1. Болезнь, патологический процесс, патологическое состояние понятие. Методы воспроизведения патологических процессов
 Скачать 2.88 Mb.
|
|
111. экспериментальные методы воспроизведения недостаточности функции печени. Полное удаление печени. Производится в два приема. Вначале воспроизводится обратная фистула Экка-Павлова. Последствием этой операции является развитие коллатерального кровообращения. В результате часть венозной крови из задней части тела через v. azygos и внутренние грудные вены отводится в верхнюю полую вену, минуя печень. Через 3-4 недели после первой операции проводят вторую: воротная вена перевязывается и печень удаляется. В ближайшие часы после удаления печени у собак появляется мышечная слабость, адинамия, резко понижается содержание сахара в крови и при снижении его ниже 2,5 ммоль/л возможно развитие гипогликемической комы с последующей гибелью животного. Введением глюкозы можно несколько продлить жизнь животного. Одновременно в крови нарастает количество аммиачных соединений и понижается содержание мочевины. Собаки после такой операции живут не более 12-15 ч. Удаление печени является, по существу, экспериментальной моделью печеночной комы. После частичного удаления печени (до 3/4 органа) очень резких нарушений обмена не происходит ввиду того, что оставшаяся часть печени сохраняет свои функции и реализует компенсаторные возможности. Наложение фистулы Экка - метод, примененный в 1877 г. русским исследователем Экком в лаборатории Н.В. Тарханова. Он заключается в следующем: между нижней полой и воротной венами у собак создается анастомоз. Воротная вена выше соустья перевязывается, и вся кровь, оттекающая из органов брюшной полости, поступает непосредственно в нижнюю полую вену, минуя печень. Этот эксперимент позволил изучить обезвреживающую, а также мочевинообразовательную функции печени. После операции Экка у животных уже через 3-4 дня при кормлении мясной пищей или через 10-12 дней при использовании молочно-растительной диеты появлялись атаксия, манежные движения, периодически клонические и тонические судороги. В крови нарастало содержание аммиака, который в норме обезвреживается в печени, уменьшался синтез белков, нарушался обмен холестерина и образование желчи. Обратная фистула Экка-Павлова. В 1893 г. И.П. Павлов предложил после наложения соустья на воротную и нижнюю полую вены перевязывать выше соустья не воротную, а нижнюю полую вену. При этом в печень устремлялась кровь не только из пищеварительного тракта по воротной вене, но и из задней половины туловища. Животные с такой фистулой живут годами. На этой экспериментальной модели изучается функциональное состояние печени в разных условиях пищевой нагрузки. При изучении функциональной роли печени в норме и при патологии применяется также ангиостомический метод Е.С. Лондона, предложенный в 1919 г. К стенкам крупных кровеносных сосудов (воротная и печеночная вены) пришиваются металлические канюли (нержавеющие или серебряные), свободные концы которых выводятся через покровы брюшной стенки наружу. Канюли позволяют систематически брать кровь из сосудов и вводить в них различные вещества. Метод ангиостомии дал много ценного при изучении роли печени в билирубинообразовании, углеводном, белковом, жировом и солевом обменах. Экспериментальной моделью является и метод перфузии изолированной печени. Донорами печени являются преимущественно лабораторные животные: крысы, кролики, кошки. В настоящее время для этих целей используется и печень крупных животных: собак, свиней и телят. Эта экспериментальная модель применима для изучения роли печени в процессах метаболизма, а также в решении вопросов трансплантации органа. 112. Нарушение обмена веществ при печеночно-клеточной недостаточности. