Тубулопатии-2. Тубулопатии у детей Версия Клинические рекомендации рф (Россия) 20132017
 Скачать 97.18 Kb.
|
|
Х-сцепленная рецессивная форма (OMIM 304800) – мутации гена AVPR2 (локус Хq28), кодирующего рецептор к аргинин-вазопрессину (V2R) в клетках собирательных трубочек. Активируясь при связывании с вазопрессином, рецептор V2 вызывает повышение цАМФ. Это приводит к передвижению в сторону апикальной мембраны внутриклеточных везикул содержащих водные каналы аквапорина-2 (AQ-2), что повышает проницаемость канальцев для воды. Генетический дефект, включающий различное количество мутаций в гене V2-рецептора, приводит к снижению связывания вазопрессина с рецептором, уменьшению синтеза или увеличению деградации самого рецептора. В результате блокируется антидиуретическое действие антидиуретического гормона (АДГ). Различные мутации ассоциированы с вариабельной резистентностью к АДГ. Х-сцепленный вариант наследования подразумевает наличие выраженной полиурии у мальчиков; у асимптоматичных большую часть времени лиц женского пола полиурия может возникнуть в течение беременности, когда секреция плацентарной вазопрессиназы приводит к повышению клиренса эндогенного АДГ. Аутосомно-рецессивная форма (OMIM 125800) вызвана мутациями в гене аквапорина-2 (AQP2, локус 12q13). Болеют как мальчики, так и девочки. Пострецепторный дефект заключён в нарушении движения и последующего слияния с люминальной мембраной АДГ-чувствительных водных каналов аквапорина-2, локализованных в цитозоле главных клеток собирательных трубок, что препятствует пассивной диффузии воды. Существование аутосомно-доминантной формы наследования болезни оспаривается, но единичные случаи описаны. Помимо генетически-детерминированных, встречаются и спорадические случаи болезни. 3.5 Синдром Лиддла Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) (OMIM 177200) – наследственное заболевание, характеризующееся ранним дебютом тяжелой артериальной гипертензии, в сочетании с низкими уровнями активности ренина и альдостерона плазмы, гипокалиемией и метаболическим алкалозом [10]. Аутосомно-доминантный тип наследования - мутации генов SCNN1B, SCNN1G (локус 16p12.2), которые приводят к нарушению структуры β и γ субъединиц амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов (ENaC) связующих канальцев и главных клеток кортикальных собирательных трубок. Замедление деградации ENaC проявляется избыточной реабсорбцией натрия и потерей калия. Избыточная реабсорбция натрия ведет к артериальной гипертензии вследствие увеличения объема циркулирующей крови, что подавляет секрецию ренина и альдостерона. Эпидемиология Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит является наиболее частой наследуемой формой рахита с частотой встречаемости 1:20000 - 1:50000 живых новорождённых. Другие наследственные формы гипофосфатемического рахита с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным типом наследования встречаются гораздо реже. Изолированный проксимальный РТА, первичный генетически-детерминированный синдром Фанкони (OMIM 134600, OMIM 615605, OMIM 613388) встречаются крайне редко. Данные о распространенности заболеваний отсутствуют. Показатели распространенности семейной ренальной глюкозурии варьируют от 0,6% до 6,3%, в зависимости от диагностических критериев, используемых для постановки диагноза. Синдром Барттера является крайне редким заболеванием. Точная частота встречаемости в России и Соединенных Штатах неизвестна; в Швеции - 1,2 случая на 1 млн человек. Раcпространенность синдрома Гительмана - около 25 случаев на 1 млн человек; в европеоидной популяции распространенность гетерозигот - около 1%. Изолированный дистальный РТА встречается крайне редко. Данные о распространенности заболевания отсутствуют. Псевдогипоальдостеронизм встречается крайне редко, частота встречаемости 1:47000 живых новорожденных. Эпидемиология нефрогенного несахарного диабета зависит от типа наследования. Х-сцепленный нефрогенный несахарный диабет крайне редкое заболевание, тем не менее, по частоте встречаемости