биохимия экзамен. 1. Белки элементный и аминокислотный состав. Физиологическая роль белков. Первичная структура белков и ее информационная роль. Конформация белка этапы формирования, особенности влияния условий среды. Конформационная лабильность белков
 Скачать 6.55 Mb.
|
|
27. Понятие о гормонах как главных участниках нейро-гуморальных механизмов регуляции обменных процессов. Основные принципы нейро-гуморальной регуляции обмена веществ. Место и роль гормонов в иерархии регуляторных систем. Классификация гормонов. Общие свойства гормонов. Гормоноподобные вещества. Гормоны – органические сигнальные молекулы беспроводного системного действия. Гормоны – органические вещества, синтезирующиеся в эндокринных железах, транспортируемые кровью и действующие на ткани мишени (гормоны щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы и т.д). Иерархия: Иерархия регуляторных систем. Системы регуляции обмена веществ и функций организма образуют три иерархических уровня (рис.).   1. Первый уровень - центральная нервная система. Нервные клетки получают сигналы, поступающие из внешней и внутренней среды, преобразуют их в форму нервного импульса, который в синапсе вызывает освобождение медиатора. Медиаторы вызывают изменения метаболизма в эффекторных клетках через внутриклеточные механизмы регуляции. 2. Второй уровень - эндокринная система - включает гипоталамус, гипофиз, периферические эндокринные железы, а также специализированные клетки некоторых органов и тканей (ЖКТ, адипоциты), синтезирующие гормоны и высвобождающие их в кровь при действии соответствующего стимула. 3. Третий уровень - внутриклеточный - составляют изменения метаболизма в пределах клетки или отдельного метаболического пути, происходящие в результате: • изменения активности ферментов путем активации или ингибирования; • изменения количества ферментов по механизму индукции или репрессии синтеза белков или изменения скорости их деградации; • изменения скорости транспорта веществ через мембраны клеток. Синтез и секреция гормонов стимулируется внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС. Эти сигналы по нервным связям поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных гормонов (так называемых рилизинг-гормонов) - либеринов и статинов. Либерины и статины транспортируются в переднюю долю гипофиза, где стимулируют или тормозят синтез тропных гормонов. Тропные гормоны гипофиза стимулируют синтез и секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые поступают в общий кровоток. Некоторые гипоталамические гормоны сохраняются в задней доле гипофиза, откуда секретируются в кровь (вазопрессин, окситоцин). Классиф.: - По химическому строению гормоны делят на 4 группы: 1. пептидные или белковые (кортикотропин, соматотропин, тиреотропин, пролактин, лютропин) 2. производные аминокислот (тироксин, адреналин, норадреналин) 3. стероидные (кальцитриол, глюкокортикоиды, минералокорти-коиды) 4. производные арахидоновой кислоты – эйкозаноиды (оказывают местное действие) - Классификация гормонов по биологическим функциям:  - По месту образования гормоны делятся на гормоны: 1. гипоталамуса (вазопрессин, окситоцин, соматостатин) 2. гипофиза (лютропин, соматотропин, кортикотропин) 3. щитовидной железы (тироксин) 4. паращитовидных желез (паратгормон) 5. поджелудочной железы (глюкагон, панкреотический полипептид) 6. надпочечников (адреналин, норадреналин) 7. половых желез (тестостерон, лютеинизирующий гормон) - По механизму действия гормоны можно разделить на 3 группы: 1. Гормоны, не проникающие в клетку и взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные, белковые гормоны, адреналин). Основной конечный эффект – изменение активности ферментов. 2. Гормоны, проникающие в клетку (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны). Основной конечный эффект – изменение количества белков-ферментов через экспрессию генов. 