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ В печени синтезируются альбумины (70-90 %) а -глобулины и 50 % β -глобулинов, а также сложные белковые комплексы - глюко- и липопротеиды, церулоплазмин. Поэтому при печеночной недостаточности в первую очередь в крови снижается содержание альбуминов (гипоальбунемия)=>снижение онкотического давления плазмы крови, транспорта гормонов и жирных кислот. В результате нарушения белкового обмена (дезаминирование и трансаминирование ) в крови увеличивается количество аминокислот - аланин, тирозин, аргинин, аспарагиновая кислота. уменьшается количество глютаминовой кислоты, треонина, лизина. Известно, что в печени образуются следующие плазменные факторы свертывания - I, II, V, VII, X, XI, XII. Поэтому при печеночно-клеточной недостаточности в связи с дефицитом этих факторов, а также активацией фибринолитической системы становится понятной склонность больных к формированию геморрагического синдрома. В классическом виде он наблюдается при циррозе печени. Считают, что в первую очередь снижается количество VII плазменного фактора и в последнюю очередь содержание фибриногена. Дефицит а2- глобулина и снижение образования из него ангиотензина II объясняет тенденцию к гипотензии при печеночной недостаточности. Известно, что для образования одной молекулы мочевины в печени требуется три молекулы АТФ. А так как при повреждении печеночных клеток нарушен процесс энергообразования, следствием этого будет нарушение мочевинообразования и увеличение количества аммиака в крови в 4-5 раз. Обладая токсическим действием на клетку, он особенно поражает нервные клетки и способствует формированию гепато- церебральной недостаточности и, в конечном итоге, печеночной комы. НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В печени происходят такие процессы углеводного обмена как глюконеогенез, гликогенолиз, гликогенез, гликолиз, а также превращение фруктозы и галактозы в глюкозу и синтез сложных соединений, таких как полисахариды, гиалуроновая и глюкуроновая кислоты, гепарин. В связи с нарушением гликогенеза и усилением анаэробного гликолиза в печени уменьшается содержание гликогена. Следствием подавления гликогенеза, гликогенолиза, глюконеогенеза и превращения фруктозы и галактозы в глюкозу является формирование выраженной гипогликемии. В связи с нарушением цикла Кори в печени молочная и пировиноградная кислоты в меньшей степени вовлекаются в образование глюкозы. Это обстоятельство способствует развитию ацидоза при печеночно-клеточной недостаточности. Наконец, необходимо учесть, что при нарушении углеводного обмена возможно образование ацетоина и 2,3-бутиленгликоля, которые обладают цитотоксическим эффектом и играют важную роль в формировании печеночной комы. Превращения фруктозы и галактозы в глюкозу является формирование выраженной гипогликемии. В связи с нарушением цикла Кори в печени молочная и пировиноградная кислоты в меньшей степени вовлекаются в образование глюкозы. Это обстоятельство способствует развитию ацидоза при печеночно-клеточной недостаточности. НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Известно, что для осуществления только лишь основного обмена требуется, чтобы из печени поступало 2 г глюкозы в час. В условиях же нарушения гликогенеза и дефицита гликогена в печени, а также явлений гипогликемии следует ожидать нарушения и липидного обмена. В печени жирные кислоты интенсивно используются для синтеза нейтральных жиров, фосфолипидов, а также кетоновых тел, особенно при дефиците основного энергетического субстрата глюкозы. Поэтому при печеночно-клеточной недостаточности имеет место тенденция к увеличению кетоновых тел в крови (кетоз); развитию последнего способствует подавление цикла Кребса и снижение вовлечения в него АцетилКоА, который является в этих условиях источником усиленного кетогенеза. В связи с интенсивной мобилизацией жирных кислот из жирового депо нарастает их количество в крови. При печеночно-клеточной недостаточности нарушается процесс образования и выделения желчи, следствием которого является нарушение расщепления, всасывания жиров и жирных кислот, особенно ненасыщенных, которые в организме не синтезируются, а также всасывание жирорастворимых витаминов А, Д, Е, К. Если в норме с калом выделяется до 15 % всех принятых жиров, то при печеночной недостаточности - 50 % и более. Такое явление получило название стеатореи. 