1. Болезнь, патологический процесс, патологическое состояние понятие. Методы воспроизведения патологических процессов
 Скачать 2.88 Mb.
|
|
127. Хроническая болезнь почек. Причины, механизмы развития, стадии. Хроническая почечная недостаточность характеризуется медленно прогрессирующей утратой функции почек, обусловленной постепенной гибелью нефронов с замещением их соединительной тканью, что приводит к образованию сморщенной почки. Этиология. К развитию ХПН приводят такие заболевания, как хронический пиелонефрит, хронический гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, диабетическая нефропатия, амилоидоз, поликистоз, системная красная волчанка, длительная обструкция мочевых путей, сосудистая патология - атеросклероз почечных сосудов, артериальная гипертензия. Постепенность развития ХПН объясняется не только медленной гибелью нефронов, но и компенсаторно усиленной функцией нефронов, оставшихся неповрежденными. Стадии развития ХПН. Стадия I - латентная. Фаза IA характеризуется нормальными показателями содержания креатинина в плазме крови и скорости клубочковой фильтрации, но при проведении нагрузочных проб на концентрацию выявляется уменьшение функционального резерва почек. В фазе IБ уровень креатинина в сыворотке соответствует верхней границе нормы, а скорость клубочковой фильтрации составляет 50% от должного. Обнаруживается понижение концентрационной способности почек. Стадия II - гиперазотемическая (концентрация креатинина в сыворотке крови 0,13 ммоль/л и выше, мочевины - 11 ммоль/л и выше). В фазе IIA клубочковая фильтрация понижена до 40-20%, а в фазе ПБ - до 19-10% от должной. Стадия III - уремическая, характеризуется снижением скорости клубочковой фильтрации до 10-5% от должного, имеется высокая степень гиперазотемии и клинические признаки уремии. Механизмы. В процессе развития болезни изменяются объем и относительная плотность выделяющейся мочи. Различают стадии полиурии и олигурии. В стадии полиурии объем суточной мочи возрастает до 2-4 л, причем наиболее ранним отклонением от нормы является увеличение объема ночного диуреза (никтурия). Вместе с тем моча имеет низкую относительную плотность, близкую к таковой первичной мочи (1010-1014). Для объяснения механизма развития предложена гипотеза «интактного нефрона», согласно которой неповрежденные, продолжающие функционировать нефроны гипертрофируются и работают с повышенной нагрузкой. В них увеличивается скорость клубочковой фильтрации за счет расширения афферентных и повышения тонуса эфферентных артериол. В результате увеличивается гидростатическое давление в полости капсулы клубочка, что сопровождается ускоренным перемещением жидкости по канальцам и сокращением времени пребывания ее в контакте с канальцевым эпителием. Это ограничивает процесс реабсорбции растворенных в первичной моче веществ, и они удерживают внутри канальцев воду, препятствуя ее всасыванию. В результате развивается осмотический диурез. Кроме того, обнаружено снижение чувствительности эпителия дистальных канальцев и собирательных трубочек к действию альдостерона и АДГ. Вследствие этого в еще большей степени снижается реабсорбция натрия, воды и мочевины и выделяется в повышенном объеме слабо концентрированная моча. Уменьшению концентрационной способности также способствует укорочение времени пребывания жидкости в петле Генле. В результате снижается поступление в интерстиций мозгового вещества почек различных электролитов, привлекающих сюда воду из дистальных отделов нефрона. Поскольку общий объем клубочковой фильтрации понижен из-за уменьшения количества функционирующих нефронов, то выведение с мочой большого количества воды и натрия рассматривается как приспособительная реакция, препятствующая развитию гипергидратации и гипернатриемии. Длительное повышение гидростатического давления в клубочках интактных нефронов вызывает их повреждение в виде дилатации и фокального гломерулосклероза. В результате количество действующих нефронов продолжает снижаться, что и обусловливает переход