1. Биология наука о жизни, об общих закономерностях существования и развития живых существ. Место и задачи предмета в системе медицинского образования. Биология
 Скачать 0.58 Mb.
|
|
8. Причины рождения монозиготных и дизиготных близнецов, их генетические и фенотипические особенности. Близнецы как объект генетических исследований. Различают моно- и дизиготных близнецов . Монозиготные близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки. Они имеют совершенно одинаковый генотип, т.к. имеют 100% общих генов. И если они отличаются по фенотипу, то это обусловлено воздействием факторов внешней среды. Дизиготные близнецы развиваются после оплодотворения сперматозоидами нескольких одновременно созревших яйцеклеток. Близнецы будут иметь разный генотип и их фенотипические различия будут обусловлены как генотипом, так и факторами внешней среды. Процент сходства группы близнецов по изучаемому признаку называется конкордантностью, а процент различия дискордантностью. Так как монозиготные близнецы имеют одинаковый генотип, признак развивается у обоих близнецов, то конкордантность их выше, чем у дизиготных. Сравнение монозиготных близнецов, воспитывающихся в разных условиях, позволяет выявить признаки, в формировании которых существенная роль принадлежит факторам среды, по эти признакам между близнецами наблюдается дискордантность, т.е. различия. Близнецы́ — дети одной матери, развившиеся в течение одной беременности и появившиеся на свет в результате одних родов практически одновременно. Близнецы могут быть как однополые, так и разнополые. Монозиго́тные (однояйцо́вые, гомозиго́тные или иденти́чные) близнецы́ образуются из одной зиготы (одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом), разделившейся на стадии дробления на две (или более) части. Они обладают одинаковыми генотипами. Монозиготные идентичные близнецы всегда одного пола и обладают очень большим портретным сходством. Среди монозиготных близнецов часто отмечается большое сходство характеров, привычек и даже биографий. Примерно 25 % идентичных близнецов зеркальные. Это может выражаться внешне (у одного родинка на левой щеке, у другого — на правой) или даже в расположении внутренних органов (например, сердце у одного из близнецов может оказаться справа), часто один из таких близнецов левша, другой — правша. Чем позже разделяется зигота, тем больше шансов у детей приобрести зеркальность. Отпечатки пальцев у идентичных близнецов похожи по некоторым характеристикам, таким как тип шаблона, количество линий, однако детальный рисунок отличается. Возможно, что причиной полиэмбрионии может быть механическое разъединение бластомеров (на ранних стадиях дробления), возникающее в результате охлаждения, нарушения кислотности и ионного состава среды, воздействия токсических и других факторов.Возникновение монозиготной двойни связывают также и с оплодотворением яйцеклетки, имевшей два или более ядра. Каждое ядро соединяется с ядерным веществом сперматозоида, в результате чего образуются зародышевые зачатки. Описаны яйцеклетки и с тремя ядрами. Дизиго́тные близнецы́ развиваются в том случае, если две яйцеклетки оплодотворены двумя сперматозоидами. Естественно, дизиготные близнецы имеют различные генотипы. Они сходны между собой не более, чем братья и сестры, так как имеют около 50 % идентичных генов. Дизиготные близнецы не обязательно зачаты во время одного полового акта, разница может составлять несколько дней. Одной из основных причин образования дизиготных близнецов является мощная гормональная стимуляция яичников. Высокий уровень ФСГ может вызывать созревание и овуляцию одновременно нескольких фолликулов в одном или обоих яичниках или формирование в одном фолликуле двух яйцеклеток. Чаще всего две яйцеклетки исходят из одного фолликула. Как многояйцовые, так и монозиготные близнецы бывают не только двойняшками, но и тройняшками, четверней и так далее вплоть до 9 детей. Также зафиксированы случаи, когда в тройне рождались к примеру 2 идентичных близнеца и один не идентичный. 