превышает аутосомно-рецессивный тип в соотношении 9:1. Частота мутаций у лиц мужского пола составляет 4 случая на 1000.000 населения. Синдром Лиддла встречается крайне редко. Данные о распространенности заболевания отсутствуют. Диагностика 1. Жалобы и анамнез 1.1. Проксимальные тубулопатии 1.1.1 Гипофосфатемический рахит Важен анализ родословной: поиск случаев подтверждённого заболевания у членов семьи и родственников. Заболевание манифестирует в возрасте 9-13 месяцев. Клиническая картина проявляется отставанием в росте, разнообразными симптомами рахита (наиболее ранний симптом – прогрессирующее, несмотря на проведение профилактики рахита обычными дозами витамина D, искривление нижних конечностей). Зубы появляются с опозданием, типичны дефекты эмали и множественный кариес. 1.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип) Наиболее часто заболевание манифестирует в возрасте 1–18 мес. Единственное клиническое проявление аутосомно-доминантного типа – отставание в росте [1, 2, 11, 12]. При аутосомно-рецессивном типе наряду с отставанием в росте присутствуют глазные аномалии (глаукома, катаракта), а также отставание в умственном развитии [1, 2, 11]. Для транзиторного младенческого типа характерны: задержка роста, снижение аппетита, тошнота, рвота, приступы дегидратации и гипотонии. 1.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре) Симптомы синдрома Фанкони: полиурия, дегидратация, мышечная слабость, отсутствие аппетита, плохая прибавка в весе, задержка роста, рахитоподобные изменения скелета, отставание в умственном развитии. Наиболее частой причиной синдрома Фанкони у детей является цистиноз. Инфантильная форма нефропатического цистиноза манифестирует с синдрома Фанкони в возрасте 6-12 месяцев с быстрой прогрессией до терминальной стадии хронической почечной недостаточности (к 8-12 годам) [1, 7, 8]. Ювенильную форму нефропатического цистиноза отличают более поздний дебют в течение пубертатного периода, меньшая выраженность клиники синдрома Фанкони, медленная прогрессия до хронической почечной недостаточности. Взрослая форма болезни протекает с изолированным поражением глаз [1, 7, 8]. 1.1.4 Ренальная глюкозурия Изолированная ренальная глюкозурия (тип А) протекает бессимптомно. Основными клиническими симптомами глюкозо-галактозной мальабсорбции (тип В) являются: водянистая диарея, отсутствие прибавки в весе, признаки обезвоживания. 1.2. Петлевые тубулопатии 1.2.1 Синдром Барттера • Полигидрамнион/недоношенность • Низкая масса тела при рождении • Задержка роста • Полиурия (с эпизодами тяжелой дегидратации)/полидипсия • Мышечная гипотония • Судороги 1.3. Дистальные тубулопатии 1.3.1 Синдром Гительмана В течение длительного времени заболевание может протекать бессимптомно, изредка наблюдаются эпизоды лихорадки, рвоты, болей в животе, мышечной слабости, тетании. 1.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип) Заболевание манифестирует в возрасте от шести месяцев до двух лет. Типичные проявления - отставание в росте и выраженные рахитоподобные изменения скелета. Гипокалиемия - одна из основных причин полиурии, внезапных кризов дегидратации, сердечных аритмий, вялых параличей и сонливости. 1.3.3 Псевдогипоальдостеронизм Псевдогипоальдостеронизм тип I включает две клинические формы: с ренальными и с полиорганными нарушениями. Наиболее часто наблюдают ренальную аутосомно-доминантную форму. Клиника вариабельна, может протекать с угрозой жизни в связи с тяжелой потерей соли и выраженной гиперкалиемией. Характерны: • полиурия, полидипсия; • эпизоды дегидратации; • задержка физического развития; • артериальная гипотензия В возрасте 1-2 лет может наступить улучшение, предположительно, за счет «дозревания» проксимального тубулярного транспорта, развития «солевого» аппетита и улучшения ренального тубулярного ответа на минералокортикоиды. При второй форме с множественной органной резистентностью к минералокортикоидам эпизоды потери соли отмечаются сразу после рождения, тогда же возможен и летальный исход. У младенцев также описан