выкидиш. 1. 2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
 Скачать 17.42 Kb.
|
|
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Среди причин ПВ выделяют: генетические (3-6%), анатомические (10-16%), инфекционно-воспалительные (10-15%), эндокринные (12-15%), аутоиммунные (до 15%), тромбофилические (10%). При отсутствии выявленных факторов выделяют идиопатический ПВ (15-50%), к которому также относят аллоиммунный ПВ (5-10%) [7], [8]. ПВ полиэтиологичен, у одной супружеской пары могут иметь место нескольких причин, поэтому выявление одной из них не должно быть основанием для отказа от обследования в полном объёме. Хромосомная анеуплоидия (ХА) у эмбриона/плода является наиболее частой причиной выкидыша в 1-м триместре беременности [9], [10]. Чем раньше во время беременности произошел выкидыш, тем выше вероятность того, что у эмбриона/ плода были ХА [11]. Риск трисомии у эмбриона/ плода в результате ХА возрастает по мере увеличения возраста матери. Наиболее распространенной причиной выкидыша является трисомия по 16 хромосоме, второе место занимает трисомия по 22 хромосоме. Триплоидия обнаружена приблизительно у 15% плодов с аномалиями по данным цитогенетического исследования. На долю моносомии по X-хромосоме приходится приблизительно 20% выкидышей, происходящих в 1-м триместре беременности. Взаимосвязь между возрастом матери и моносомией по X-хромосоме, полиплоидией или структурными аномалиями хромосом не установлена [11]. К причинам и факторам риска ПВ относят [3], [7], [12], [13], [14], [15], [15] [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]: возраст матери >35 лет, возраст отца >40 лет; ожирение или недостаточная масса тела (>30 кг/м2 или <18,5 кг/м2); избыточное потребление кофеина (>5 чашек кофе в день или >100 г кофеина/сутки); употребление алкоголя и наркотиков; курение (>10 сигарет в день); неблагоприятные условия труда (действие ртути, свинца, паров бензола, циклогексана, нитрокраски, смолы, пыли, пестицидов, шума, вибрации), а также длительное воздействие химических и/или физических факторов, не связанное с профессиональной деятельностью; хронические заболевания: антифосфолипидный синдром (АФС), тромбофилии высокого риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО), синдром поликистозных яичников, заболевания щитовидной железы, декомпенсированный сахарный диабет, целиакия, ревматические заболевания, недифференцированная дисплазия соединительной ткани, железодефицитная анемия; острые и хронические инфекционные заболевания: листериоз, сифилис, хламидиоз, токсоплазмоз, острые респираторные вирусные заболевания, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, туберкулез; заболевания матки: аномалии развития матки, миома матки, операции на шейке матки, внутриматочные синехии; искусственные аборты и выкидыши в анамнезе; трубный фактор бесплодия; беременность вследствие применения вспомогательных репродуктивных технологий; наличие в семье случаев мертворождения, перинатальных смертей неясного генеза, ПВ, преждевременных родов (ПР); бактериальный вагиноз и инфекции, передаваемые половым путем (ИППП); воспалительные заболевания мочевых путей; хронический эндометрит; нарушения менструального цикла, обусловленные гиперпролактинемией, гипотиреозом, недостаточностью лютеновой фазы (НЛФ), гиперандрогенией. 1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Распространенность ПВ в популяции составляет 1-5%. Около 80% ПВ выкидышей происходит до 12 недель беременности [30]. Риск повторного выкидыша после 1-го выкидыша составляет 13-17%, что соответствует частоте выкидыша в популяции, тогда как после 2-х предшествующих выкидышей риск выкидыша возрастает более чем в 2 раза и составляет 36-38% [7]. Прогноз вынашивания беременности зависит от возраста женщины и наличия родов в анамнезе: у рожавших женщин риск выкидыша ниже (Таблицы 1 и 2). Cимптомы, течение 1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Основной жалобой партнеров с ПВ является невозможность деторождения. Вне беременности пациентки с ПВ могут не предъявлять жалоб. Возможны жалобы, характерные для патологии, приводящей к реализации ПВ: на нарушения менструального цикла – скудные менструации, нерегулярный характер менструаций (при гормональных нарушениях, анатомических причинах ПВ), боли внизу живота, дизурические явления, диспареунию, изменение характера выделений из половых путей, зуд в области наружных половых органов (жалобы характерные для ИППП и воспалительных заболеваний органов малого таза), нарушения функции соседних органов (при миоме матки больших размеров) и др. Возможны жалобы на отсутствие наступления беременности после ПВ, как проявление вторичного бесплодия. Пациенты с ПВ составляют группу риска по реализации вторичного бесплодия после 3- й потери беременности. Наиболее частыми клиническими проявлениями выкидыша являются боли внизу живота или в пояснице спастического характера и кровяные выделения из половых путей на фоне задержки менструации. Также у пациентки могут быть ощущения давления во влагалище, и выделение слизи из влагалища, которая может быть прозрачной, с розовыми или кровяными включениями (как правило, после 12 недель беременности). 