9. Нарушения эмбрионального развития: гаметопатии, бластопатии, эмбрио- патии, фетопатии. Биологическая сущность и фенотипические проявления нарушений. НАРУШЕНИЕ ЭМБРИОНАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ Аномалия – отклонение от нормального развития органа, не нарушающее его функцию и не приводящее к снижению жизнеспособности организма. Пороки, в отличие от аномалий, приводят к изменению функции органа, а, следовательно, к снижению жизнеспособности организма. Уродство – пороки развития, приводящие к обезображиванию внешности. Нарушения развития ____________________________________ ↓ ↓ Врожденные Приобретенные _____________________ ↓ ↓ Наследственные Ненаследственные (фенокопии, экзогенные) В зависимости от объекта воздействия тератогенного фактора Бластопатии (бластоциста) Эмбриопатии (эмбрион) Фетопатии (плод) - сращение близнецов - алкогольная Гаметопатии (гаметы) - диабетическая - тиреотоксическая Эмбриопатии Клеточные механизмы: Нарушение развития органов: * недостаточность эмбриональной индукции (анофтальмия) * нарушение формирования нервной трубки (анэнцефалия) * нарушение нормального апоптоза (синдактилия, атрезия заднего прохода) * нарушение слипания клеток («волчья пасть») * снижение пролиферации (ахондроплазия) * отсутствие органа или части тела (агенезия, аплазия) * недоразвитие органа (гипоплазия) * избыточное развитие (гиперплазия) * изменение формы органа (атрезия-заращение, стеноз-сужение) * изменение месторасположения органа (эктопия) * сохранение временных органов (персистирование) Фенокопирование наследственных нарушений. Фенокопии – изменения фенотипа, сходные с генетическими нарушениями, но вызванные факторами среды. Экзогенные факторы могут нарушать биохимические процессы в клетках, которые в свою очередь могут отразиться на клеточном и органном уровнях. Эти изменения по своим клиническим проявлениям будут сходны с пороками, обусловленными генетическими нарушениями. Фенокопии не изменяют генотипа клеток и не передаются потомкам. При обнаружении врожденного порока развития важное значение имеет определение истинной причины возникновения нарушения: генетическая или негенетическая. Для этого необходимо провести тщательно сбор анамнеза, использовать методы лабораторной диагностики (цитогенетический, биохимический, методы ДНК-диагностики). Это позволить правильно ответить на вопросы: - о вероятности возникновения подобного нарушения у следующего ребенка - о вероятности передачи нарушения потомкам больного Исследования по фенокопированию наследственных нарушений, проводимые на животных позволяют выявить экзогенные факторы, обладающие потенциальным тератогенным действием, а также разработать способы лечения и профилактики фенокопий. В механизмах возникновения врожденных пороков развития (ВПР) помимо действия тех или иных факторов большое значение принадлежит времени их действия на эмбрион и плод. Критическими фазами развития являются: период имплантации оплодотворенной яйцеклетки (конец 1-ой- начало 2-ой недели после оплодотворения), эмбриональный (4-8 недель) и фетальный (с 9 недель) периоды. В зависимости от срока возникновения врожденных пороков развития (ВПР) условно делятся на: гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии. К гаметопатиям относят патологию внутриутробного развития, связанную с изменениями наследственного материала в процессе закладки и созревания половых клеток родителей (гаметогенез), либо во время оплодотворения и первых стадий дробления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). Изменения наследственных структур клетки могут приводить к гибели (летальные мутации) зародыша, самопроизвольному аборту, мертворождению, грубым ВПР, различным наследственным болезням, в том числе и к хромосомным заболеваниям и фер-ментопатиям. Бластопатии возникают в период интенсивного дробления оплодотворенной яйцеклетки (с 4-го до 15-го дня после оплодотворения). Они могут проявляться эктопической имплантацией зародыша (внематочная беременность), нарушением формирования плаценты (первичная плацентарная недостаточность), возникновением грубых ВПР плода (несовместимость и совместимость с жизнью). Чаще всего бластопатии служат причиной самопроизвольных выкидышей. К эмбриопатиям относят патологию зародыша, обусловленную действием вредных агентов в период с 16 дня после оплодотворения и до конца 8 недели внутриутробного развития. Бурно протекающий органогенез может быть извращен действием различных факторов (гипоксия, гормональные нарушения, вирусы, радиация и др.). При этом возможно возникновение врожденных пороков развития (ВПР), гибель эмбриона, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды. Репродуктивные потери на разных сроках беременности чрезвычайно велики и в среднем составляют 14-22 %. Особенно большие потери происходят в первые 2 недели с момента зачатия. Они могут достигать 75 % и объясняются патологией оплодотворенного яйца и несовершенной имплантацией. На 3-6 неделях потери снижаются до 10% (резорбция, микроаборты). К этому добавляются потери в перинатальном периоде (28 неделя гестации - 7 день постнатальной жизни). Ранняя неонатальная смертность (до 7 дня) почти всегда обусловлена пренатальными причинами (!). При анализе этих данных обращает на себя внимание значимость критических факторов. Прежде всего это относится к первичной и преждевременной яичниковой и гонадотропной недостаточности, синдрому истощения яичников и синдрому поликистозных яичников. В целом у этих женщин геномные аномалии составляют 20 %, хромосомные - 6 %, а генные мутации достигают 58 %. Фетопатии - повреждения плода, возникающие при воздействии вредных факторов с 9 недель внутриутробного периода и до родов. Следует иметь в виду, что каждая органная система развития имеет свои временные пики: сердечнососудистая - 18-19-22 дни, респираторная 22-26 дни, ЦНС - 18-21 дни. В связи с этим сроки возникновения ВПР для каждой системы индивидуализированы. 