в стадию олигурии, когда клубочковая фильтрация уменьшается до 10 мл/мин или в еще большей степени, а объем суточной мочи становится менее 500 мл. На этой стадии полностью утрачивается способность почек к разведению и концентрированию мочи, наблюдается изостенурия. Расстройства гомеостаза достигают выраженной степени. Развивается уремия. *Функционально-метаболические расстройства при ХПН Развитие ХПН сопровождается гиперазотемией, ацидозом, нарушениями электролитного, водного и других видов обмена. При задержке экскреции с мочой конечных продуктов обмена отмечается выделение мочевины и других азотистых метаболитов через пищеварительный тракт, потовые железы, дыхательные пути, а также через серозные оболочки и в полость суставов. Задержка в организме мочевой кислоты сопровождается отложением уратов в тканях, развитием подагры. Нарушения минерального обмена проявляются в виде гипокальциемии, гиперфосфатемии, гиперкалиемии, гипо или гипернатриемии, гипермагниемии. Развитие гипокальциемии связано с нарушением образования в проксимальных канальцах витамина D3, при недостатке которого снижается всасывание кальция в кишечнике. Вместе с тем снижаются клубочковая фильтрация и выделение с мочой неорганических фосфатов, что ведет к развитию гиперфосфатемии. Избыток фосфатов в сыворотке сопровождается образованием нерастворимой фосфорно-кальциевой соли, которая откладывается в мягких тканях, в том числе и в почках. Это способствует развитию еще более выраженной гипокальциемии, которая стимулирует секрецию паратгормона. В результате возникает состояние вторичного гиперпаратиреоза. Для предупреждения этого необходимо ограничить поступление фосфатов с пищей. В течение довольно длительного времени почки сохраняют способность освобождать организм от избытка натрия благодаря тому, что наряду с резким ограничением фильтрации снижается реабсорбция его в канальцах и повышается размер экскреции. В некоторых случаях на стадии полиурии наблюдается чрезмерная потеря натрия с мочой, в результате происходит «солевое истощение», возникает гипонатриемия, сопровождающаяся гипотонией и слабостью. В поздние сроки в связи с прогрессирующим снижением клубочковой фильтрации развивается гипернатриемия. Поэтому на стадии олигурии необходимо ограничить прием соленой пищи. Развитию гипоили гипернатриемии способствуют нарушения водного баланса. Почки утрачивают способность контролировать объем внеклеточной жидкости путем удаления избытка воды при водной нагрузке или задержки ее при недостаточном поступлении извне. Стойкая задержка воды в организме происходит на стадии олигурии. Это ведет к гипергидратации, которая в сочетании с гипернатриемией способствует развитию отеков и артериальной гипертензии. При ХПН развивается метаболический ацидоз, чему способствует потеря бикарбонатов с мочой вследствие понижения их реабсорбции в канальцах оставшихся немногочисленных нефронов. Другие нарушения метаболизма связаны с гипоксией, недостаточностью функции печени и гормональными расстройствами, которые обусловлены понижением катаболизма в почках гормонов полипептидной природы (глюкагон, инсулин, СТГ, пролактин, вазопрессин, гормоны гипоталамуса); содержание их в крови повышается. Снижается использование глюкозы тканями. Замедлен метаболизм триацилглицеролов. Развивается гиперлипидемия. Усилен катаболизм белков. Развитие гипоксии связано с анемией и сердечно-сосудистыми расстройствами. 128. