1. Болезнь, патологический процесс, патологическое состояние понятие. Методы воспроизведения патологических процессов
 Скачать 2.88 Mb.
|
|
117. Внутри- и внепеченочный холестаз. Причины, механизмы развития, последствия Застой компонентов желчи в ткани печени принято называть холестазом. Различают внутри и внепеченочный холестаз. При внутрипеченочном холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную формы: * Функциональный холестаз означает снижение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот). * Морфологический холестаз представляет собой накопление компонентов желчи в гепатоцитах, желчных протоках. * Клинический холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь Клиническими признаками холестаза чаще являются кожный зуд, желтуха, повышение активности щелочной фосфатазы, углутамилтранспептидазы, концентрации билирубина и желчных кислот в сыворотке. Механизм развития Возникновение внутрипеченочного холестаза обусловлено следующими механизмами: 1. Нарушение синтеза желчи. Изменяется ее компонентный состав, свойства. 2. Застой желчи на уровне клеток печени. Снижается проницаемость их мембран, уменьшается активность белков-переносчиков. 3. Сбой в системе внутрипеченочных желчных протоков. Синтез желчи при этом может не страдать, однако часто наблюдается нарушение проходимости и целостности эпителия холангиол. Внепеченочный холестаз связан с затруднением выведения желчи по внепеченочным протокам. Патогенетические механизмы: * структурные изменения стенок желчных протоков; * перекрытие просвета некоторыми телами (например, камнями, паразитами) изнутри; * сдавление желчного протока извне. ПРИЧИНЫ Нарушение образования желчи: * Вирусные поражения печени. * Алкогольные поражения печени. * Лекарственные поражения печени. * Токсические поражения печени. * Доброкачественный рецидивирующий холестаз. * Нарушение микроэкологии кишечника. * Холестаз беременных. * Эндотоксемии. * Циррозы печени. * Бактериальные инфекции. Нарушение тока желчи: * Первичный билиарный цирроз. * Первичный склерозирующий холангит. * Болезнь Кароли. * Саркоидоз. * Туберкулез. * Лимфогранулематоз. * Билиарная атрезия. * Идиопатическая дуктопения. Реакция отторжения трансплантата. Болезнь "трансплантат против хозяина". Осложнения и последствия * Остеопороз (снижение плотности костной ткани) * Кровотечения (возникают из-за дефицита витамина К). * Гемеролопия (« куриная слепота», снижение зрения в сумерках, которое связано с нарушением поступления витамина А). * Образование камней в желчном пузыре и желчных протоках с дальнейшим развитием холангита (воспаления желчных протоков). * Печеночная недостаточность (неспособность печени выполнять свои функции). * Цирроз печени (замещение нормальной ткани печени грубой соединительной тканью). 118. Механизмы развития энцефалопатии при печеночной недостаточности Печеночная энцефалопатия – одно из наиболее тяжелых осложнений печеночной недостаточности, заключающееся в токсическом поражении ЦНС и проявляющееся изменениями личности, снижением интеллекта, депрессией, неврологическими и эндокринными расстройствами. Печеночная энцефалопатия (гепатоцеребральный синдром) - нервно-психическое расстройство с нарушением интеллекта, сознания, рефлекторной деятельности и функций жизненно важных органов. Выделяют острую и хроническую печеночную энцефалопатию (последняя может длиться годами с периодическими эпизодами прекомы). Различают 4 стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Интернациональной ассоциацией по изучению печени. Стадия I - продромальная. Появляются начальные изменения психики - замедление мышления, нарушение поведения, дезориентация больного в окружающей действительности, расстройства сна (сонливость днем, бессонница ночью), слезливость, слабодушие. Пациенты могут впадать в периоды оцепенения с фиксацией взгляда. Характерным и достаточно ранним симптомом является изменение почерка (дизграфия). ЭЭГ, как правило, не изменена. Стадия II - начинающаяся кома. Усугубляются симптомы I стадии. У части больных появляются судороги и психомоторное