Тубулопатии у детей
 Версия: Клинические рекомендации РФ (Россия) 2013-2017
Категории МКБ: Другие нарушения, обусловленные дисфункцией почечных канальцев (N25.8), Нарушение функции почечных канальцев уточненное (N25.9), Нефрогенный несахарный диабет (N25.1), Почечная остеодистрофия (N25.0)
Союз педиатров России МКБ 10: N25.0 / N25.1 / N25.8 / N25.9
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
Тубулопатии – канальцевые болезни почек, характеризуемые различными нарушениями тубулярного транспорта электролитов, минералов, воды и органических субстанций, наследственного (первичные тубулопатии) или приобретенного характера (вторичные тубулопатии).
По локализации транспортного дефекта различают проксимальные, петлевые и дистальные тубулопатии.
Кодирование по МКБ-10
Нарушения, развивающиеся в результате дисфункции почечных канальцев (N25)
N25.0 – Почечная остеодистрофия
N25.1 – Нефрогенный несахарный диабет
N25.8 – Другие нарушения, обусловленные дисфункцией почечных канальцев
N25.9 – Нарушение функции почечных канальцев уточненное
Примеры диагнозов
1. Гипофосфатемический рахит, Х-сцепленный доминантный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
2. Гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
3. Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип), аутосомно-рецессивный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
4. Нефропатический цистиноз. Вторичный синдром де Тони-Дебре-Фанкони. Хроническая болезнь почек 1 стадия. Отставание физического развития.
5. Ренальная глюкозурия, тип А.
6. Глюкозо-галактозная мальабсорбция, тип В. Вторичный нефрокальциноз. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
7. Синдром Барттера (тип III), классический вариант. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
8. Синдром Барттера (тип I), неонатальный вариант. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
9. Синдром Гительмана. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
10. Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип), аутосомно-рецессивный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
11. Псевдогипоальдостеронизм (тип I), ренальная форма. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
12. Псевдогипоальдостеронизм (тип II). Артериальная гипертензия 2 степень. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
13. Нефрогенный несахарный диабет, Х-сцепленный рецессивный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
14. Синдром Лиддла. Артериальная гипертензия 2 степень. Хроническая болезнь почек 2 стадия.
Классификация
По локализации транспортного дефекта различают проксимальные, петлевые и дистальные тубулопатии.
К проксимальным тубулопатиям относят гипофосфатемический рахит проксимальный РТА, синдром Фанкони, ренальную глюкозурию.
К петлевым тубулопатиям относят синдром Барттера (различают неонатальный и классический синдром Барттера).
К дистальным тубулопатиям относят синдром Гительмана, дистальный РТА, псевдогипоальдостеронизм, нефрогенный несахарный диабет, синдром Лиддла.
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ.
1. Проксимальные тубулопатии
1.1 Гипофосфатемический рахит
Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет) – заболевание, связанное с дефектом реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, проявляющееся у детей фосфатурией, гипофосфатемией и выраженными рахитическими изменениями, резистентными к обычным дозам витамина D [1, 5, 17, 18].
Описано несколько наследственных форм болезни, протекающих с изолированным нарушением проксимальной реабсорбции фосфатов в почках [1, 5, 17]:
• гипофосфатемический рахит, X-сцепленный доминантный (OMIM 307800);
• гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный (OMIM 193100);
• гипофосфатемический рахит, аутосомно-рецессивный (OMIM 241520; OMIM 613312);
• наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (OMIM 241530).
В норме транспорт фосфатов через мембрану проксимального канальца осуществляется натрий-фосфатными котранспортёрами, экспрессия которых модифицируется фактором роста фибробластов-23 и паратгормоном.
FGF23 способствует развитию фосфатурии посредством угнетения реабсорбции фосфатов. Паратгормон так же ингибирует реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах, инактивируя натрий-фосфатные котранспортеры, но в отличие от FGF23 одновременно стимулирует синтез 1,25(OH)2D в проксимальных канальцах, что ведет к повышению кишечной абсорбции фосфатов и подавлению транскрипции генов паратгормона.
При Х-сцепленном доминантном гипофосфатемическом рахите мутации в гене фосфат-регулирующей гомологичной эндопептидазы в локусе Хр22.1 (PHEX – phosphate-regulating endopeptidase homolog, X-linked), приводят к нарушению ферментных систем, осуществляющих протеолиз FGF23. Избыток FGF23 обуславливает нарушение реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах почек, что формирует характерный биохимический фенотип, проявляющийся фосфатурией, гипофосфатемией, низким или нормальным, но неадекватно сниженным относительно гипофосфатемии уровнем 1,25(OH)2D3. Несмотря на то, что к настоящему времени описано более 170 мутаций PHEX-гена (миссенс, нонсенс, делеции, сплайс-сайт мутации), отчетливые генотип-фенотипические корреляции не описываются.
