фарма 2 коллок. 1. лс, влияющие на афферентную систему. Местные анестетики. Классификация местных анестетиков по химическому строению
 Скачать 1.39 Mb.
|
|
Раздел II. Частная фармакология. 1. ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ СИСТЕМУ. МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ.1. Классификация местных анестетиков по химическому строению.По химическому строению местноанестезирующие вещества можно разделить на две группы: · Сложные эфиры: кокаин, тетракаин, бензокаин, прокаин. · Замещенные амиды кислот: лидокаин, тримекаин, бупивакаин, мепивакаин, бумекаин, артикаин. · Амиды не гидролизуются под влиянием эстераз плазмы крови и тканей, поэтому вещества этой группы оказывают более продолжительное местноанестезирующее действие, чем сложные эфиры. 2. Классификация местных анестетиков по длительности действия.По продолжительности действия: 1) короткого (≤ 30 мин) – прокаин (новокаин), мепивакаин (скандонест) 2) среднего (1-1,5 ч) – лидокаин, артикаин (ультракаин) 3) длительного (≥ 2 ч) – бупивакаин (максикаин, маркаин) 3. Основные виды местной анестезии и препараты, применяемые для поверхностной, инфильтрационной, региональной (проводниковой, внутрисосудистой, внутрикостной, спинномозговой, перидуральной и др.) анестезии. · Поверхностная (терминальная) анестезия. При нанесении на поверхность слизистой оболочки вещество блокирует чувствительные нервные окончания (терминали), она теряет чувствительность. Терминальную анестезию применяют в глазной практике для обезболивания конъюнктивы и роговицы глаза при диагностических или оперативных вмешательствах, в отоларингологии — при операциях в полости носа, в зеве, гортани, а также при интубации трахеи, бронхоскопии К этому методу прибегают также для устранения болей при ожогах, язвенной болезни желудка. для уменьшения опасности возникновения резорбтивных эффектов, а также для продления местноанестезирующего действия в растворы местных анестетиков добавляют сосудосуживающие вещества (адреналин). · Проводниковая анестезия. При введении местного анестетика в ткань, окружающую нерв, в составе которого находятся чувствительные нервные волокна, возникает блок проведения возбуждения по чувствительным нервным волокнам. При воздействии на смешанный нерв блокируется проведение импульсов сначала по чувствительным, а затем и по двигательным волокнам нерва. Двигательные волокна имеют больший диаметр, поэтому местные анестетики диффундируют внутрь волокна этих нервов медленнее, таким образом, двигательные волокна оказываются более устойчивыми к воздействию местноанестезирующих веществ. В результате происходит потеря чувствительности (в первую очередь болевой) в области. Проводниковую анестезию используют для обезболивания при хирургических операциях, в том числе в зубоврачебной практике. Чем ближе к центральной нервной системе находится место введения местного анестетика, тем шире область анестезии. Бывает: эпидуральная (перидуральная) анестезия и спинномозговая анестезия: А) При эпидуральной анестезии местный анестетик вводят в пространство над твердой оболочкой спинного мозга. Б)Спинномозговую анестезию осуществляют путем введения раствора местноанестезирующего вещества в спинномозговую жидкость на уровне поясничного отдела спинного мозга. При этом происходит блокада проведения импульсов по чувствительным волокнам, поступающим в пояснично-крестцовый отдел спинного мозга, что приводит к развитию анестезии нижних конечностей и нижней части туловища · Инфильтрационная анестезия - широко распространенный метод местной анестезии, которую получают путем послойного пропитывания тканей в области операции раствором местноанестезирующего вещества. При этом вещество действует и на чувствительные нервные окончания и на чувствительные нервные волокна, которые находятся в инфильтрируемых тканях. Инфильтрационную анестезию используют при операциях на внутренних органах и многих других видах хирургических вмешательств. Для уменьшения резорбтивного действия и удлинения эффекта местных анестетиков в их растворы добавляют сосудосуживающие вещества (например, адреналин). Для повышения растворимости и стабильности местные