возбуждение, во время которого они пытаются убежать из палаты. Формируются стереотипные движения, например хлопающий тремор рук (астериксис), оглушенность. Больные могут стать неопрятными, фамильярными. Часто повышается температура тела, появляется печеночный запах изо рта. На ЭЭГ обнаруживаются незначительные начальные изменения. Стадия III - ступор. Пациенты пребывают в длительном сне, прерываемом редкими пробуждениями. В неврологическом статусе отмечаются ригидность мускулатуры, маскообразное лицо, замедление произвольных движений, грубые нарушения речи (дизартрия), гиперрефлексия, клонус коленной чашечки и др. На ЭЭГ выявляются глубокие нарушения, форма кривой приближается к изолинии. Стадия IV - кома. Теряется сознание, отсутствует реакция на болевой раздражитель, в начальной фазе отмечаются патологические рефлексы. В дальнейшем зрачки расширяются, рефлексы угасают, падает артериальное давление, может появиться дыхание Куссмауля или Чейна-Стокса и наступает смерть. Следовательно, печеночная кома - это терминальная стадия печеночной энцефалопатии, характеризующаяся утратой сознания, отсутствием рефлексов и нарушением основных функций органов. Факторы, провоцирующие быстрое развитие комы: белковая пища, прием диуретиков (не сберегающих калий), седативных средств. Летальность больных, находящихся в IV стадии, достигает 80-90%. По этиологии выделяют 4 вида комы: 1) эндогенная; 2) экзогенная; 3) смешанная; 4) электролитная. Эндогенная (истинная) кома развивается при массивном некрозе гепатоцитов в случаях острой печеночной недостаточности, при этом характерно нарушение многих функций печени, у пациентов отмечаются выраженная кровоточивость, повышение уровня свободного билирубина в крови, гиперазотемия печеночного типа, печеночный запах изо рта. Лечению поддается с трудом. Экзогенная (шунтовая, обходная) кома чаще возникает при циррозах в случае развития мощных коллатералей между системами воротной и нижней полой вен. Также может возникать при искусственном наложении портокавальных анастомозов, по которым кровь из кишечника, богатая биологически активными веществами (БАВ - аммиак, кадаверин, путресцин и др.), минуя печень, вливается в общий кровоток и оказывает токсический эффект на мозг. Эта форма легче поддается терапии (диализ крови, очищение кишечника, антибиотики широкого спектра действия), имеет более благоприятный прогноз. Чаще наблюдается смешанная кома, которая развивается при далеко зашедшем циррозе печени с гибелью большого числа гепатоцитов и наличием портокавальных анастомозов. Электролитная кома связана с развитием гипокалиемии. В патогенезе играют роль вторичный альдостеронизм, применение мочегонных препаратов, не сберегающих калий, частые рвоты, поносы, что приводит к нарушению электролитного баланса (гипокалиемия, алкалоз). Проявляется резкой слабостью, снижением тонуса мышц, адинамией, судорожными подергиваниями икроножных мышц, нарушением сердечной деятельности (тахикардия, ритм «дятла»), нарушением дыхания. Лечение электролитной комы - применение препаратов калия. Патогенез печеночной энцефалопатии и комы. Механизм развития печеночной энцефалопатии изучен не до конца. Существуют три наиболее распространенных теории: 1. Теория токсического действия аммиака. Аммиак образуется во всех тканях, где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровяное русло из желудочно-кишечного тракта. Источником аммиака в кишечнике служат любые вещества, содержащие азот: распадающиеся белки пищи, некоторые полипептиды, аминокислоты и мочевина, поступившие из крови. Высвобождение аммиака происходит с помощью ферментов - уреаз и аминоацидооксидаз кишечной микрофлоры и слизистой кишечника. 