10. Аномалии, пороки развития, уродства. Классификация врожденных пороков развития. Понятие о фенокопиях. Пороки развития — аномалии развития, совокупность отклонений от нормального строения организма, возникающих в процессе внутриутробного или послеродового развития. Пороки развития возникают под действием разнообразных внутренних (наследственность, гормональные нарушения, биологическая неполноценность половых клеток и др.) и внешних (ионизирующее облучение, вирусная инфекция, недостаток кислорода, воздействие некоторых химических веществ и т.д.) факторов. Причины 40-60% аномалий развития неизвестны. К ним применяют термин «спорадические дефекты рождения», термин обозначающий неизвестную причину, случайное возникновение и низкий риск повторного возникновения у будущих детей. Для 20-25% аномалий более вероятна «многофакторная» причина — комплексное взаимодействие многих небольших генетических дефектов и факторов риска окружающей среды. Остальные 10-13% аномалий связаны с воздействием среды. Только 12-25% аномалий имеют чисто генетические причины. Действие тератогенных факторов зависит от дозы. Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у особей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту. Наиболее изучены следующие тератогенные факторы: Алкоголь. Употребление матерью алкоголя во время беременности может привести к возникновению фетального алкогольного синдрома Инфекционные заболевания, передающиеся от матери плоду. Ряд вирусных заболеваний, перенесённых во время беременности: (краснуха, эпидемический паротит, инклюзионная цитомегалия). Ионизирующее излучение: Рентгеновские лучи, воздействие радиоактивных изотопов могут оказывать прямое действие на генетический аппарат. Кроме прямого действия, ионизирующее излучение обладает также токсическим эффектом и является причиной многих врождённых аномалий. Лекарственные препараты. Никотин. Курение во время беременности может привести к отставанию ребёнка в физическом развитии. Существуют 3 основных типа врождённых пороков: Врождённые физические аномалии Врожденные ошибки метаболизма Другие генетические дефекты Термином «врожденные аномалии» или «врожденные пороки» обозначают любую врожденную функциональную или структурную патологию, которая выявляется у плода и новорожденного. Пороки развития могут проявляться в более поздние периоды. В зависимости от этиологии различают наследственные (генетические), экзогенные и мультифакторные врожденные аномалии развития плода. К наследственным относятся врожденные пороки развития, возникающие вследствие генных мутаций, которые выражаются в виде эмбрионального дизморфогенеза, или хромосомных и геномных мутаций (хромосомные болезни). Синдром Патау включает в себя нарушения формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Типичные признаки синдрома Патау — расщелина губы или неба, микрофтальмия, полидактилия, врожденные пороки сердца. В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни. Синдром Эдвардса (трисомия 18) почти всегда обусловлен простой трисомной формой. Частота синдрома Эдвардса составляет 1:5000—1:7000 живо рожденных. Новорожденные с синдромом Эдвардса имеют выраженную гипотрофию и множественные пороки развития лицевого черепа, сердца, костной системы, половых органов. Дети с синдромом Эдвардса, как пра вило, умирают в раннем возрасте. Приобретённые, пороки развития - вызываются вредоносными факторами после рождения в первые годы жизни ребенка (тяжелые интоксикации, мозговые инфекции, черепно-мозговые травмы, асфиксии) Фенокопии — изменения фенотипа, похожие на мутации под влиянием неблагоприятных факторов среды. В медицине фенокопии — ненаследственные болезни. Наиболее частая причина— действие на беременных тератогенов различной природы, нарушающих эмбриональное развитие плода (генотип его при этом не затрагивается). В данном случае неспецифические, т.е. немутагенные, агенты внешней среды в ходе индивидуального развития особи нарушают нормальное протекание этого процесса без изменения генотипа. Причинами фенокопий являются: 1. Кислородное голодание плода. 2. Болезнь матери при беременности. 3. Психическая травма у беременной. 