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики Диагноз основывается на анамнестических данных о потерях 2-х и более клинически диагностированных беременностей. 2.1 Жалобы и анамнез Рекомендована оценка факторов риска ПВ с целью их возможного устранения [24], [32], [33], [34]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). 2.2 Физикальное обследование Обследование во время беременности должно соответствовать клиническим рекомендациям «Нормальная беременность».2 2.3 Лабораторные диагностические исследования На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ и ее партнера на цитогенетическое исследование (кариотип) с целью исключения сбалансированных хромосомных перестроек [35], [36]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарий: Цитогенетическое исследование (кариотип) назначается после оценки факторов риска. Частота сбалансированных хромосомных перестроек (транслокаций, инверсий) в популяции составляет 0,3-0,6%, у пар с ПВ достигает 6-7%. При наличии у одного или обоих партнеров сбалансированных хромосомных перестроек прогноз для потомства будет зависеть от вида хромосомной перестройки и пола носителя. Риск хромосомной патологии для плода может колебаться от 1 до 100% [37], [38], [39]. При наличии возможности забора тканей рекомендовано цитогенетическое исследование (кариотип) абортивного материала в случае потери беременности с целью выявления ХА у эмбриона/плода [40]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарий: Исследование рекомендовано проводить методом молекулярного кариотипирования. Это позволяет повысить эффективность получения результатов кариотипирования при неудовлетворительном качестве абортивного материала, дает возможность хранения биоматериала в замороженном виде для отсроченных генетических исследований [40]. На прегравидарном этапе или при 1-м визите во время беременности рекомендовано направлять пациентку с ПВ на определение содержания антител к кардиолипину в крови, определение содержания антител к бета-2-гликопротеину в крови, определение волчаночного антикоагулянта в крови с целью диагностики АФС [41], [42]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарий: Исследование должно быть выполнено дважды с интервалом в 12 недель. Лабораторным критерием диагностики АФС является повторное позитивное значение одного из маркеров АФС. На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ на исследование уровня тиреотропного гормона и определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови с целью диагностики гипотиреоза или гипертиреоза, аутоиммунного тиреиодита [43], [44], [45], [46]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарий: Манифестная форма гипертиреоза [46] и гипотиреоза [43], [45], [47] ассоциированы с повышенной частотой ПВ. Достигнут консенсус в отношении того, что значения тиреотропного гормона >2,5 МЕ/л находятся за пределами нормы [48]. На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ и признаками гиперпролактинемии (олиго/аменорея, галакторея) на исследование уровня пролактина в крови с целью диагностики гиперпролактинемии [49]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: Рутинное исследование уровня пролактина в крови пациенткам с ПВ не показано. На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ на определение уровня глюкозы в крови с целью диагностики сахарного диабета [50], [51], [52]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарий: Декомпенсированный сахарный диабет является одной из причин ПВ. Не рекомендовано рутинно направлять пациентку с ПВ на исследование уровня андрогенов в крови с целью уточнения причины ПВ [53], [54]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4). Комментарий: Обследование на андрогены (исследование уровня общего тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 17-гидроксипрогестерона в крови) проводится при наличии признаков синдрома поликистозных яичников или клинических проявлений гиперандрогении (алопеция, акне, гирсутизм, олигоменорея, аменорея). Не рекомендовано рутинно направлять пациентку с ПВ на исследование уровня прогестерона в крови во 2-й фазе менструального цикла с целью уточнения причины ПВ [55], [56]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: Уровень прогестерона во 2-й фазе менструального цикла отличается вариабельностью, так как секреция данного гормона имеет циклический характер и может изменяться до 7 раз с интервалом в 7 часов [57]. Уровень прогестерона ≥10 нг/мл может подтверждать факт произошедшей овуляции, но не является достоверным признаком отсутствия НЛФ, что создает трудности в интерпретации результатов. В связи с рекомендуемым назначением гестагенов пациенткам с ПВ нет необходимости в определении прогестерона вне беременности для выявления НЛФ. На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ на проведение общего (клинического) анализа крови и исследование уровня ферритина в крови с целью диагностики анемии и железодефицитного состояния [58, 59], [60, 61], [62]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4). Комментарии: Раннее обследование и выявление анемии способствует своевременной терапии и снижению риска ранних потерь беременности и негативных перинатальных исходов. Показана