80% аммиака, поступающего из кишечника через портальную вену в печень, превращается в мочевину (орнитиновый цикл). Из аммиака, не включенного в орнитиновый цикл, а также различных амино- и кетокислот (глутамат, α-кетоглутарат и др.) под влиянием глутамат-синтетазы образуется глутамин. Оба механизма предотвращают попадание токсичного аммиака в общий кровоток. Но при печеночной недостаточности наблюдается повышение концентрации аммиака не только в крови, но и в мозговой жидкости. Поступление катионов аммония через гематоэнцефалический барьер в нейроны головного мозга вызывает их энергетическое голодание (аммиак соединяется с α-кетоглутаровой кислотой с образованием глутамина, вследствие этого наблюдается отток α-кетоглутарата из ЦТК, что приводит к снижению синтеза АТФ) и как следствие к нарушению функции клеток ЦНС. 2. Теория ложных нейротрансмиттеров (transmitto - передаю). Нарушение функции печени способствует снижению концентрации аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, которые используются как источник энергии, и повышению уровня ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина, триптофана (метаболизм их в норме осуществляется в печени, при заболеваниях печени концентрация этих аминокислот возрастает не только в крови, но и в моче - аминоацидурия). В норме соотношение между аминокислотами с развлетвленной цепью и ароматическими аминокислотами составляет 3-3,5. При патологии этот показатель снижается. Для перечисленных аминокислот существует единая транспортная система, и ароматические кислоты используют освободившуюся транспортную систему для проникновения через ГЭБ в мозг, где тормозят ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов. Снижается синтез дофамина и норадреналина и образуются ложные нейтротрансмиттеры (октопамин, β-фенилэтиламин и др.). 3. Теория усиленной ГАМКергической передачи. Суть данной теории заключается в том, что при патологии нарушается клиренс ГАМК в печени (ГАМК образуется в реакции декарбоксилирования глутаминовой кислоты). ГАМК накапливается в ткани мозга, оказывая ингибирующий эффект на нейроны, нарушая их функцию, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии. Кроме того, существенную роль в механизме развития печеночной энцефалопатии и комы играют роль и другие нарушения: интоксикация, кислотно-основные, водно- электролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства. 119. Холемия. Причины, механизмы развития общетоксического действия желчи на организм. Холемия — комплекс расстройств, обусловленных появлением в крови компонентов жёлчи, главным образом жёлчных кислот (гликохолевой, таурохолевой и др.), прямого билирубина и холестерина. Признаки холемии. - Высокая концентрация конъюгированного билирубина в крови (с развитием желтухи) и как следствие — в моче (в сочетании с жёлчными кислотами). Это придает моче тёмный цвет. - Гиперхолестеринемия. Избыток холестерина поглощается макрофагами и накапливается в виде ксантом (в коже кистей, предплечий, стоп) и/или ксантелазм (в коже вокруг глаз). - Зуд кожи вследствие раздражения жёлчными кислотами нервных окончаний. - Артериальная гипотензия вследствие снижения базального тонуса ГМК артериол, уменьшение адренореактивных свойств рецепторов сосудов и сердца, повышения тонуса бульбарных ядер блуждающего нерва под действием жирных кислот. - Брадикардия вследствие прямого тормозного влияния жёлчных кислот на клетки синусно-предсердного узла. - Повышенная раздражительность и возбудимость пациентов в результате снижения активности тормозных нейронов коры больших полушарий под действием компонентов жёлчи. - Депрессия, нарушение сна и бодрствования, повышенная утомляемость (развивается при хронической холемии). Основные проявления подпечёночных (механических) желтух Этиология: развивается в результате поражения паренхимы печени, циррозе печени сопровождающегося снижением дезинтоксикационной функциигепатоцита, когда вследствие воспалительного или некротического процесса в печеночной паренхиме не происходит полного очищения крови от билирубина и желчных кислот Причиной Х. может быть холестаз, обусловленный нарушением оттока желчи (например, при аномалиях развития, обтурации камнем или опухолью, сдавлении головкой поджелудочной железы желчных путей, склерозирующем Холангите,папиллите) и приводящий к нарушению выброса желчи в кишечник и обратному поступлению компонентов желчи из желчных протоков в кровяное русло. Все эти симптомы обусловлены токсическим влиянием на центральную нервную систему и периферические нервные окончания желчных кислот, а при резко выраженном холестазе и билирубина. Диагноз устанавливают на основании результатов биохимического исследования крови, при котором выявляется повышенное содержание прямого билирубина и желчных кислот. Результаты анализов помогают в дифференциальной диагностике различных видов желтухи. 