3. Гормоны мембранного действия (инсулин, тиреоидные гормоны). Приводит к изменению проводимости ионных каналов мембраны. Свойства: 1. Высокая биологическая активность. 2. Дистантность действия. Гормоны синтезируются в эндокринных железах, а биологические эффекты оказывают в других тканях-мишенях. 3. Обратимость действия. 4. Время действия гормонов различно: • пептидные гормоны: сек – мин; • белковые гормоны: мин – часы; • стероидные гормоны: часы; • йодтиронины: сутки; 5. Плейотропность (многообразие) действия. Например, катехоламины рассматривались как краткосрочные гормоны стресса. Затем было выявлено, что они участвуют в регуляции матричных синтезов и процессов, определяемых геномом: памяти, обучения, роста, деления, дифференциации клеток. 6. Дуализм регуляций (двойственность). Так, адреналин как суживает, так и расширяет сосуды. Йодтиронины в больших дозах увеличивают катаболизм белков, в малых – стимулируют анаболизм. Гормоноподобные вещества - органические вещества, синтезирующиеся апудоцитами, транспортируемые кровью и действующие на ткани мишени. Апудоциты – это диффузные эндокриноциты (отдельные клетки, не оформленные в железу), они образуются из эктодермы, эндодермы или мезодермы. Апудоциты формируют АПУД систему (диффузную гормональную систему). Апудоциты находятся в ЖКТ, вилочковой железе, сердце, печени, почках, ЦНС, плаценте и коже. Часто гормоноподобные вещества имеют то же самое строение, что и истинные гормоны, нейромедиаторы. Например, в ЖКТ синтезируются вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), холецистокинин, гастрин, нейротензин, мет-, лейэнкефалин и др.. 28.Общие закономерности метаболизма гормонов (судьба гормонов). Пути передачи сигнала: пререцепторный, собственно рецепторный и пострецепторный. Механизм действия гормонов белковой природы - мембранно-внутриклеточный; Аденилатциклазная и гуанилатциклазная системы, роль мессенджеров - вторичных посредников в передаче сигнала в клетку, инозитол-3-фосфат, Са+2, диацилглицерол, простагландины. NO - как модулятор образования вторичных мессенджеров. Закономерности метаболизма гормонов (на примере пептидных и строидных гормонов): 1. Обмен белковых (пептидных) гормонов: - Синтез гормонов происходит на рибосомах. - Активация: Гормоны синтезируются в неактивной форме. Активация происходит в ЭПС, аппарате Гольджи, секреторных гранулах или на периферии (в крови). - Хранение: накапливаются и хранятся в секреторных гранулах. Запас инсулина на 5 дней, у других гормонов как правило меньше. - Секреция: происходит при активном экзоцитозе секреторных гранул. Секрецию стимулируют нейромедиаторы, метаболиты и другие гормоны. - Транспорт: осуществляется в основном в свободном виде, т.к. они водорастворимы. Часть гормонов транспортируется в комплексе с белками. - Действие гормонов: Белковые гормоны взаимодействуют с мембранными рецепторами и через систему внутриклеточных посредников регулируют активность ферментов, что влияет на интенсивность метаболизма в тканях мишенях. - Инактивация: Гормоны инактивируются гидролизом до АК в тканях мишенях, печени, почках и т.д. Время полураспада инсулина, глюкагона Т½ = 3-5мин. 2. Обмен стероидных гормонов: - Синтез: происходит из холестерина в гладком ЭПР и митохондриях коры надпочечников, гонадах, коже, печени, почках. - Активация: часто образуются уже в активном виде. - Хранение: накапливаются в цитоплазме в комплексе со специальными белками. - Секреция стероидных гормонов происходит пассивно. Гормоны переходят с цитоплазматических белков в клеточную мембрану, откуда их забирают транспортные белки крови. - Транспорт: они водонерастворимы, следовательно, переносятся в крови преимущественно в комплексе с транспортными белками (альбумины). - Действие гормонов: Стероидные гормоны взаимодействуют с цитоплазматическими и ядерными рецепторами и регулируют количество ферментов, что влияет на интенсивность метаболизма в тканях мишенях. Механизм действия гормонов детально рассмотрен в разделе ферменты. - Инактивация: гормоны инактивируются реакциями гидроксилирования и конъюгации в печени и тканях мишенях. Инактивированные производные выводятся из организма с мочой и желчью. По механизму действия гормоны делят на 2 группы: 1- гормоны, взаимодействующие с мембранными рецептопами(пептидные гормоны, адреналин) 2- гормоны, взимодействующие с внутриклеточными рецепторами. Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы. Гормоны(первичные посредники), связываясь с рецепторами образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменении концентрации молекул внутри клетки- вторичных посредников(цАМФ, цГМФ,ИФ три, ДАГ ионы Ca, NO. Образующиеся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкеназу А, фосфорилирующую ферменты и другие белки. Генерирующая цГМФ сопряжена с гуанилатциклазой. Молекулы цГМФ могут активировать ионные каналы либо активировать цГМФ зависимую протеинкеназу G. Через активацию G белков активируют фосфолипазу С, в результате чего в клетке появляются ИФ три, ДАГ. Молекула ИФ три стимулирует высвобождение ионов Са из эндоплазматического ретикулума. Са связывается с белком кальмодулином. Ионы Са и ДАГ участвуют в активации протеинкеназы С. Сигнальная молекула NO образуется в организме из аргинина при участии фермента NО- синтазы, присутствующего в нервной ткани, эндотелии сосудов. Молекула NO может быстро быстро диффундировать через мембрану эндотелиальных клеток, где она синтезируется в соседние клетки. Действие NO кратковременно. Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы: стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов. Системы: 1. Аденилатциклазная система: гормон вз-ет с рецептором мембраны → обр-ся комплекс гормон-рефептор → сигнял от комплекса идет к G-белку (состоит из 3 субъед.: бэта, гамма и альфа) → альфа-субъед. G-белка "отщепляется" от него и идет к аденилатциклазному ферменту (АФ) → АФ превращает АТФ в цАМФ (вторичный посредник) → цАМФ аллостерически активирует протеинкиназу А → активная протеинкиназа А фосфолирует гидроксисоед., при этом АТФ переходит в АДФ.  2. Гуанилатциклазная система: Эта система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Этот фермент катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ (подобно аденилатциклазе). Молекулы цГМФ могут активировать транспортные системы мембран клеток или активируют цГМФ-зависимую протеинкиназу G, которая участвует в фосфорилировании других белков в клетке. 29.Гормоны белковой природы : гормоны гипоталамуса.тропные гормоны гипофиза. гормоны мозгового слоя надпочечников. Гормоны гипофиза: 1. Соматотропный гормон: - Строение: Представляет собой пептид, включающий 191 аминокислоту. - Синтез: Осуществляется в ацидофильных клетках гипофиза. - Регуляция: Активируют синтез стресс (боль, тревога, холод), гипогликемия (при физической нагрузке и непродолжительном голодании), андрогены и эстрогены, некоторые аминокислоты (например, аргинин), медленная фаза сна (вскоре после засыпания), морфин, вазопрессин. Уменьшают синтез гипергликемия, соматомедины. - Механизм действия: Аденилатциклазный. - Мишени и эффекты: * Белковый обмен: Повышает транспорт аминокислот в печень, мышечную и костную ткани, активирует все стадии биосинтеза белка. * Нуклеиновый обмен: Активирует синтез РНК и ДНК * Углеводный обмен: Являясь антагонистом инсулина, подавляет поглощение глюкозы в периферических тканях, стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз в печени, подавляет гликолиз в мышцах. * Жировой обмен: Активирует липолиз и при недостатке инсулина кетогенез. * Минеральный обмен: Формирует положительный баланс Mg, Ca, P, Na, К, Cl, SO4, стимулирует рост костей и образование хондроитинсульфата у детей. - Патология: * Гипофункция: • при уменьшении выработки и концентрации в крови возникает карликовость, частота 1:4000. Критерием является снижение скорости роста у детей до 4 см в год и менее. • при нарушении синтеза у взрослых отмечается снижение мышечной массы и тенденция к гипогликемии. • при нарушении рецепции или пострецепторной передачи сигнала – пигмеи. * Гиперфункция: • у детей гигантизм, так как еще нет зарастания эпифизарных щелей и возможен ускоренный рост кости • у взрослых акромегалия – из–за акрального роста кости происходит увеличение размера носа, стопы, кистей, челюсти. 