обратная корреляция уровня ферритина в сыворотке крови женщин и числа потерь беременностей на ранних сроках [63]. На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ на микроскопическое исследование влагалищных мазков с целью диагностики инфекционно-воспалительных и дисбиотических состояний [64], [65], [66]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2). На прегравидарном этапе или при 1-м визите во время беременности рекомендовано направлять пациентку на молекулярно-биологическое исследование отделяемого слизистых оболочек женских половых органов на возбудители ИППП (Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium) с целью уточнения причины ПВ [67]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарий: Наличие возбудителей ИППП увеличивает риск выкидыша при наступлении беременности. Не рекомендовано направлять пациентку с ПВ на рутинное проведение иммунологических и иммуногенетических тестов с целью уточнения причины ПВ [68], [69]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2). Комментарий: Исследования аллоиммунных факторов, таких как соотношение Th1-/Th2-лимфоцитов или T4-/T8-лимфоцитов, анализ содержания NK клеток в периферической крови и децидуальной ткани, исследование цитотоксичности NK- клеток, функциональной активности лимфоцитов, молекулярно-генетическое исследование с определением неклассических кластеров HLA или рецепторов семейств KIR, а также типирование HLA, определение антиспермальных, антинуклеарных, анти- HLA антител, уровней цитокинов и их полиморфизмов женщинам с ПВ без признаков аутоиммунного заболевания, на настоящий день не имеет доказательной базы. Обследование на аллоиммунные и редкие аутоиммунные факторы ПВ может быть проведено в специализированных центрах, имеющих опыт работы с парами с идиопатическим ПВ. Не рекомендовано рутинно направлять пациентку на проведение биопсии эндометрия с целью уточнения причины ПВ [70]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5). На прегравидарном этапе рекомендовано направлять партнера пациентки на проведение спермограммы с целью уточнения причин ПВ [71], [72], [73]. 2.4 Инструментальные диагностические исследования На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ на УЗИ матки и придатков в раннюю фолликулярную фазу цикла и в секреторную фазу цикла с целью выявления патологии внутренних половых органов, определения толщины эндометрия [24]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарий: Предпочтительным диагностическим методом оценки состояния матки является УЗИ матки и придатков с 3D УЗИ при возможности, по показаниям может быть назначена гистероскопия [48], [87]. На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ неясного генеза на проведение гистеросальпингографии (ГСГ) с целью оценки аномалий развития матки и образований в полости матки (субмукозная миома, полипы, внутриматочные синехии) [56], [24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарии: С целью оценки аномалий развития матки и образований в полости матки возможно проведение контрастной эхогистеросальпингоскопии. При этом диагностика генитального туберкулеза возможна только при ГСГ. Магниторезонансная томография органов малого таза используется по показаниям для диагностики пороков развития внутренних половых органов, новообразований, распространенных форм эндометриоза, оценки состоятельности рубца на матке. Во время беременности рекомендовано направлять пациентку с ПВ на УЗИ шейки матки (УЗ-цервикометрию) с 15-16 до 24 недель беременности с кратностью 1 раз в 1-2 недели с целью своевременной диагностики истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) [88, 89]. 2.5 Иные диагностические исследования На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ и ее партнера с изменениями в кариотипе на консультацию к врачу-генетику с целью определения дальнейшей тактики ведения [24]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). Во время беременности рекомендовано направлять пациентку с ПВ и высоким риском ХА по данным скрининга на консультацию к врачу-генетику с целью определения показаний к инвазивной пренатальной диагностике с исследованием полученного материала методами цитогенетического или молекулярного кариотипирования [92], [93], [94]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарий: При отклонении биохимических маркеров при нормальных результатах УЗИ плода у пациенток с ПВ следует рассмотреть возможность проведения неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ) (определение внеклеточной ДНК плода по крови матери) после 10 недель беременности [95]. Отклонение биохимических маркеров от нормативных показателей при скрининге 1-го триместра у беременных с ПВ могут быть обусловлены особенностями плацентации в условиях УВ и приемом лекарственных препаратов. Проведение НИПТ у пациенток с ПВ позволяет оптимизировать тактику ведения беременности, избежать необоснованного инвазивного вмешательства в условиях УВ и, напротив, вовремя провести инвазивное вмешательство при положительных результатах НИПТ. На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ и эндокринными заболеваниями на консультацию к врачу-эндокринологу с целью коррекции выявленных