113. Этиология и патогенез надпеченочной желтухи Причины ♦ Внутри- и внесосудистый гемолиз эритроцитов. ♦ Гемолиз эритроцитов и их предшественников в костном мозге. ♦ Синтез неконъюгированного билирубина из негемоглобинового гема в печени, костном мозге. ♦ Образование избытка неконъюгированного билирубина при инфаркте органов, скоплении крови в тканях, органах, полостях тела. Проявления ♦ Признаки повреждения гепатоцитов: симптомы печёночной недостаточности, присоединение паренхиматозной желтухи. ♦ Признаки гемолиза эритроцитов: анемия, гемическая гипоксия, гемоглобинурия, уробилиногенемия и уробилиногенурия, повышение в крови концентрации неконъюгированного билирубина, увеличение концентрации стеркобилиногена в крови, моче, кале. Патогенез большой группы гемолитических анемий связан с биохимическим ферментным дефектом эритроцитов или аутоиммунными нарушениями. Различают идиопатическую и симптоматическую формы аутоиммунных гемолитических желтух, последние наблюдаются при хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме, системных заболеваниях соединительной ткани, некоторых вирусных инфекциях. Надпеченочная желтуха встречается при гемолитических анемиях. ПАТОГЕНЕЗ: в результате повышенного разрушения эритроцитов образуется избыточное количество неконъюгированного (непрямого, свободного) билирубина, так как количество этого желчного пигмента, нуждающегося в переработке, превышает функциональную способность печени, и возникает желтуха. В периферической крови определяется повышенное количество ретикулоцитов, а в костномозговом пунктате — гиперплазия эритроидного ростка. Кал у таких больных имеет более темную окраску (плейохромный) из-за наличия в нем повышенного количества стеркобилиногена, стеркобилина, уробилина. В связи с увеличенным содержанием желчных пигментов, попадающих в кишки, в кровь всасывается большое количество уробилиногена, которое не успевает метаболизироваться в печени. В связи с этим в моче повышается уровень уробилиногена. Повышенное содержание неконъюгированного (непрямого) билирубина в крови и отсутствие билирубина в моче являются характерными отличительными признаками гемолитической желтухи.. 114. Этиология и патогенез печеночной желтухи. Печёночные желтухи (паренхиматозные и энзимопатические) возникают при первичном повреждении гепатоцитов. ЭТИОЛОГИЯ ♦ Инфекционные причины: вирусы, бактерии, плазмодии. ♦ Неинфекционные причины: органические и неорганические гепатотоксические вещества (например, четырёххлористый углерод, этанол, парацетамол и др.), гепатотропные АТ и цитотоксические лимфоциты, новообразования. СТАДИИ ПАРЕНХИМАТОЗНОЙ ЖЕЛТУХИ Характер и выраженность нарушений функций печени зависит от степени альтерации и массы повреждённых гепатоцитов. Характер расстройств желчеобразования и желчевыведения и степень их выраженности на разных этапах (стадиях) патологического процесса различны. Первая стадия (преджелтушная) Причины: в гепатоцитах снижается активность ферментов, разрушающих уробилиноген; повреждение мембран гепатоцитов, снижение активности глюкуронилтрансферазы. Проявления: уробилиногенемия и уробилиногенурия, увеличение содержания «печёночных» ферментов в крови. Вторая стадия (желтушная) Причины. Для желтушной стадии характерно дальнейшее усугубление альтерации гепатоцитов и их ферментов. Это приводит к нарушению работы «билирубинового конвейера». Расстройство этого механизма, в совокупности с повреждением мембран клеток, обусловливает нарушение однонаправленного транспорта билирубина. Проявления: выход прямого билирубина в кровь и развитие билирубинемии, фильтрация прямого билирубина почками и его экскреция с мочой, попадание компонентов жёлчи в кровь и развитие холемии. Третья стадия Причины: прогрессирующее уменьшение активности глюкуронилтрансферазы гепатоцитов приводит к нарушению трансмембранного переноса конъюгированного билирубина в гепатоциты и торможению процесса глюкуронизации билирубина. Проявления ♦ Нарастание уровня непрямого билирубина в крови. ♦ Уменьшение содержания в крови прямого билирубина (как результат подавления реакции глюкуронизации). ♦ Снижение концентрации стеркобилиногена в крови, моче и экскрементах. ♦ Уменьшение содержания уробилиногена в крови и, как результат - в моче. Является результатом малого поступления прямого билирубина в желчевыводящие пути и кишечник. ♦ Усугубление повреждения структур и ферментов