Причиной аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита является непосредственное возникновение мутаций в гене FGF23 на хромосоме 12p13.3, формирующих устойчивость фактора к протеолитическому расщеплению.
Возникновению аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита способствуют мутации в гене дентин матриксного протеина 1 (dentin matrix protein 1 – DMP1) на хромосоме 4q21 или гене эктонуклеоид пирофосфатазы/фосфодиэстеразы 1 (endonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 – ENPP1) на хромосоме 6q22-q23, так же способствующие повышению концентраций FGF23.
Аутосомно-рецессивный наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией развивается вследствие мутаций в гене SLC4A3 на хромосоме 9q34, непосредственно кодирующем натрий-фосфатный котранспортер (NPT2c) люминальной мембраны проксимальных канальцев.
1.2. Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз
Проксимальный РТА (II тип) (OMIM 179830) – заболевание, характеризующееся нарушением реабсорбции бикарбонатов (НСО3-) в проксимальных канальцах [1, 2, 11, 12].
Первичный проксимальный РТА (изолированный) [1, 2, 11, 12]:
• Аутосомно-доминантный;
• Аутосомно-рецессивный с патологией глаз и отставанием в умственном развитии, мутация гена SLC4A4 (хромосома 4q21), нарушение структуры натрий-бикарбонатного котранспортера-1 (Na+-CO3-cotransporter - NBC-1) базолатеральной мембраны проксимального канальца (OMIM 604278);
• Спорадический
- транзиторный (детский), незрелость натрий-водородного антипортера-3 (Na+-H+ exchanger - NHE-3) апикальной мембраны проксимального канальца;
- персистирующий (взрослый).
Вторичный проксимальный РТА обусловлен рядом заболеваний: цистиноз, галактоземия, гликогеноз (тип I), тирозинемия, болезнь Вильсона, гиперпаратиреоидизм, медуллярная кистозная болезнь, витамин-Д-дефицитный и зависимый рахит, идиопатическая гиперкальциурия, первичная гипероксалурия, синдром Лоу, синдром Шегрена, множественная миелома. Также может быть вызван токсическим поражением проксимальных канальцев солями тяжелых металлов, некоторыми лекарственными препаратами.
В норме в проксимальных канальцах реабсорбируется до 90% профильтрованных бикарбонатов. Вследствие нарушения реабсорбции бикарбонатов в проксимальном канальце, бикарбонатурия развивается при нормальной концентрации бикарбонатов в плазме крови. Это ведёт к метаболическому ацидозу при отсутствии подкисления мочи, несмотря на сохранные механизмы дистальной секреции ионов H+. Как только концентрация плазменных бикарбонатов снижается ниже порогового значения (в большинстве случаев менее 15 ммоль/л, в отсутствии лечения), профильтрованные бикарбонаты начинают полностью реабсорбироваться, реакция мочи становится кислой.
1.3 Синдром Фанкони
Синдром Фанкони (де Тони-Дебре) – заболевание, обусловленное генерализованной дисфункцией проксимальных канальцев, приводящей к нарушению реабсорбции аминокислот, глюкозы, калия, натрия, воды, фосфатов, бикарбонатов, мочевой кислоты [1, 2, 11].
Различают две формы заболевания [1, 2, 7, 8, 11, 25]:
• первичный идиопатический синдром Фанкони, в большинстве случаев носящий спорадический характер; единичные случаи могут являться наследственными (аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное наследование);
• вторичный синдром Фанкони, обусловленный генетическими болезнями (цистиноз, галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, тирозинемия (тип I), гликогеноз (тип I), болезнь Вильсона-Коновалова, митохондриальные цитопатии, болезнь Дента, синдром Лоу), токсическим действием лекарств (гентамицин, тетрациклин, антиретровирусные препараты), солей тяжелых металлов, либо развивающийся вследствие первичного амилоидоза, множественной миеломы и некоторых других заболеваний.
Наиболее частой причиной синдрома Фанкони у детей является цистиноз (OMIM 219800) [1,7,8], редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется накоплением кристаллов цистина внутри лизосом и сопровождается прогрессирующим
поражением интерстициальной ткани почек с исходом в хроническую почечную недостаточность; частота встречаемости 1:200000 новорожденных (Европа, США).
Дефект лизосомального переносчика цистина – цистинозина вызывается различными мутациями в гене CTNS (хромосома 17p13). Наиболее часто выявляемая большая делеция гена СTNS полностью нарушает его функцию.
Нарушение транспорта цистина через лизосомальную мембрану ведет к накоплению цистина в лизосоме, снижению цистина и цистеина в цитозоле, что приводит к повышению продукции реактивных радикалов кислорода, вызывает истощение АТФ и стимулирует апоптоз.