транзиторный синдром гиперкалиемии и метаболического ацидоза без потери соли. Эта форма названа гиперкалиемией раннего возраста, её рассматривают как вариант ренального псевдогипоальдостеронизма тип I. 1.3.4 Нефрогенный несахарный диабет Первые признаки болезни наблюдают в возрасте 3-6 мес: • полиурия (частое выделение большого количества гипотоничной мочи); • полидипсия (сильная жажда); • недостаточное нарастание массы тела; • задержка роста; • приступы обезвоживания: снижение тургора кожи, рвота, запоры, необъяснимое повышение температуры, при тяжелом обезвоживании – судороги. В раннем возрасте полиурия и полидипсия маскируются физиологической полиурией и полидипсией грудного возраста, так же может наблюдаться отсутствие жажды, в связи с незрелостью её центра или нечувствительностью осморецепторов. В возрасте старше года жажда и полиурия ярко выражены, дети выпивают и выделяют до 6-10 л/(м2/сут). В дальнейшем может присоединиться задержка психомоторного развития, степень её зависит от времени постановки диагноза. При рано начатом лечении отставание можно ликвидировать. 1.3.5 Синдром Лиддла Характерны: тяжелая артериальная гипертензия, быстрая утомляемость, полиурия мышечная гипотония. 2. Физикальное обследование 2.1. Проксимальные тубулопатии 2.1.1 Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет) Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, состояния костной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота. Характерны: • Низкий/крайне низкий рост • Рахитоподобные изменения скелета, включая выраженную деформацию (варусная/вальгусная) нижних конечностей. 2.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип) Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота. Характерен низкий рост. 2.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре) Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, умственного развития ребенка, состояния костной системы, мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза. Характерны [1, 7, 8, 11]: • Низкий/крайне низкий рост, вес; • Рахитоподобные изменения скелета; • Мышечная гипотония • Полиурия. Ранними и патогномоничными экстраренальными проявлениями нефропатического цистиноза считаются отложения кристаллов цистина в роговице (кератопатия), выявляющиеся со второго года жизни, в дальнейшем могут поражаться эндокринные органы (гипотиреоз, сахарный диабет, гипогонадизм (у мальчиков), нервная система (нейромиопатия, эпилепсия, мозжечковые и пирамидные расстройства, отставание в умственном развитии), печень и поджелудочная железа [7, 8]. 2.1.4 Ренальная глюкозурия Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, состояния мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза, исследование частоты и характера стула. Для глюкозо-галактозной мальабсорбции (тип В) характерны: • Низкий вес; • Снижение тургора кожных покровов; • Мышечная гипотония; • Водянистая диарея. 2.2. Петлевые тубулопатии 2.2.1 Синдром Барттера Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза. Характерны: • Низкий/крайне низкий рост, вес; • Мышечная гипотония • Полиурия. 2.3. Дистальные тубулопатии 2.3.1 Синдром Гительмана В течение длительного времени заболевание может протекать бессимптомно. Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, состояния мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза. 2.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип) Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, состояния костной системы, мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза. • Характерны: • Низкий/крайне низкий рост, вес; • Рахитоподобные изменения скелета; • Мышечная гипотония • Полиурия 2.3.3 Псевдогипоальдостеронизм Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, измерение артериального давления, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота. Псевдогипоальдостеронизм тип I: для обеих форм (ренальной и полиорганной) характерны задержка физического развития, симптомы дегидратации, артериальная гипотензия. Для полиорганной формы (сразу после рождения), помимо симптомов дегидратации, также характерны затруднение дыхания, кашель, одышка. Псевдогипоальдостеронизм тип II (синдром Gordon) развивается в подростковом возрасте, всегда присутствует тяжелая артериальная гипертензия. 