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при патологии почек. Регуляция кальция и фосфора осуществляется витамином D, его метаболитом, образующимся в почках, гормоном щитовидной железы кальцитонином, паратгормоном и pH желудочно-кишечного тракта. Кислая среда в желудочно-кишечном тракте и витамин D способствуют, а щелочная среда препятствует всасыванию кальция. Витамин D тормозит выведение кальция и фосфора с мочой. Кальцитонин контролирует переход кальция из крови в костную ткань, способствуя минерализации костей, гипокальциемии, гиперфосфатемии, так как стимулирует реабсорбцию фосфора в почечных канальцах. Паратгормон регулирует образование метаболита витамина D3 в почках и усиливает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, мобилизует кальций и фосфор из кости, усиливает реабсорбцию кальция и секрецию фосфора в почках. Избыток паратгормона способствует гиперкальциемии и гипофосфатемии. Гипервитаминоз D увеличивает всасывание кальция и фосфора из желудочно- кишечного тракта и тормозит выделение их с мочой. Поэтому при гипервитаминозе D наблюдается гиперкальциемия и гипофосфатемия (первичный гиперпаратиреоз), что обусловливает повышенную ломкость костей. Часть кальция крови откладывается в мышцах, печени, почках и других органах, формируя явление кальциноза. Особенно опасно отложение кальция в почках, так как ведет к их недостаточности. Значительные расстройства фосфорно-кальциевого обмена наблюдаются при хронической почечной недостаточности, при которой нарушается образование в почках метаболита витамина D3, стимулирующего образование в кишечнике кальций- связывающего белка, обеспечивающего всасывание кальция. Поэтому при ХПН уменьшается количество кальция в крови. Из-за недостатка метаболита витамина D3 активируется функция паращитовидных желез и возникает вторичный гиперпаратиреоз. Так как при этом нарушается секреция фосфора в почках и всасывание кальция в кишечнике, то это ведет к формированию гипокальциемии и гиперфосфатемии. Это ведет к снижению мышечной силы, боли, расстройствам функции органов. Фосфорно-кальциевый обмен нарушается при расстройствах кислотно-щелочного равновесия. При ацидозе происходит рассасывание костей, так как кристаллы апатита, составляющие основу кости, имеют основные свойства. При алкалозе, наоборот, апатиты откладываются в кости. При болезни и синдроме Иценко - Кушинга, длительном введении с целью лечения глюкокортикоидов тормозится всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте. 129. Причины и механизмы нарушений центральной регуляции функций эндокринных желез. Этиология эндокринопатий - расстройство функций центральной нервной системы; - повреждение желёз внутренней секреции (воспалительные процессы, опухолевые процессы, аллергические процессы); - нарушение кровообращения в железах внутренней секреции (ишемия, тромбоз, эмболия) - нарушения питания (дефицит белка, недостаток микроэлементов) - наследственно обусловленные дефекты биосинтеза гормонов Центральные механизмы развития эндокринопатий: - церебро-гипоталамо-гипофизарный механизм развития функций желёз внутренней секреции; - недостаток рилизинг- и ингибирующих факторов межуточного мозга; - избыток рилизинг- и ингибирующих факторов межуточного мозга; - нарушение обратных связей и механизмов саморегуляции в нейроэндокринной системе; - психогенные эндокринопатии; - цереброгландулярный механизм нарушения функции желёз внутренней секреции; - транс- и парагипофизарные механизмы нарушения функции желёз внутренней секреции; 130. Механизмы компенсации при нарушении функции желез внутренней секреции. ГИПОФУНКЦИЯ ЖЕЛЕЗЫ РАЗВИВАЕТСЯ ПРИ: - Нарушении центральных механизмов регуляции - Угнетении синтеза гормона: деструкция железы (гормоно-непродуцирующие опухоли, атрофия, инфекция, воспаление, кровоизлияние, ишемия, тромбоз и т.д.); генетический дефект синтеза; дефицит субстратов, необходимых для синтеза (йод); блокада рецепторов регуляторных тропных гормонов аутоантителами - Внежелезистой недостаточность гормонов: нарушение перехода прогормона в гормон; образование антигормональных аутоантител; прочное связывание с белками плазмы. - Периферической резистентности к гормону Рецепторные механизмы: дефект внутриклеточных рецепторов; генетический дефект мембранных рецепторов; блокада рецепторов аутоантителами; угнетение экспрессии генов рецепторов эпигенетическими воздействиями (ожирение) Пострецепторные механизмы: нарушение сопряжения рецептора с аденилатциклазами за счет наследственного дефекта гуанилнуклеотидного связывающего рецепторного белка; неспособность тканей вырабатывать