1.4 Ренальная глюкозурия
Ренальная глюкозурия – заболевание, обусловленное нарушением транспорта глюкозы в проксимальных канальцах почек, при нормальном уровне глюкозы в крови [20, 23].
• Аутосомно-доминантное наследование (тип А) (OMIM 233100) - мутация гена SLC5A2 натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2), хромосома 16p11.2;
• Аутосомно-рецессивное наследование (тип В) (OMIM 606824) - мутация гена SLC5A1 натрий-глюкозного котранспортера-1 (SGLT1), хромосома 22q12.3.
В физиологических условиях глюкоза полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах. Реабсорбция основной массы глюкозы происходит в S1 и S2 сегментах при участии почечно-специфичного натрий-глюкозного транспортёра-2 люминальной мембраны. Оставшаяся часть глюкозы удаляется из фильтрата в S3 сегменте посредством натрий-глюкозного транспортёра-1. Этот транспортёр так же присутствует и в тонкой кишке. Как и другие мембранные транспортные системы, транспортёры глюкозы имеют предел насыщаемости. При снижении почечного порога для глюкозы, несмотря на нормальный уровень сахара в крови, появляется ренальная глюкозурия.
2. Петлевые тубулопатии
2.1 Синдром Барттера
Синдром Барттера – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефектом реабсорбции натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле, для которого характерно развитие гипокалиемии, гипохлоремии, метаболического алкалоза и гиперренинемического гиперальдостеронизма [1, 9, 14, 21].
• Неонатальный синдром Барттера (тип I) (OMIM 601678) - мутация гена NKCC2 (локус SLC12A1, хромосома 15q21.1), первичный дефект натрий/калий хлоридного котранспортера (Na-K-2CL) толстого восходящего колена петли Генле;
• Неонатальный синдром Барттера (тип II) (OMIM 241200) - мутация гена ROMK (локус KCNJ1, хромосома 11q24.3), нарушение функции канала ROMK (АТФ-чувствительный ректифицирующий калиевый канал) толстого восходящего колена петли Генле;
• Классический синдром Барттера (тип III) (OMIM 607364) - мутация гена CLCNKB (1p36.13), дефект структуры канала CLC-Kb (почечно-специфичный хлоридный канал) толстого восходящего колена петли Генле;
• Неонатальный синдром Барттера, ассоциированный с сенсоневральной тугоухостью (тип IV) (OMIM 602522) - мутация гена BSND (1p32.3), нарушение структуры мембрано-связанной субъединицы хлоридных каналов ClC-K (ClC-Ka, СlC-Kb).
При типе I неонатального варианта первичный дефект Na+-K+-2Cl- -котранспортёра приводит к нарушению реабсорбции натрия в толстом восходящем колене петли Генле. Потеря натрия ведёт к снижению внутрисосудистого объёма, активации продукции ренина и альдостерона, повышению фракционной экскреции калия с последующей гипокалиемией и метаболическим алкалозом.
При типе 2 неонатального варианта нарушение функции канала ROMK препятствует возвращению реабсорбированного калия в просвет толстого восходящего колена петли Генле, что снижает функцию Na+-K+-2Cl- -котранспортёра.
При неонатальном варианте синдрома Барттера развивается гиперкальциурия и нефрокальциноз.
Классический вариант (тип III) сопровождается нарушением транспорта хлоридов через базолатеральную мембрану обратно в циркуляцию, что ведёт к гиповолемии и последующей активации ренин-ангиотензиновой системы с развитием гипокалиемического метаболического алкалоза.
Нефрокальциноз отсутствует.
3. Дистальные тубулопатии
3.1 Синдром Гительмана
Синдром Гительмана (OMIM 263800), семейная гипокалиемическая гипомагнеземия, сольтеряющая тубулопатия, характеризующаяся гипомагнеземией, гипокальциурией и вторичным альдостеронизмом, который приводит к развитию гипокалиемии и метаболическому алкалозу [1, 9, 13].
Характерен аутосомно-рецессивный тип передачи – мутация гена в локусе SLC12A3 на хромосоме 16q13. Ген кодирует тиазид-чувствительный Na+-Cl—котранспортер (NCCT) дистальных извитых канальцев.
Дефект Na+-Cl--котранспортера приводит к снижению транспорта NaCl в дистальных извитых канальцах с последующим развитием гиповолемии и стимуляцией ренин-альдостероновой системы. Возникают гипокалиемия, гипомагнеземия и метаболический алкалоз.
3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)
Дистальный РТА (I тип) (OMIM 179800, OMIM 602722) – заболевание, характеризующееся тяжелым гиперхлоремическим метаболическим ацидозом, вследствие нарушения экскреции водородных ионов в дистальном отделе нефрона [1, 2, 4].