2.3.4 Нефрогенный несахарный диабет Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, измерение артериального давления, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота. Характерны: низкое/очень низкое физическое развитие, симптомы дегидратации, полиурия, полидипсия. 2.3.5 Синдром Лиддла Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, измерение артериального давления, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота. Определяются: • Тяжелая объемзависимая артериальная гипертензия • Отставание в психическом и физическом развитии • Мышечная гипотония, быстрая утомляемость, тахикардия • Полиурия 3. Лабораторная диагностика 3.1. Проксимальные тубулопатии 3.1.1 Гипофосфатемический рахит Ведущими лабораторными симптомами FGF23-зависимых форм гипофосфатемического рахита (Х-сцепленный доминантный ГФР, аутосомно-доминантный ГФР, аутосомно-рецессивный ГФР) являются: гипофосфатемия (менее 0,8 ммоль/л), фосфатурия. Кальций сыворотки и 25(OH)D3 в норме, уровень 1,25(OH)2D3 низкий или нормальный, уровень паратгормона нормальный или незначительно повышен. Отсутствует метаболический ацидоз. Повышена активность щелочной фосфатазы. Почечные функции остаются сохранными. • Рекомендуется исследование: - КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат - HCO3-, ВЕ) - биохимического анализа суточной мочи: определение фосфатов - соотношений фосфаты/креатинин в разовой (второй утренней) порции мочи - биохимического анализа крови: фосфор, кальций, креатинин, щелочная фосфатаза; - уровня паратгормона. Комментарий: Диагностические критерии FGF23-зависимых форм гипофосфатемического рахита представлены в таблице 1. Таблица 1. Диагностические критерии FGF23-зависимых форм гипофосфатемического рахита
3.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип) • Рекомендуется исследование: - КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат - HCO3-, ВЕ) - рН свежевыпущенной мочи - биохимического анализа суточной мочи: глюкоза, фосфаты, кальций, белок; аммоний, цитраты, титруемые кислоты - соотношений фосфаты/креатинин, кальций/креатинин в разовой (второй утренней) порции мочи - биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, кальций, фосфор, креатинин, глюкоза. Диагностические критерии проксимального ренального тубулярного ацидоза (II тип) - Метаболический ацидоз; - рН мочи < 5,5 (в условиях декомпенсированного ацидоза); - Экскреция аммония – в норме; - Экскреция цитрата – в норме; - Фракционная экскреция бикарбоната более 15-20% (при HCO3- в плазме > 20 ммоль/л) 3.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре) • Рекомендуется исследование: - КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат - HCO3-, ВЕ); - рН свежевыпущенной мочи; - биохимического анализа суточной мочи: титруемые кислоты, аммоний, кальций, фосфаты, глюкоза, белок, аминокислоты, калий; - соотношений кальций/креатинин, фосфаты/креатинин в разовой порции мочи (вторая утренняя порция); - биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, кальций, фосфор, креатинин, глюкоза. Критерии диагностики синдрома Фанкони: - Метаболический ацидоз (проксимальный РТА со снижением уровня стандартных бикарбонатов ниже 18 ммоль/л); - Генерализованная аминоацидурия; - Протеинурия (небольшая или умеренная); - Глюкозурия; - Фосфатурия; - Гипофосфатемия; - Гипокалиемия, гипонатриемия; - Гипоурикемия; - Полиурия; - Рахит 3.1.4 Ренальная глюкозурия • Рекомендуется исследование: - общего анализа мочи (глюкоза) - КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат - HCO3-, ВЕ) - Биохимического анализа крови: глюкоза, калий, натрий, хлориды, креатинин. Диагностические критерии ренальной глюкозурии: - Уровень глюкозы в крови – в норме - Экскреция глюкозы с мочой – повышена (глюкозурия от 2 г/сут до 30 г/сут) [20, 23]. |