2. Вазопрессин (антидиуритический гормон): - Строение: Представляет собой пептид, включающий 9 аминокислот, период полураспада 4 минуты. - Синтез: Осуществляется в супраоптическом ядре гипоталамуса. - Регуляция: Активирует синтез активация осморецепторов гипоталамуса (повышение осмолярности плазмы при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности), активация барорецепторов сердца (снижение объема крови в сосудистом русле), эмоциональный и физический стресс, никотин, морфин, ацетилхолин. Уменьшают синтез этанол, глюкокортикоиды, адреналин. - Механизм действия: • фосфолипидно–кальциевый механизм, проявляется при высоких концентрациях, сопряжен с V1 рецепторами гладких мышц сосудов • аденилатциклазный механизм – с V2 рецепторами почечных канальцев и гепатоцитов. - Мишени и эффекты: * В клетках дистальных почечных канальцев и собирательных трубочках стимулирует сборку аквапоринов, специфических белков, осуществляющих реабсорбцию воды. * Повышает тонус гладких мышц сосудов. * В гепатоцитах активирует гликогенолиз и глюконеогенез. * В жировой ткани стимулирует липолиз. - Патология: * Гипофункция - Несахарный диабет: • первичный несахарный диабет – дефицит АДГ при нарушении синтеза или повреждениях гипоталамо–гипофизарного тракта (переломы, инфекции, опухоли); • наследственый нефрогенный несахарный диабет – нарушение рецепции АДГ в канальцах почек; • приобретенный нефрогенный несахарный диабет – заболевания почек, повреждение канальцев солями лития при лечении больных психозами. * Гиперфункция: • синдром неадекватной секреции – при эктопическом образовании гормона опухолями, заболеваниях мозга. При этом появляется риск водной интоксикации и дилюционная гипонатриемия. 3. Окситоцин: - Строение: Представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот и периодом полураспада 5 минут. - Синтез: Осуществляется в гипоталамусе. - Регуляция: Стимулируют секрецию раздражение грудных сосков (кормление грудью), беременность, увеличение частоты секс–контактов, стресс, сон, серотонин. - Механизм действия: Гуанилатциклазный - Мишени и эффекты: * Изменяя ионные потоки в миометрии матки, вызывает ее сокращение. С повышением срока беременности чувствительность матки к гормону возрастает. * В миоэпителиальных клетках альвеол молочной железы стимулирует синтез молока и его выделение. * В жировой ткани увеличивает потребление глюкозы и, следовательно, синтез триацилглицеринов. Гормоны надпочечников (коры): 1. Глюкокортикоиды: - Строение: Производные холестерола – стероиды. Основным гормоном у человека является кортизол. - Синтез: Кора надпочечников - Регуляция: Активируется синтез с помощью АКТГ, обеспечивающим нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормонов. Подавляется синтез по механизму обратной отрицательной связи. - Механизм действия: Цитозольный - Мишени и эффекты: * Белковый обмен: Повышает катаболизм белков в мышечной, лимфоидной, эпителиальной (слизистые оболочки и кожа) тканях, менее существенно в жировой и костной тканях. Однако в печени в целом стимулирует анаболизм белков. * Углеводный обмен: Стимуляция глюконеогенеза посредством увеличения синтеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы (совместно с глюкагоном) и синтеза аминотрансфераз, обеспечивающих использование углеродного скелета аминокислот. Увеличение