбинированным дефицитом В- Т-лимфоцитов, который ведет к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРЗ, бронхолегочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Дефицит В- и Т- лимфоцитов делает детей восприимчивыми к заболеваниям, вызванным бактериями, вирусами и грибами. Больные живут до 10 лет. У детей, переживших 10-летний возраст высок риск онкологических заболеваний, например, лимфомы и лейкоза. При лабораторном исследовании наиболее характерным является тромбоцитопения с нарушением характеристик тромбоцитов, низкий уровень IgM, прогрессирующее уменьшение Т-лимфоцитов. Синдром Незелофа Синдром Незелофа — первичный комбинированный иммунодефицит, заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У детей с этим синдромом наблюдается недоразвитый тимус, который не способен поддерживать Т-клеточную дифференцировку, это приводит к тому, что присутствующие в организме В-лимфоциты не способны трансформироваться в антителообразующие клетки. Заболевание проявляется в раннем детском возрасте. Характеризуется задержкой развития ребенка, его роста и массы тела. У таких детей наблюдаются вирусные, бактериальные и протозойные затяжные инфекции. Часто развивается сепсис с гнойными очагами в коже, легких и других органах. Иммунный статус таких больных характеризуется лимфоцитопенией, сниженным содержанием в периферической крови Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и низкой их функциональной активностью, резким угнетением кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа. Уровень В-лимфоцитов и иммуноглобулинов – в норме или несколько снижен. Продукция специфических антител чаще подавлена. Фагоцитарная функция нейтрофилов при этой патологии не изменена или даже несколько повышена. Гибель таких детей наступает в первые недели жизни. Изучение структуры тимуса показало отсутствие кортикальных лимфоцитов и телец Гассаля. В лимфатических узлах наблюдается гипоплазия Т-зон. |