4. Эндокринные заболевания у беременной 5. Питание беременной (недостатки С, В, Р, РР вит., Со, Са, Fe). 6. Лекарственные препараты при беременности (антибиотики, сульфаниламиды). Уродства, тератоморфы, изменения строения органов у растительных и животных организмов. У. могут быть наслед-ственными, связанными с проявлением мутаций, вызывающих пороки развития, и ненаследственными, возникающими лишь у непосредственно пораженного организма. У. бывают причинно связаны с полиплоидией, анеуплоидией, гаплои-дией, химерностью, гетерозисом, апомиксисом, инцухтом, отдалённой гибридизацией, проявлением эффекта цитоплаз-матической стерильности, с воздействием химических и физических тератогенных и мутагенных факторов, температу-ры, с изменением фотопериода, избытком и недостатком воды, микро- и макроэлементов и т.п. Большое значение имеет сравнительное изучение У. в растительном и животном мире с целью выявления наиболее общих причин, условий и путей их возникновения, а также выявление роли У. в историческом развитии отдельных групп организмов, эволюции их тканей и органов. ФЕНОКОПИЯ - ненаследственное изменение фенотипа организма, вызванное факторами окружающей среды и копи-рующее проявление какого-либо известного наследственного изменения (мутации). Наиболее частая причина фенокопий — действие на беременных тератогенов различной природы, нарушаю-щих эмбриональное развитие плода (генотип его при этом не затрагивается), т.е. действие определённых условий сре-ды, копирующих проявление какого-либо известного наследственного изменения – мутации – у этого организма. Причинами фенокопий являются: 1. Кислородное голодание плода. 2. Болезнь матери при беременности. 3. Психическая травма у беременной. 4. Эндокринные заболевания у беременной 5. Питание беременной (недостатки С, В, Р, РР вит., Со, Са, Fe). 6. Лекарственные препараты при беременности (антибиотики, сульфаниламиды). 11. Пренатальная диагностика наследственных болезней. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных болезней - это комплексная отрасль медицины, которая быстро развивается. Она использует и ультразвуковую диагностику (УЗИ), и оперативную технику (хорионбиопсию, амнио-и кордоцентез, биопсию мышц и кожи плода), и лабораторные методы(цитогенетические, биохимические, мо-лекулярно-генетические). Пренатальная диагностика имеет исключительно важное значение при медико-генетическом консультировании, по-скольку она позволяет перейти от вероятного к однозначному прогнозированию здоровья ребенка в семьях с генетиче-скими осложнениями. В настоящее время пренатальная диагностика осуществляется в I и II триместрах беременности, то есть в периоды, когда в случае выявления патологии еще можно прервать беременность. На сегодня возможна диа-гностика практически всех хромосомных синдромов и около 100 наследственных болезней, биохимический дефект при которых установлен достоверно. Вопрос о проведении пренатального прерывания беременности должна ставиться только после оценки следую-щих критериев: 1. Болезнь должна быть достаточно тяжелой, чтобы было оправдано прерывание беременности; 2. Лечение болезни плода невозможно и неудовлетворительно; 3. Семья, которая консультируется, должна быть согласна на прерывание беременности; 4. Существует точный тест для постановки пренатального диагноза; 5. Достаточно высокий генетический риск неблагоприятного исхода беременности; При организации и развитии системы пренатальной диагностики должны выполняться следующие условия: 1. Диагностические процедуры должны быть безопасными для здоровья матери и плода; 2. Частота осложнений беременности после пренатальной диагностики не должна заметно повышаться со спонтанным уровнем, то есть процедура не должна повышать вероятность потери плода сразу или после ее проведения в отдален-ный период; 3. Врачи, владеющие техникой пренатальной диагностики, должны знать вероятность постановки псевдо-положительных или ложноотрицательных диагнозов, иными словами, должны хорошо знать ограничения метода; 4. Пренатальная диагностика должна включать два этапа: первый этап - выявление женщин (точнее, семей) с повышенным риском неблагоприятного, в генетическом плане, ре-зультата беременности при медикогенетическом консультировании или первичном обследовании всех беременных, в том числе с использованием скрининг методов; второй этап - собственно пренатальная диагностика. Анализы проводятся только женщинам, имеющим факторы риска; 5. Группа специалистов с пренатальной диагностики (акушер-гинеколог, врач-генетик, врач-лаборант-генетик) должны знать диагностические ограничения метода не вообще, а в их собственной лаборатории; 6. Группа специалистов должна строго придерживаться стандартов проведения процедур и лабораторных анализов, осуществлять текущий контроль качества работы, а также иметь статистику завершения беременностей и разногласий диагнозов (контроль после абортов или после рождения). Показания к проведению пренатальной диагностики: 1. Возраст матери 35 лет; 2. Наличие в семье предыдущего ребенка с хромосомной патологией, в том числе с синдромом Дауна (предшеству-ющий анеусомик); 3. Перестройки родительских хромосом; 4. Наличие у семьи заболеваний, которые наследуются, сцеплено с полом; 5. Синдром фрагильной Х-хромосомы. 