синтеза гликогена в печени за счет активации фосфатаз и дефосфорилирования гликогенсинтазы Снижение проницаемости мембран для глюкозы в инсулинзависимых тканях. В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови. * Жировой обмен: Увеличение липолиза в жировой ткани совместно с АКТГ, СТГ, катехоламинами. * Водно–электролитный обмен: Прямой минералокортикоидный эффект на канальцы почек вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия. Подавление секреции вазопрессина и увеличение активности РААС приводит к потере воды и излишней задержке натрия в организме. * Другие эффекты: Повышает чувствительность бронхов и сосудов к катехоламинам, что обеспечивает нормальное функционирование ССС. - Патология: * Гипофункция: • болезнь Аддисона (первичная недостаточность) проявляется гипогликемией, повышенной чувствительностью к инсулину, анрексией, снижением веса, слабостью, гипотензией, гипонатриемией и гиперкалиемией, усилением пигментации кожи и слизистых (компенсаторное увеличение количества АКТГ, обладающего небольшим меланотропным действием). • вторичная недостаточность (опухоли, инфаркты надпочечников) – при дефиците АКТГ возникают те же симптомы, кроме пигментации. * Гиперфункция: • болезнь Кушинга при избытке АКТГ, опухоли надпочечников: гипергликемия, снижение толерантности к глюкозе, повышение азота крови, лейкопения, иммунодефициты, истончение кожи, язвенная болезнь, ожирение лица и туловища (связана с повышенным влиянием инсулина при гипергликемии на жировую ткань). 2. Минералокортикоиды: - Строение: Производные холестерола – стероиды. Основным гормоном у человека является альдостерон. - Синтез: Осуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников. - Регуляция: • стимулируется синтез с помощью ангиотензина II, выделяемого при активации ренин–ангиотензиновой системы. • повышение концентрации ионов калия усиливает секрецию - Механизм действия: Цитозольный - Мишени и эффекты: * Воздействует на дистальные почечные канальцы и собирательные трубочки. * Увеличивает количество Na+/K+–АТФазы на базальной мембране эпителиальных клеток, стимулирует синтез митохондриальных белков и увеличение количества нара батываемой в клетке энергии, стимулирует образование Na–каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия. * В целом возрастает реабсорбция ионов натрия и потеря ионов калия. - Патология: * Гиперфункция: • Синдром Конна (первичный альдостеронизм) возникает при аденомах клубочковой зоны. Характеризуется триадой признаков: гипертензия, гипернатриемия, алкалоз. • Вторичный гиперальдостеронизм: гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток при избыточной секреции ренина и ангиотензина II. 30.Гормоновитамины А, Д, К. К гормоновитаминам относятся жирорастворимые витамины А, D, и К, способные проникать в клеточные ядра и вызывать экспрессию генов подобно гормонам. В результате такого действия в клетках активируется синтез структурных и ферментных белков, обеспечивающих рост клеток, их дифференцировку и метаболизм. Витамин А. Биологические функции. В организме ретинол превращается в ретиналь и ретиноевую кислоту, участвующие в регуляции ряда функций (в росте и дифференцировке клеток); они также составляют фотохимическую основу акта зрения. Наиболее детально изучено участие витамина А в зрительном акте. Светочувствительный аппарат глаза - сетчатка. Падающий на сетчатку свет адсорбируется и трансформируется пигментами сетчатки в другую форму энергии. У человека сетчатка содержит 2 типа рецепторных клеток: палочки и колбочки. Первые реагируют на слабое (сумеречное) освещение, а колбочки - на хорошее освещение (дневное зрение). Палочки содержат зрительный пигмент родопсин, а колбочки - йодопсин. Оба пигмента - сложные белки, отличающиеся своей белковой частью. В качестве кофермента оба белка содержат 11-цисретиналь, альдегидное производное витамина А. |