120. Антитоксическая функция печени, причины и механизмы её нарушений.+121. Печеночная кома. Нарушение защитной функции печени является следствием снижения: • фагоцитарной и цитотоксической активности звездчатых макрофагов (макрофагоцитов, которые составляют 85 % общего количества макрофагов организма); • цитотоксической активности больших гранулосодержащих лимфоцитов (pit cells, или луночные клетки печени, которые осуществляют противовирусный и противоопухолевый иммунный ответ); • детоксикационной (обезвреживающей) антитоксической функции печени; • клиренсной функции — выборочного захвата эпителиоцитами печени отдельных веществ из крови без их химического преобразования и дальнейшего выведения с желчью; • экскреторной функции — выведение токсических веществ с желчью. К основным клиническим проявлениям недостаточности фагоцитарной функции звездчатых макрофагов и цитотоксической активности лимфоцитов (pit cells) печени относятся: • снижение стойкости организма к инфекционным факторам; • септицемия (до инфекционно-токсического шока); • метастатическое поражение печени; • повышение частоты возникновения аллергии и усиление ее проявлений, обусловленное нарушением захвата из крови и разрушением макрофагами печени веществ с антигенными свойствами и иммунных комплексов. Ослабление детоксикационной функции печени — биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных токсинов в менее токсичные для организма вещества — связано с нарушением следующих ее метаболических функций: • синтеза мочевины, в процессе которого происходит обезвреживание аммония; • реакций микросомального окисления (биотрансформация полициклических ароматических углеводородов с канцерогенными свойствами, пестицидов, амидопирина, эфедрина и др.) и восстановления (нейтрализация нитро- и азосоединений); • реакций ацетилирования (обезвреживания сульфаниламидных препаратов) и гидролиза (расщепления алкалоидов, сердечных гликозидов); • реакций метилирования (производных пуринов); • реакций конъюгации с образованием парных соединений с глюкуроновой кислотой, глицином, цистеином, таурином (происходит детоксикация непрямого билирубина, скатола, фенола, индола, серотонина и др.); • преобразования водонерастворимых веществ в растворимые соединения, которые могут выводиться из организма с желчью и мочой и другими путями экскреции. К ослаблению детоксикационной функции печени приводят: • повреждение эпителиоцитов печени — основного места обезвреживания ксенобиотиков и эндогенных токсинов; • снижение активности ферментов, катализирующих реакции детоксикации; • дефицит энергии. Основными клиническими проявлениями могут быть: • печеночная энцефалопатия, для которой характерны нарушения психики, сознания, двигательные расстройства (тремор, атаксия, ригидность мышц) и которая при тяжелом течении может перейти в печеночную кому:; • повышение чувствительности организма к различным лекарственным средствам — хинину, морфину, барбитуратам, препаратам наперстянки и др., которые вследствие недостаточной их детоксикации в печени накапливаются в организме, вызывая медикаментозную интоксикацию; • образование еще более токсичных веществ в процессе метаболических преобразований токсических соединений в эпителиоцитах печени (метаболиты некоторых лекарственных средств, например изониазида). Печеночная кома — патологическое состояние, обусловленное токсическим поражением ЦНС с глубокими расстройствами ее функций (потеря сознания, отсутствие рефлексов, развитие судорог), нарушением кровообращения и дыхания, которые возникают вследствие тяжелой печеночной недостаточности. Классификация. В зависимости от причин и механизмов развития