анестетики выпускаются в виде солей (гидрохлоридов). По применению в клинической практике местные анестетики подразделяют на: По презе: 1. Средства, применяемые для поверхностной анестезии: -дикаин (тетракаина гидрохлорид) (токсичен) -анестезин (бензокаин) (плохо растворим в воде) -пиромекаин 2. Средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии: -новокаин (прокаина гидрохлорид) - бупивакаин - тримекаин 3. Средства, применяемые для всех видов анестезии - лидокаин - тримекаин Другие средства, понижающие чувствительность окончаний афферентных нервов или препятствующие их возбуждению: ü Вяжущие средства - органические (отвар коры дуба, танин) - неорганические (висмута нитрат основной) ü Обволакивающие средства (слизь из крахмала) ü Адсорбирующие средства (уголь активированный) Средства, применяемые только для поверхностной анестезии Применяют вещества, которые обладают довольно высокой токсичностью, вследствие чего их нельзя применять при других видах анестезии (кокаин, тетракаин), а также вещества, плохо растворимые в воде (бензокаин). · Кокаин - По химической структуре он является сложным эфиром бензойной кислоты и метилэкгонина. Кокаин обладает высокой местноанестезирующей активностью. Однако он быстро всасывается со слизистых оболочек и оказывает резорбтивное действие. Побочные и токсические эффекты, которые при этом возникают, ограничивают применение препарата. Растворы кокаина иногда применяют для поверхностной анестезии в глазной практике . Анестезия продолжается около 1 ч. Кокаин обладает сосудосуживающим действием (суживает сосуды склеры), расширяет зрачки. Внутриглазное давление обычно снижается. При длительном применении кокаин может вызвать изъязвление эпителия роговицы. После всасывания в кровь кокаин оказывает стимулирующее действие на ЦНС. Стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры, рвотный центр, может вызвать судороги. В достаточно высоких дозах кокаин вызывает угнетение ЦНС и остановку дыхания (вследствие угнетения дыхательного центра). Кокаин вызывает тахикардию и суживает сосуды, в результате повышается АД. · Тетракаин (Дикаин) Эффективное местноанестезирующее средство, значительно превосходящее по активности кокаин (примерно в 10 раз), он также превосходит кокаин по токсичности (в 2—5 раз), поэтому имеет ограниченное применение; используется для поверхностной анестезии. Применяют тетракаин в глазной практике в виде 0,1% раствора при измерении внутриглазного давления, в виде 0,25—1 % раствора при удалении инородных тел и оперативных вмешательствах. Через 1—2 мин развивается выраженная анестезия. Тетракаин в отличие от кокаина не влияет на внутриглазное давление, не расширяет зрачки. Растворы, содержащие свыше 2% тетракаина, могут вызвать повреждение эпителия роговицы и значительное расширение сосудов конъюнктивы. Обычно для анестезии при глазных хирургических вмешательствах достаточно применения 0,5% раствора. Для анестезии слизистых оболочек носа и носоглотки используют 1—2% растворы тетракаина. Поскольку тетракаин легко всасывается через слизистые оболочки, он может вызвать резорбтивные токсические эффекты, которые проявляются возбуждением ЦНС, сменяющимся его угнетением. При тяжелых отравлениях наступает смерть от паралича дыхательного центра. Для уменьшения всасывания тетракаина к его растворам добавляют адреналин, что, кроме того, приводит к удлинению и усилению местноанестезирующего эффекта. · Бумекаин (Пиромекаин) близок по химической структуре к тримекаину, применяется для поверхностной анестезии в стоматологии в виде 0,5—2% растворов и 5% мази. · Бензокаин (Анестезин) белый кристаллический порошок без запаха, слабо-горького вкуса; вызывает на языке чувство онемения. препарат применяют для поверхностной анестезии в составе мазей, паст, присыпок при крапивнице, заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания раневой и язвенной поверхности. Применяют для местного обезболивания при солнечных и термических ожогах I и II степени. Для анестезии слизистых оболочек применяют 5—20% масляные растворы бензокаина. Кроме того, бензокаин применяют в ректальных суппозиториях, при заболеваниях прямой кишки (трещины, зуд, геморрой). Внутрь принимают в порошках, таблетках и слизистых микстурах для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке, повышенной чувствительности пищевода, при рвоте, морской и воздушной болезни. Входит в состав комбинированных таблеток «Белластезин». Средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии · Прокаин (Новокаин) представляет собой β-диэтиламиноэтиловый эфир парааминобензойной кислоты, выпускается в виде гидрохлорида, хорошо растворим в воде (1:1) и спирте (1:8). Вызывает выраженную анестезию продолжительностью 30-60 мин. Обладает относительно низкой токсичностью. Прокаин используется для инфильтрационной и проводниковой анестезии. Для инфильтрационной анестезии применяют 0,25-0,5% растворы; для анестезии по методу А.В. Вишневского (тугая ползучая инфильтрация) — 0,125— 0,25% растворы; для проводниковой анестезии — 1-2% растворы. Иногда прокаин используют для спинномозговой анестезии (5% раствор). Поскольку прокаин плохо проникает через слизистые оболочки, для поверхностной анестезии его можно применять только в достаточно высоких концентрациях — в виде 10% раствора. В организме прокаин относительно быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови и эстеразами тканей с образованием парааминобензойной кислоты и диэтиламиноэтанола. Парааминобензойная кислота по химическому строению близка к сульфаниламидам и является их конкурентным антагонистом. Поэтому при одновременном применении прокаина с сульфаниламидами антимикробное действие сульфаниламидов ослабляется. Диэтиламиноэтанол обладает умеренным сосудорасширяющим свойством. Это может способствовать всасыванию прокаина в кровь. При всасывании в кровь прокаин оказывает преимущественно угнетающее действие на нервную систему: угнетает висцеральные рефлексы и некоторые полисинаптические спинальные рефлексы, уменьшает выделение ацетилхолина из преганглионарных волокон (блокирует вегетативные ганглии) и окончаний двигательных волокон (в больших дозах нарушает нервно-мышечную передачу), уменьшает спазм гладких мышц, оказывает гипотензивное действие и кратко-временное антиаритмическое действие (понижает автоматизм и возбудимость кардиомиоцитов, увеличивает эффективный рефрактерный период). · Тримекаин по химической структуре близок к лидокаину (относится к замещенным амидам), используется в виде гидрохлорида. Тримекаин в 2—3 раза активнее прокаина и действует более продолжительно (2-4 ч). По токсичности он также превышает прокаин. Применяют в основном для инфильтрационной (0,125—0,5% растворы) и проводниковой (1-2% растворы) анестезии. Для спинномозговой анестезии используют более высокие концентрации (5% раствор). При поверхностной анестезии он уступает многим местным анестетикам. Оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Вызывает седативный и снотворный эффекты. При интоксикации возможны судороги. · Бупивакаин по химической структуре близок к лидокаину (относится к замещенным амидам), используется в виде гидрохлорида. Является одним из наиболее активных и длительно действующих местных анестетиков. Применяется для инфильтрационной анестезии (0,25%), проводниковой (0,25-0,5%), эпидуральной (0,75%), спинномозговой (0,25-0,5%) анестезии; ретробульбарной блокады (0,75%). В акушерской и гинекологической практике 0,25—0,5% растворов. Препарат обеспечивает выраженную и длительную (от 3 до 10 ч и более) анестезию. При интоксикации возможны судороги, угнетение сердечной деятельности (вплоть до остановки сердца). · Мепивакаин представляет собой метальный аналог бупивакаина. Применяется (в виде 1-3% растворов). Действует быстро и относительно длительно (около 3 ч). · Артикаин (Ультракаин) - метиловый эфир 4-метил-3-[2-(пропиламино)пропионамидо]-2-тиофенкарбоновой кислоты, используется в виде гидрохлорида. Оказывает быстрое и относительно длительное (1-3 ч) местноанестезирующее действие при инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии. Применяемый в акушерской практике артикаин (2% раствор) считается препаратом выбора, так как в значительно меньшей степени, чем другие местноанестезирующие средства, проникает через плацентарный барьер, вследствие чего не оказывает вредного влияния на плод. Применяется артикаин в стоматологической практике. При использовании артикаина возможны побочные и токсические эффекты: головная боль, помутнение в глазах, диплопия, подергивания мышц; тошнота, рвота, в редких случаях — нарушение сознания. Возможны также аллергические реакции. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к самому артикаину и содержащемуся в его готовых лекарственных формах консерванту, при выраженных нарушениях ритма сердца, закрытоугольной глаукоме. Средства, применяемые для всех видов анестезии · Лидокаин (Ксикаин) - 2-диэтиламино-2',6'-ацетоксилидид, или а-диэти-ламино-2,6-диметилацетанилид моногидрат, выпускается в виде гидрохлорида, хорошо растворим в воде, растворим в спирте. Медленнее метаболизируется в организме и действует более продолжительно, чем прокаин. Используется при всех видах местной анестезии: поверхностной, инфильтрационной, проводниковой. По сравнению с прокаином он обладает большей местноанестезирующей активностью (примерно в 2,5 раза). Кроме того, лидокаин действует быстрее и в 2 раза продолжительнее, чем прокаин. Относительная токсичность лидокаина зависит от концентрации раствора. В малых концентрациях (0,5%) он существенно не отличается по токсичности от прокаина; с увеличением концентрации (1-2%) токсичность повышается. Лидокаин применяют: для инфильтрационной анестезии при хирургических вмешательствах; для проводниковой анестезии в стоматологии, хирургии конечностей; для блокады нервных сплетений; для эпидуральной и спинномозговой анестезии при операциях на органах малого таза, нижних конечностях; для терминальной анестезии слизистых оболочек в урологии, офтальмологии, стоматологии, при ожогах, при бронхоскопии и др. Для анестезии растворы лидокаина применяют парентерально и местно. При интоксикации лидокаином возможны головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, шум в ушах, онемение языка и слизистой оболочки рта, нарушение зрения, судорожные подергивания, тремор, брадикардия. В тяжелых случаях возможно угнетение дыхания. 4. Общие свойства, которыми должен обладать местный анестетик. Критерии оценки: оконцентрация, скорость, сила и продолжительность обезболивающего действия, местное и резорбтивное действие, устойчивость при стерилизации, влияние на тонус сосудов. Местноанестезирующие средства понижают чувствительность окончаний афферентных нервных волокон, или угнетают проведение возбуждения по нервным волокнам. Местные анестетики в первую очередь устраняют болевую чувствительность, затем температурную. Механизм действия местных анестетиков связан с блокадой потенциалозависимых Na каналов клеточных мембран чувствительных нервных волокон. Местные анестетики (слабые основания) в неионизированной форме проникают через клеточную мембрану внутрь аксона и там ионизируются. Ионизированные молекулы вещества взаимодействуют со специфическими местами связывания на Na каналах с внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые каналы, препятствуют входу Na+ в клетку и деполяризации мембраны. В результате нарушается генерация потенциала действия и распространение импульсов по нервному волокну. Действие местных анестетиков обратимо (после инактивации вещества функция чувствительных нервных окончаний и нервных волокон полностью восстанавливается). Поскольку местные анестетики являются слабыми основаниями, степень их проникновения через мембрану зависит от рН среды (чем ниже значение рН, тем большая часть вещества находится в ионизированной форме и не проникает внутрь аксона). Поэтому эффективность местных анестетиков снижается в кислой среде, в частности, при воспалении тканей. Для проявления местноанестезирующего действия необходимо оптимальное соотношение между липофильным и гидрофильным фрагментами молекулы. Прежде всего они должны иметь высокую избирательность действия, не оказывая отрицательного влияния (раздражающего и др.) ни на нервные элементы, ни на окружающие ткани. Короткий латентный период, высокая эффективность при разных видах местной анестезии, определенная продолжительность действия (удобная для проведения разнообразных манипуляций) - качества, которыми