гепатоцитов с нарастанием холемии, сохранением ферментемии и гиперкалиемии, прогрессированием печёночной недостаточности, что чревато развитием комы. Энзимопатические желтухи Различают энзимопатические желтухи наследуемые (первичные) и приобретённые (вторичные) • Первичные энзимопатии развиваются при генных дефектах ферментов и белков, обеспечивающих метаболизм пигментного обмена в гепатоцитах. Существует несколько нозологических форм, относящихся к этой группе желтух: синдром Жильбера (семейная негемолитическая желтуха), синдром Дабина-Джонсона, синдром Криглера-Найяра, синдром Ротора и другие. • Приобретённые (вторичные) нарушения свойств ферментов, участвующих в метаболизме жёлчных пигментов и синтезе компонентов мембран гепатоцитов развиваются вследствие интоксикации организма (например, этанолом, четырёххлористым углеродом, парацетамолом, хлорамфениколом), инфекционных поражений печени (например, вирусами); повреждений гепатоцитов АТ, цитотоксическими лимфоцитами и макрофагами. 115. Этиология и патогенез подпеченочной желтухи Этиология Механическая желтуха развивается при стойком нарушении выведения жёлчи по жёлчным капиллярам (что приводит к внутрипечёночному холестазу), по жёлчным протокам и из жёлчного пузыря (с развитием внепечёночного холестаза). Причинные факторы: ♦ Закрывающие желчевыводящие пути изнутри (например, конкременты, опухоли, паразиты). ♦ Сдавливающие жёлчные пути снаружи (например, новообразования головки поджелудочной железы или большого дуоденального сосочка; рубцовые изменения ткани вокруг желчевыводящих путей; увеличенные лимфатические узлы). ♦ Нарушающие тонус и снижающие моторику стенок желчевыводящих путей (дискинезии). Патогенез. Указанные факторы обусловливают повышение давления в жёлчных капиллярах, перерастяжение (вплоть до микроразрывов) и повышение проницаемости стенок желчеотводящих путей, диффузию компонентов жёлчи в кровь. При этом развивается билиарный гепатит. Проявления механической желтухи Для механической (подпечёночной, застойной, обтурационной) желтухи характерно развитие холемии и ахолии. • Синдром холемии (желчекровия) - комплекс расстройств, обусловленных появлением в крови компонентов жёлчи, главным образом жёлчных кислот (гликохолевой, таурохолевой и др.), прямого билирубина и холестерина. Признаки холемии: ♦ Высокая концентрация конъюгированного билирубина в крови (с развитием желтухи) и, как следствие - в моче (придает моче тёмный цвет). ♦ Избыток холестерина поглощается макрофагами и накапливается в виде ксантом (в коже кистей, предплечий, стоп) и ксантелазм (в коже вокруг глаз). ♦ Зуд кожи вследствие раздражения жёлчными кислотами нервных окончаний. ♦ Артериальная гипотензия вследствие снижения базального тонуса ГМК артериол, уменьшение адренореактивных свойств рецепторов сосудов и сердца, повышения тонуса блуждающего нерва под действием жёлчных кислот. ♦ Брадикардия вследствие прямого тормозного влияния жёлчных кислот на клетки синусно-предсердного узла. ♦ Повышенная раздражительность и возбудимость пациентов в результате снижения активности тормозных нейронов коры больших полушарий под действием компонентов жёлчи. ♦ Депрессия, нарушение сна и бодрствования, повышенная утомляемость (развивается при хронической холемии). Синдром ахолии - состояние, характеризующееся значительным уменьшением или прекращением поступления жёлчи в кишечник, сочетающееся с нарушением полостного и мембранного пищеварения. Признаки ахолии: ♦ Стеаторея - потеря организмом жиров с экскрементами в результате нарушения эмульгирования, переваривания и усвоения жира в кишечнике (обусловлена дефицитом жёлчи). ♦ Дисбактериоз. ♦ Кишечная аутоинфекция и интоксикация вследствие отсутствия бактерицидного и бактериостатического действия жёлчи. Это способствует активации процессов гниения и брожения в кишечнике и развитию метеоризма. ♦ Полигиповитаминоз (в основном, за счёт дефицита витаминов A, D, E и K). Дефицит жирорастворимых витаминов приводит к нарушению сумеречного зрения, деминерализации костей с развитием остеомаляции и переломов, снижение эффективности системы антиоксидантной защиты тканей, развитию геморрагического синдрома. ♦ Обесцвеченный кал вследствие уменьшения или отсутствия желчи в кишечнике. 