6. Гемоглобинопатии; 7. Врожденные ошибки метаболизма. 8. Различные наследственные заболевания, диагностируемые методом сцепления с ДНК-маркерами; 9. Дефекты нервной трубки. 10. Другие показания для цитогенетической пренатальной диагностики. Инвазивные методы исследования в пренатальной диагностике. Амниоцентез - прокол плодного пузыря с целью получения околоплодной жидкости и слущенных клеток амнионе плода. Диагностическое значение метода не вызывает сомнений. Эта процедура выполняется на 15-18 неделях бере-менности. Риск возникновения осложнений беременности при амниоцентезе составляет 0,2%. Амниоцентез делают че-рез брюшину под контролем УЗИ, чтобы не повредить плаценту. Также возможен влагалищный амниоцентез, но такой подход применяется редко. С амниотической полости забирают 8-10 мл жидкости. С биохимических показателей жид-кости только концентрация альфа-фетопротеина (АФП) является диагностически значимой. Уровень АФП существенно повышается при аномалиях нервной трубки и дефектах передней брюшной стенки. Основным источником диагности-ческого материала при амниоцентезе являются клетки. Их обязательно культивируют (это длится 2-4 недели) и для ци-тогенетических, и для биохимических исследований. Только молекулярно-генетические варианты диагностики с помо-щью полимеразной цепной реакции не требуют культивирования клеток. Кордоцентез, т.е. взятия крови из пуповины, стали использовать шире после того, как эту процедуру начали прово-дить под контролем УЗИ, т.е. без фетоскопии. Процедуру проводят в период с 18 по 22 недели беременности. Образцы крови являются объектом для цитогенетических (культивируются лимфоциты), молекулярно-генетических и биохими-ческих методов диагностики наследственных болезней. Кордоцентез используют для диагностики хромосомных болезней, гематологических наследственных болезней (ге-моглобинопатии, коагулопатии, тромбоцитопении), иммунодефицитов, гематологического статуса при резус-сенсибилизации, внутриутробных инфекций. Процедура с первой попытки успешна в 80-97% случаев. Преимущество кордоцентеза по сравнению с амниоцентезом заключается в том, что кровь является более удобным объектом для ис-следования, чем клетки амниотической жидкости. Лимфоциты культивируются быстрее (2-3 дня) и надежнее, чем ам-ниоциты. Биопсия тканей плода как диагностическая процедура осуществляется во 2-м триместре беременности под контролем УЗИ. Для диагностики тяжелых наследственных болезней кожи (ихтиоз, епидермолиз) делают биопсию ко-жи плода. Далее проводится патоморфологическое исследование (иногда электронно-микроскопическое). Морфологические критерии наличия наследственных болезней кожи позволяют поставить точный диагноз или уверенно отбросить его. Фетоскопия (введение зонда и осмотр плода) при современной гибко-оптической технике не составляет большого труда. Однако метод визуального обследования плода для выявления врожденных пороков развития используется редко - только при особых показаниях. Работает на 18-23-ей неделе беременности. Дело в том, что почти все врожденные по-роки развития, которые можно увидеть с помощью оптического зонда, диагностируются с помощью УЗИ. Понятно, что процедура УЗИ проще и безопаснее. Для фетоскопии требуется введение зонда в амниотическую полость, что может вызвать осложнения беременности. Выкидыши отмечаются в 7-8% случаев фетоскопии. Неинвазивные методы исследования в пренатальной диагностике. Основным неинвазивным методом пренатальной диагностики является ультразвуковое исследование (УЗИ), которое необходимо проводить всем беременным. Ультразвуковое сканирование плода проводят не менее двух раз во время беременности каждой женщине. Первый обзор не позднее 15-16 недели, второй - в 25-26 недель. Если есть более опре-деленные показания для УЗИ (например, предполагаемая редукция конечностей плода), то его проведения можно начи-нать с 13-14 недели. УЗИ используется для выявления задержки роста эмбриона или плода, начиная с 6-8-ой недели беременности. Можно применять как просевной и как уточняющий метод.Это позволяет предупредить рождение 1-3 детей (с 1000 новорожденных) с серьезными врожденными пороками развития, что составляет примерно 30% всех де-тей с такой патологией. |