9. Функции печени в организме.
Важнейшими функциями печени являются метаболическая, депонирующая, барьерная, экскреторная и гомеостатическая, пищеварительная
Метаболическая . Продукты расщепления питательных веществ поступают в печень из пищеварительного тракта через воротную вену. В печени протекают сложные процессы обмена белков и аминокислот, липидов, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов и витаминов), микроэлементов, регуляция водного обмена. В печени синтезируются многие вещества (например, желчи), необходимые для функционирования других органов.
Депонирующая. В печени происходит накопление углеводов (например, гликогена), белков, жиров, гормонов, витаминов, минеральных веществ. Из печени в организм постоянно поступают макроэргические соединения и структурные блоки, необходимые для синтеза сложных макромолекул (3).
Барьерная. В печени осуществляется обезвреживание (биохимическая трансформация) чужеродных и токсичных соединений, поступивших с пищей или образовавшихся в кишечнике, а также токсических веществ экзогенного происхождения.
Экскреторная. Из печени различные вещества эндо- и экзогенного происхождения либо поступают в желчные протоки и выводятся с желчью (более 40 соединений), либо попадают в кровь, откуда выводятся почками.
Гомеостатическая. Печень выполняет важные функции по поддержанию постоянного состава крови (гомеостаза), обеспечивая синтез, накопление и выделение в кровь различных метаболитов, а также поглощение, трансформацию и экскрецию многих компонентов плазмы крови.
Пищеварительная – печень является крупнейшей пищеварительной железой. Она образует желчь, включающую воду (82%), желчные кислоты (12%), фосфатидилхолин (4%), и удаляемые из организма вещества – холестерол (0,7%), прямой билирубин, белки, электролиты, другие вещества крови, лекарственные средства и их метаболиты.
10. Липотропные факторы и их роль.
Все вещества, способствующие синтезу ФЛ и препятствующие синтезу ТАГ, и способные предотращать жировую инфильтрацию печени, называются липотропными факторами. К ним относятся:
1. Структурные компоненты фосфолипидов: полиненасыщенные жирные кислоты, инозитол, серин, холин, этаноламин.
2. Метионин – в виде S-аденозилметионина является донором метильных групп для синтеза холина и фосфатидилхолина.
3. Витамины:
пиридоксин (В6), способствующий образованию ФЭА из ФС.
цианкобаламин (В12) и фолиевая кислота, участвующие в реакциях обмена серина, глицина и метионина при ресинтезе метионина из гомоцистеина. Следовательно они, хотя и не напрямую, но необходимы для синтеза фосфатидилхолина.
При недостатке в организме липотропных факторов начинается жировая инфильтрация печени (жировой гепатоз, стеатоз печени, жировая дистрофия).
Недостаток липотропных факторов (при злоупотреблении жирной пищей, хроническом алкоголизме, сахарном диабете) способствует тому, что фосфатидная кислота используется для синтеза триацилглицеролов (нерастворимых в воде). Нарушение образования липопротеинов приводит к тому, что избыток ТАГ накапливается в клетках печени (жировая дистрофия) и функция этого органа нарушается.
11. Особенности прямого и непрямого билирубина
Билирубин – желтый пигмент, который является компонентом желчи и образуется в селезенке и костном мозге при распаде эритроцитов. В норме эритроциты разрушаются через 110-120 дней после выхода из костного мозга. При этом из погибших клеток высвобождается металлопротеин гемоглобин, состоящий из железосодержащей части – гема и белкового компонента – глобина. От гема отщепляется железо, которое повторно используется в качестве необходимого компонента ферментов и других белковых структур, а гемовые белки превращаются в билирубин. Непрямой (неконъюгированный) билирубин с помощью альбуминов доставляется кровью в печень, где благодаря ферменту глюкуронилтрансферазе соединяется с глюкуроновой кислотой и образует прямой (конъюгированный) билирубин. Процесс превращения водонерастворимого билирубина в водорастворимый называется конъюгацией. Связанная фракция пигмента практически не поступает в кровь и в норме экскретируется с желчью. Билирубин в просвете кишечника под действием бактерий кишечника метаболизируется и выводится с калом, придавая ему темную окраску.