116. Причины, механизмы развития и последствия нарушений внешнесекреторной функции печени Внешнесекреторная функция печени заключается в образовании и выделении в кишечник желчи, которая необходима для нормального гидролиза и всасывания липидов и жирорастворимых веществ. Холестерин поступает в желчь в составе мицелл, образуемых желчными кислотами и фосфолипидами. Скорость его поступления в желчь зависит от количества секретируемых желчных кислот и в значительно меньшей степени – от интенсивности его синтеза и поступления с пищей. В просвете кишечника холестерин находится в свободной и эстерифицированной формах, происходящих, соответственно, из эндогенного (желчь, кишечная секреция, десквамированные энтероциты) и экзогенного холестерина, поступающего с пищей. Эстерифицированный холестерин гидролизуется под действием панкреатической холестеринэстеразы. Образующийся свободный холестерин экскретируется каловыми массами, либо, солюбилизируясь с желчными кислотами и фосфолипидами, образует мицеллы и всасывается, вновь эстерифицируется и частично попадает в печень, а с хиломикронами – в общий кровоток. Всасывание холестерина происходит по всей длине тощей кишки, но наиболее интенсивно – в двенадцатиперстной и проксимальном отделе тощей кишки. У здорового человека всасывается примерно 40% поступающего с пищей холестерина, это не превышает 600-1000 мг. Синтез холестерина в печени зависит от количества его в рационе питания. Поступающий с пищей холестерин угнетает синтез его в печени, однако не оказывает влияния на синтетические процессы в стенке кишки. Косвенно желчные кислоты снижают синтез холестерина в печени, так как они оптимизируют всасывание холестерина в кишке. В среднем у здоровых людей в желчь секретируется 0,07-0,08 ммоль/час холестерина, у больных с ожирением – в 3 раза больше, у лиц, страдающих желчнокаменной болезнью без ожирения – в 2 раза больше. Секреция желчных кислот и фосфолипидов у больных с ожирением также больше по сравнению с больными с нормальной массой тела. Несмотря на это, их концентрации недостаточно для поддержания холестерина в растворенном состоянии, так как количество секретеруемого холестерина прямо пропорционально избытку массы тела, а количество желчных кислот зависит лишь от энтерогепатической циркуляции. Очевидно, что вследствие этой диспропорции у тучных людей имеется перенасыщение желчи холестерином. Причины повышенного содержания холестерина в желчи у больных с ожирением не вполне известны. По-видимому, имеются генетические дефекты, предрасполагающие к нарушению обмена липидов, последние вызывают как патологическое ожирение, так и повышенное выделение холестерина в желчь. У больных с желчнокаменной болезнью причиной повышенной секреции холестерина в желчь является усиление активности фермента ГМГ-КоАР (3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА- редуктаза), который определяет скорость синтеза холестерина. Желчные кислоты в физиологических условиях выделяются в желчь в виде холевой и хенодезоксихолевой (первичные) кислот. В микросомах происходит их синтез и конъюгация с таурином и глицином. Конъюгированные желчные кислоты попадают в желчный проток и желчный пузырь, откуда под влиянием холецистокинина поступают в двенадцатиперстную кишку. Они обладают способностью эмульгировать жиры, тем самым участвуют в липидном обмене. Пассивное всасывание незначительного количества желчных кислот происходит по всей длине кишки, однако 80% – активно всасывается в подвздошной кишке. Не всосавшиеся желчные кислоты подвергаются процессу конъюгации ферментами микрофлоры. Незначительная часть конъюгированных желчных кислот всасывается. Большая часть превращается во вторичные желчные кислоты (дегидрохолевая, литохолевая), которые в толстой кишке всасываются путем пассивной диффузии и попадают в печень, где они вступают в реакцию с таурином и глицином и снова секретируются и подвергаются элиминации через желчный шунт. Литохолевая кислота обладает токсическими свойствами, но в печени человека имеются механизмы, обеспечивающие обезвреживание больших количеств этой кислоты путем сульфатирования. |