белковых посредников гормона (соматомединов, посредников кортизола); атрофия или повреждение клеток- мишеней (цирроз печени, нефросклероз) ГИПЕРФУНКЦИЯ РАЗВИВАЕТСЯ ПРИ: - Нарушении центральных механизмов регуляции Избыточной продукции гормона и/или активных промежуточных продуктов: недостаточность механизма саморегуляции по типу обратной связи (снижение чувствительности β-клеток к глюкозе, гипоталамуса к глюкокортикоидам и АКТГ); избыточная стимуляция гормонопродуцирующих клеток (наличие антител – агонистов рецепторов тропных гормонов при Базедовой болезни, гиперальдостеронизм при сердечной недостаточности и гиповолемии); нерегулируемая гиперпродукция гормона (аденомы); метаболический блок во взаимопревращениях гормонов, приводящий к накоплению промежуточного активного продукта (адреногенитальный синдром) Внежелезистом повышении активности гормонов: эктопическая продукция (бронхогенный рак – гормоны гипофиза, опухоли молочной железы – тиреоидные гормоны); избыточное превращение прогормона в гормон в периферических тканях (ожирение → гиперэстрогенизм, патология печени → превращение андростендиона в эстрогены); ятрогенный избыток гормона (гормонотерапия, препараты корня солодки); снижение связывания с белками плазмы и инактивации гормона (голодание, печеночная недостаточность, нефротический синдром) Нарушении рецепторного механизма: аутоантитела к гормональным рецепторам тканей-мишеней 131. Причины и механизмы нарушений транспорта, метаболизма гормонов, чувствительности клеток к гормонам. Эндокринные нарушения, связанные с расстройствами внежелезистых механизмов, могут иметь различное происхождение. Нарушение звена транспорта гормонов бывает обусловлено такими причинами: - расстройство связывания гормона специфически и неспецифически связывающими белками плазмы, а также форменными элементами крови; - расстройства системного и органного кровообращения и лимфообращения, в том числе микроциркуляции; - блокада активности циркулирующего в крови пептидного гормона за счёт: распада молекулы гормона под влиянием соответствующих пептидаз (например, активизация инсулиназы приводит к дефициту инсулина); - связывания гормона (например, инсулина, АКТГ и др.) образовавшимися соответствующими аутоантителами; - связывания гормонов специфическими и неспецифическими гормоносвязывающими белками крови, что приводит к уменьшению элиминации (выведения) гормона из крови в межклеточное пространство, клеточно-тканевые структуры (то есть к снижению его биологической активности), а также в мочу, кал, слюну, пот. Расстройства метаболизма гормонов в органах, тканях, клетках-мишенях также могут существенно изменить биологическую активность гормона (повысить, снизить, полностью устранить или сформировать новую его активность). Например, глюкокортикоидная активность снижается при усилении превращения кортизола в кортизон или, наоборот, повышается при активации метаболизма кортизона в кортизол (особенно в печени). Нарушения процесса выведения гормонов в свободной, биологически активной форме или в метаболизированной, инактивированной форме из организма (с мочой, потом, жёлчью и калом) также могут привести к эндокринным расстройствам. Например, уменьшение процесса фильтрации и усиление процесса реабсорбции в почках может привести к повышению биологической активности гормонов, а если наоборот — то к уменьшению их биологической активности. Расстройства эффекторного звена эндокринной системы может быть обусловлено следующими причинами: - изменение (уменьшение или увеличение) количества и чувствительности соответствующих гормональных рецепторов; - нарушение взаимодействия гормона со специфически реагирующими рецепторами (клеточных мембран, разных структур цитоплазмы и ядра); - изменение количества и активности антагонистов (антигормонов) и синергистов гормонов. 