должны обладать анестезирующие средства. Желательно, чтобы они суживали кровеносные сосуды (или хотя бы не расширяли их). Это существенный момент, так как сужение сосудов усиливает анестезию, понижает кровотечение из тканей, а также уменьшает возможность токсических эффектов, задерживая всасывание анестетика. Противоположный результат наблюдается при расширении сосудов. Если анестетик не влияет на сосуды или расширяет их, целесообразно его сочетание с сосудосуживающими веществами из группы адреномиметиков. К важным характеристикам относятся низкая токсичность и минимальные побочные эффекты. В данном случае учитывается возможность резорбтивного действия анестетиков, так как они могут всасываться из места введения. Препараты должны хорошо растворяться в воде и не разрушаться при хранении и стерилизации. · Местные анестетики (МА) уменьшают или устраняют боль, блокируя распространение возбуждения по нервам. · Действие МА ограничено зоной введения и быстро прекращается за счет диффузии в окружающие ткани. · Эффекты МА полностью обратимы: функция нервов восстанавливается, признаки повреждения нейронов отсутствуют. Химические свойства: ü Чем более гидрофобнее МА, тем выше его активность и продолжительность действия; ü Связывание гидрофобных МА с гидрофобными структурами тканей увеличивает из концентрацию в тканях и предохраняет от разрушения эстеразами плазмы и печеночными ферментами. ü Участки Na-каналов, с которыми взаимодействуют МА, также гидрофобны, поэтому гидрофобные препараты имеют большее сродство с к рецептору. ü С увеличением гидрофобности, возрастает токсичность МА, и соответственно, сужается их терапевтический диапазон. ü Чем меньше молекула МА, тем быстрее она отсоединяется от рецептора. Роль рН: ü В неионизированном виде (свободные амины) МА плохо растворимы, поэтому они выпускаются в виде водорастворимых солей (гидрохлориды). ü МА-слабые основания (рКа=8-9), а гидрохлориды-слабые кислоты. Это повышает стабильность эфиров МА и сосудосуживающих средств. ü рН раствором МА быстро становится равным рН внеклеточной жидкости. ü Через мембрану могут проходить только неионизированные формы МА, но с Na-каналами они взаимодействуют в виде катионов. Комбинация МА с сосудосуживающими средствами: ü Длительность действия МА прямо пропорциональна времени, в течение которого препарат взаимодействует с нервом. ü Увеличение этого времени удлиняет анестезию. ü МА часто комбинируют с сосудосуживающими средствами (адреналин), так как они замедляют всасывание МА и снижают риск развития системных побочных эффектов. Побочные эффекты: ü ЦНС: МА оказывают возбуждающее действие на ЦНС, вызывают беспокойство, тремор, иногда клонические судороги. Вслед за возбуждением наступает угнетение ЦНС. Причиной сметри становится остановка дыхания. ü ССС: снижают возбудимость, проводимость, сократимость миокарда. Большинство МА расширяют артериолы. ü Гладкомышечные органы: МА уменьшают сокращения интактного кишечника. МА вызывают расслабление гладких мышц сосудов, бронхов. ü Спиномозговая или эпидуральная анестезия приводит к угнетению симпатической нервной системы, что сопровождается повышением тонуса органов ЖКТ. ü Аллергические реакции: чаще возникают при применении препаратов из группы эфиров. Среди МА этой группы возмодны перекрестные аллергические реакции ( прокаин-тетракаин). Амиды почти не вызывают аллергические реакции. Метаболизм: ü Токсичность МА определяется равновесием между всасыванием и элиминацией. Токсичность зависит от концентрации свободного препарата в крови. ü Всасывание можно уменьшить, комбинируя с сосудосуживающими средствами. ü Связывание МА с белками плазмы и тканей уменьшает токсичность. ü МА из группы эфиров (тетракаин) инактивируются путем гидролиза эстеразами плазмы крови. Печень также участвует в гидролизе МА. ü Эти препараты активно ( на 55-95%) связываются с белками плазмы, преимущественно с кислым α1-гликопротеидом. В зависимости от концентрации белков плазмы меняется количество МА, поступающего в печень и ,следовательно, его токсичность. Связывание МА с белками плазмы меняется с возрастом. ü Важную роль в распределении амидов имеет их захват легкими. |