нарушений [56]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5). На прегравидарном этапе с целью установления причины ПВ рекомендовано направить партнера пациентки на консультацию к врачу-урологу [77].3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения При установлении причины ПВ лечение осуществляется согласно клиническим рекомендациям по соответствующим заболеваниям и состояниям. [1] 3.1. Немедикаментозные методы лечения На прегравидарном этапе и во время беременности пациентке c избыточной массой тела, ожирением или дефицитом массы тела рекомендовано дать рекомендации по ее нормализации [96], [97]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарии: Оптимальный ИМТ женщины составляет 19-25 кг/м2. Как избыточная, так и недостаточная масса тела ассоциирована со снижением частоты наступления клинической беременности, повышенным риском выкидыша и ПВ, акушерскими и перинатальными осложнениями. На прегравидарном этапе и во время беременности пациентке должен быть рекомендован отказ от курения [98, 99], [100]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: Курение ассоциировано с различными акушерскими и перинатальными осложнениями: мертворождением, предлежанием плаценты, ПР, низкой массой тела при рождении и врожденными пороками развития плода [98, 99], [100], [101]. На прегравидарном этапе и во время беременности пациентке должен быть рекомендован отказ от приема алкоголя [102], [103]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарий: Накоплено большое количество наблюдений о негативном влиянии алкоголя на течение беременности вне зависимости от принимаемой дозы алкоголя [102],[104–106], например алкогольный синдром плода и задержка психомоторного развития [103]. На прегравидарном этапе и во время беременности пациентке рекомендовано правильное питание: отказ от строгого вегетарианства, от потребления рафинированной пищи, фаст-фуда, пищи с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов и снижение потребления кофеина [107–110]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2). Комментарии: Вегетарианство во время беременности увеличивает риск задержки роста плода [111]. Большое количество кофеина (более 300 мг/сутки) увеличивает риск выкидыша и рождения маловесных детей [107–110]. Здоровое питание во время беременности характеризуется достаточной калорийностью, содержанием белка, витаминов и минеральных веществ, получаемых в результате употребления в пищу разнообразных продуктов, включая зеленые и оранжевые овощи, мясо, рыбу, бобовые, орехи, фрукты и продукты из цельного зерна [112]. 3.2. Медикаментозные методы лечения Рекомендовано назначить дидрогестерон** или препараты прогестерона** до 20 недель беременности [113], [114], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121], [122], [123], [124], [125], [126], [127], [128], [129], [130]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1). Комментарий: По данным рандомизированных клинических исследований гестагены значимо повышает частоту живорождения при ПВ [113], [116], [117], [118], [120], [121], [122], [123], [124], [125], [126]. Продолжаются исследования по обоим гестагенам, которые в будущем позволят персонализировать терапию ПВ, однако в настоящее время рекомендуется следовать вышеприведённой рекомендации по их использованию [113], [128], [129], [130], [86], [131]. Профиль безопасности дидрогестерона** и прогестерона** в рекомендованных дозах на ранних сроках беременности хорошо изучен и является благоприятным (отсутствуют свидетельства увеличения частоты нежелательных явлений со стороны беременной и плода по сравнению с отсутствием терапии/плацебо, или при непосредственном сравнении этих препаратов) [113], [114], [115], [116], [117], [118], [119],[120], [121],[122], [123], [124], [125], [126], [127], [132], [133]. Данные препараты обычно назначают со 2-й фазы предполагаемого фертильного цикла или при 1-м визите во время беременности. При подтвержденном АФС рекомендовано назначить препараты группы гепарина (АТХ: гепарины) в профилактической дозе, начиная с установления факта маточной беременности до ее завершения и 6 недель послеродового периода [134]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1). При АФС рекомендовано назначить пероральный прием #ацетилсалициловой кислоты** с 12 до 36 недель беременности по 100 мг/сутки [135]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1). Пациентке с ПВ неясного генеза без факторов риска ТЭО не рекомендовано рутинно назначать препараты группы гепарина (АТХ: гепарины) с целью профилактики выкидыша [136]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1). При латентном дефиците железа рекомендовано назначить пероральный прием препаратов железа [63], [137]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5). Комментарий: Назначение препаратов железа способствует снижению риска ряда осложнений беременности (ранних ПР (до 34 недели), анемии, послеродовых инфекций, низкого веса при рождении) и не связано со значимыми рисками побочных эффектов [137]. На прегравидарном этапе пациентке с хроническим эндометритом, подтвержденном при гистологическом исследовании, рекомендована комплексная антибактериальная терапия [86], [138]. |