выделяют три вида печеночной комы: • печеночно-клеточную, или паренхиматозную (в результате массивного некроза эпителиоцитов печени, например, при вирусных гепатитах, токсической дистрофии печени, циррозе, острых нарушениях печеночного кровотока); • портокавальную, или "шунтовую" (при поступлении по портокавальным анастомозам в общий кровоток веществ, которые в норме обезвреживаются в печени), возникающую при синдроме портальной гипертензии; • смешанную (при некрозе паренхимы печени и наличии портокавальных анастомозов у больных циррозом). В эксперименте печеночную кому моделируют с помощью методики удаления и токсического поражения печени, прямой фистулы Экка (“мясное отравление” собак). Патогенез. Основными патогенетическими звеньями печеночной комы являются: • увеличение содержания в крови нейротоксических веществ, которые образуются в самой печени при разрушении ее паренхимы или поступают из кишечника в печень и не обезвреживаются в ней вследствие нарушения детоксикационной функции эпителиоцитов печени при наличии шунтов между воротной, верхней и нижней полыми венами, что позволяет этим веществам поступать из кишечника в общий кровоток, минуя печень. К нейротоксическим веществам относятся: • ионы аммония (NH4); при патологии печени нарушается ее мочевинообразующая функция: аммоний, который образуется в организме в результате метаболизма белков, не принимает участие в орнитиновом цикле и не превращается в мочевину, из-за чего в избыточном количестве накапливается в крови (гипераммониемия — свыше 40 мкмоль/л). В митохондриях клеток головного мозга аммоний соединяется с α-кетоглутаровой кислотой (вначале образуется глутаминовая кислота, а затем глутамин). Это вызывает дефицит α-кетоглутаровой кислоты и нарушение ЦТК, что обусловливает снижение активности аэробного окисления глюкозы и синтеза АТФ и, следовательно, ухудшение энергетического обеспечения нейронов; • белковые метаболиты (фенолы, индол, скатол, амины, производные метионина), которые образуются в кишечнике, не инактивируются при патологии печени и оказывают токсическое влияние на нейроны; • низкомолекулярные жирные кислоты (масляная, капроновая, валериановая), которые, взаимодействуя с липидами, входящими в состав мембраны нейронов, тормозят передачу возбуждения; • производные пировиноградной и молочной кислот (ацетоин, бутиленгликоль); • усиление синтеза ложных нейромедиаторов (октопамина, β-фенилэтиламина, тирамина); ложные нейромедиаторы образуются из ароматических аминокислот (фенилаланина, триптофана, тирозина), в большом количестве поступающих в головной мозг вследствие нарушения их метаболизма при патологии печени; они тормозят ферменты, которые в нормальных условиях обеспечивают преобразование тирозина в ДОФА (диоксифенилаланин), а затем в дофамин и норадреналин; уменьшение количества физиологических нейромедиаторов (норадреналин, дофамин) обусловливает тяжелое нарушение функций ЦНС, которое также усиливается вследствие избыточного синтеза серотонина из триптофана (серотонин является нейромедиатором, который влияет на психоэмоциональные реакции); • гипогликемия (в результате ослабления глюконеогенеза в патологически измененных эпителиоцитах печени), приводящая к усилению дефицита энергии в клетках головного мозга; • гипоксия циркуляторного и тканевого типа; • нарушение КОС и водно-электролитного обмена; при нарушении метаболической функции печени нередко наблюдается негазовый ацидоз вследствие накопления пировиноградной, молочной, трикарбоновых, жирных кислот, кетоновых тел; раздражение дыхательного центра кислыми веществами и ионами аммония может обусловить гипервентиляцию с дальнейшим развитием газового алкалоза и отрицательным влиянием гипокапнии на мозговой кровоток, что усиливает гипоксию головного мозга и нарушения функций нервной системы при печеночной коме; вторичный гиперальдостеронизм, возникающий при ослаблении метаболизма альдостерона в патологически измененной печени, вызывает нарушение водно- электролитного обмена (усиление реабсорбции Na+ в канальцах нефрона) и КОС (негазовый алкалоз). |