Первичный дистальный РТА:
• Аутосомно-доминантный, мутация гена SLC4A1 (хромосома 17q21-22), нарушение структуры хлоридно-бикарбонатного антипортера-1 (AE-1 - anion exchager 1) базолатеральной мембраны кортикальных собирательных трубочек;
• Аутосомно-рецессивный с тугоухостью, мутация гена ATP6V1B1 (хромосома 2p13), нарушение структуры В1 субъединицы водородной АТФазы вставочных клеток популяции А апикальной мембраны кортикальных собирательных трубочек;
• Аутосомно-рецессивный без тугоухости, мутация гена ATP6V0А4 (хромосома 7q33-34), кодирующим альфа-4 субъединицу водородной АТФазы вставочных клеток популяции А апикальной мембраны кортикальных собирательных трубочек [1, 2, 4].
Наряду с семейными формами заболевания, встречаются и спорадические случаи.
Вторичные (приобретённые) формы дистального РТА описаны при многих патологических состояниях, обусловленных расстройствами метаболизма кальция с нефрокальцинозом и гиперкальциурией, первичным гиперпаратиреоидизмом, лекарственным и токсическим повреждением, другими почечными заболеваниями, в том числе медуллярной кистозной болезнью и губчатой почкой, аутоиммунными заболеваниями (гипергаммаглобулинемия, синдром Шегрена, аутоиммунный гепатит, тиреоидит, фиброзирующий альвеолит, системная красная волчанка, узелковый периартериит).
Нарушение экскреции аммония при всех вариантах вторично. Реабсорбция бикарбоната количественно нормальна, но, в соответствии с повышением рН мочи, определенная степень бикарбонатурии обязательно присутствует (менее 5% профильтрованного количества).
При тяжелом хроническом метаболическом ацидозе кость обеспечивает до 40% буферной емкости крови; нейтрализация ионов водорода костным карбонатом вызывает высвобождение кальция из кости во внеклеточную жидкость, что ведёт к нарушению её нормальной структуры и разнообразным костным деформациям.
Экскреция цитрата в проксимальном канальце снижена, что является основой формирования нефрокальциноза.
3.3 Псевдогипоальдостеронизм
Псевдогипоальдостеронизм - гетерогенная группа клинических форм, возникающих вследствие неспособности альдостерона осуществлять свои основные физиологические эффекты по обеспечению экскреции ионов калия и водорода [1, 3, 19, 22].
• Псевдогипоальдостеронизм, тип I
- Аутосомно-доминантная ренальная форма (OMIM 600983) - мутации гена MLR (NR3C2, 4q31.1) минералокортикоидных рецепторов главных клеток собирательных трубочек [1, 3, 22].
У младенцев описан транзиторный синдром гиперкалиемии и метаболического ацидоза без потери соли, его рассматривают как вариант ренального псевдогипоальдостеронизма тип I.
Способность подкислять мочу после нагрузки кислотами при заболевании сохранена, но экскреция кислот почками снижена в связи с очень низкой экскрецией аммония. Хотя снижение продукции аммония обусловлено самой гиперкалиемией, в механизме развития этой формы ключевую роль играет дефицит альдостерона или резистентность к нему почечных канальцев.
- Аутосомно-рецессивная полиорганная форма (OMIM 600228, OMIM 600760, OMIM 600761) - мутации в генах, кодирующих α, β, γ субъединицы натриевых эпителиальных каналов (ENaC) собирательных трубочек (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, 12p13, 6p13) [1, 3, 22]. Дефект транспорта натрия во многих органах, содержащих эпителиальные натриевые каналы – в почках, легких, кишечнике, экзокринных железах.
• Псевдогипоальдостеронизм, тип II (синдром Gordon – синдром Гордона)
- Аутосомно-доминантное наследование (OMIM 601844, OMIM 605232, OMIM 605775, OMIM 603136) - мутации в генах WNK4, WNK1, KLHL3, CUL3, кодирующих киназы, ответственные за транс- и парацеллюлярное
движение хлора, что вторично приводит к повреждению секреции калия и водорода [1, 19].
Повышена реабсорбция хлорида натрия в толстом восходящем колене петли Генле, что приводит к нарушению секреции калия и водорода в кортикальных собирательных трубочках.
- Приобретённые формы псевдогипоальдостеронизма описаны при обструктивной уропатии, тубулоинтерстициальном нефрите, тяжелом пиелонефрите, серповидно-клеточной нефропатии, системной красной волчанке, амилоидозе, множественной миеломе, неонатальном медуллярном некрозе, одностороннем тромбозе почечной вены.
3.4 Нефрогенный несахарный диабет
Нефрогенный несахарный диабет - редкое наследственное заболевание, характеризуемое отсутствием проницаемости собирательных трубочек для воды и резистентностью к действию антидиуретического гормона при его адекватной секреции [1, 24, 26, 27].
|
Скачать 97.18 Kb.