132. Обмен веществ при избыточной и недостаточно продукции АКТГ. Избыточная секреция адренокортикотропного гормона. Повышенная секреция АКТГ гипофизом приводит к развитию болезни Иценко-Кушинга, которая проявляется двусторонней гиперплазией надпочечников и повышенной секрецией гормонов коры надпочечников. От болезни Иценко-Кушинга следует отличать синдром Иценко- Кушинга, имеющий аналогичную клиническую картину, но обусловленный гормонально- активной аденомой или аденокарциномой коры надпочечников, а также злокачественными опухолями вненадпочечниковой локализации, продуцирующими АКТГ-подобные пептиды (например, бронхогенный рак легких). В 1924 г. Н.М. Иценко опубликовал наблюдение за больными со следующими признаками: изменение очертаний лица (ожирение его нижней части), перераспределение жира (ожирение туловища при отсутствии ожирения конечностей), мраморность кожных покровов, стрии (багрово-синюшные полосы) на передней стенке живота и бедрах, атрофия мышц конечностей и увеличение живота, повышение артериального давления, остеопороз, нарушение половых функций. Патологоанатомически Н.М. Иценко в ряде случаев определял изменения в гипоталамусе, что и позволило ему связать наблюдаемую клиническую картину с этими изменениями. Было установлено, что данное заболевание возникает на фоне развития стресса, нейроинфекций, травм мозга, абортов, родов, полового созревания и чрезмерной физической нагрузки. По-видимому, действие этих факторов опосредуется через центральные нейромедиаторы (ацетилхолин, серотонин, норадреналин и др.), которые, в свою очередь, регулируют секрецию кортиколиберина в гипоталамусе. В патогенезе болезни Иценко-Кушинга может иметь значение невосприимчивость нейронов мозга к ингибирующим влияниям механизма обратной связи, развивающаяся и закрепляющаяся в результате повреждения гипоталамуса и высших отделов ЦНС. Так или иначе продукция кортиколиберина в гипоталамусе увеличивается, что приводит к гиперплазии базофильных клеток гипофиза, вырабатывающих повышенные количества АКТГ. Если причина, вызвавшая повышение продукции кортиколиберина, сохраняется длительно, то гиперплазия превращается в микроаденому, а затем и в аденому. Повышенный уровень АКТГ при этом заболевании сочетается с повышением уровня и других продуктов проопиомеланокортина. Избыточно образующийся АКТГ оказывает свое действие двояко: а) через надпочечники и б) вненадпочечниковым путем. В надпочечниках АКТГ стимулирует пучковую и (в меньшей степени) сетчатую зону, усиливая образование главным образом кортизола и кортикостерона, выражением чего является гиперкортизолизм. Избыточная секреция глюкокортикоидов, в свою очередь, приводит к развитию гипергликемии, поскольку она угнетает утилизацию глюкозы на периферии и усиливает глюконеогенез. Следствием этого является повышенная секреция инсулина, чувствительность к которому в тканях снижается. Усиливая образование кортизола, АКТГ тем самым увеличивает катаболизм белка. С повышенным распадом белка связано развитие ряда симптомов заболевания, таких, как остеопороз (деградация белковой матрицы кости), мышечная слабость (атрофия мышц), стрии. Избыток кортизола приводит, помимо этого, к задержке натрия и воды, а также синергически с катехоламинами кортизол действует на периферические сосуды, что вызывает их спазм. Все это приводит к развитию артериальной гипертонии. Повышенное выведение калия способствует развитию мышечной слабости. Избыток кортизола может быть в некоторой степени причиной развития гирсутизма (избыточного оволосенения) у больных женщин. Вненадпочечниковое действие АКТГ на некоторые обменные процессы отличается от его действия на эти же процессы через усиление секреции кортизола. Так, АКТГ способен увеличивать активность тирозиназы в меланоцитах, что приводит к такому нередкому клиническому признаку заболевания, как гиперпигментация. На жировой обмен АКТГ воздействует следующим образом: добавление его непосредственно к жировой ткани стимулирует ее липолитическую активность (распад жира) и тем самым мобилизацию жира с образованием свободных высших неэстерифицированных жирных кислот. Однако усиливая образование кортизола, АКТГ оказывает следующее влияние: а) тормозит |