Непрямой билирубин с помощью альбуминов переносится кровью в печень, где соединяется с глюкуроновой кислотой и становится прямым (связанным, конъюгированным) билирубином.
Далее прямой билирубин смешивается с желчью и через желчные протоки попадает в тонкую кишку, там он разрушается бактериями, и конечном итоге выводится из организма вместе со стулом. Продукты распада билирубина придают стулу характерный коричневый цвет.
Прямой билирубин, в отличии от непрямого, является водорастворимым и может выводиться из организма. Непрямой билирубин является достаточно токсичным, его возможно вывести только посредством трансформации в прямой.
Прямой билирубин назван так в связи с методикой лабораторного исследования. Данный водорастворимый пигмент непосредственно взаимодействует с реактивами (диазореактивом Эрлиха), добавленными в пробу крови. Неконъюгированный (непрямой, свободный) билирубин нерастворим в воде, и для его определения необходимы дополнительные реактивы.
В норме за сутки в человеческом организме вырабатывается 250-350 мг билирубина. Выработка более 30-35 мкмоль/л проявляется желтушностью кожных покровов и склер. По механизму развития желтухи и преобладанию фракций билирубина в крови выделяют надпеченочную (гемолитическую), печеночную (паренхиматозную) или подпеченочную (механическую, обтурационную) желтуху.
В норме билирубин и его фракции находятся в крови в концентрации не более 20 мкмоль/л, но накопление билирубина в крови свыше 43 мкмоль/л ведет к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется в виде желтухи. Поскольку свободный билирубин липофилен, то он легко накапливается в подкожном жире и нервной ткани. Последнее очень опасно для детей, особенно для новорожденнных, т.к. происходит резкое нарушение окислительного фосфорилирования и образования АТФ в нейронах
Высокий уровень билирубина в крови называется гипербилирубинемия. Повышенный билирубин может вызвать желтуху, из-за которой кожа и глаза приобретают желтый оттенок.
Ситуации, при которых в крови накапливается билирубин, в зависимости от причины делятся на три вида:
Гемолитические – в результате гемолиза при избыточном превращении гемоглобина в билирубин,
Печеночно-клеточные – когда печень не в состоянии обезвредить билирубин,
Механические – если билирубин не может попасть из печени в кишечник из-за механического перекрытия желчевыводящих путей.
Гемолитическая желтуха
Гемолитическая (надпеченочная) желтуха – ускоренное образование билирубина в результате усиления внутрисосудистого гемолиза любого происхождения – сепсис, лучевое поражение, несовместимость крови по AB0 или резус-фактору, дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы пентозофосфатного пути, отравление гемолитическими ядами (хлорбензол, яд кобры), малярия. У новорожденных желтуха может развиться как симптом гемолитической болезни новорожденного.
Гепатоциты усиленно переводят избыток непрямого билирубина в связанную форму, секретируют его в желчь, в результате в кале увеличивается содержание стеркобилина, интенсивно его окрашивая.
Гемолитические состояния, независимо от причины, имеют характерные проявления – синдром гемолиза. Биохимическими маркерами синдрома являются:
Гипербилирубинемия за счет повышения содержания в крови свободного (непрямого) билирубина.
Интенсивная окраска мочи, обусловленная накоплением в ней пигмента стеркобилина (билирубина и уробилина нет).
Насыщенный цвет кала за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина.
Низкий уровень гаптоглобина в крови.
Повышение в сыворотке крови активности лактатдегидрогеназы-5 (из эритроцитов).
Механическая желтуха
Механическая (подпеченочная) желтуха развивается вследствие снижения оттока желчи при непроходимости желчного протока (закупорка желчного протока опухолями, желчными камнями). При этом происходит растяжение желчных капилляров, увеличивается проницаемость их стенок и не имеющий оттока в кишечник прямой билирубин поступает в кровь, развивается гипербилирубинемия.
Биохимическими маркерами синдрома холестаза (в "чистом" виде, без повреждения гепатоцитов) являются:
Гипербилирубинемия за счёт связанного (прямого) билирубина.
В моче высокий уровень билирубина (коричневый цвет, цвет темного пива) и снижено количество стеркобилина, уробилина нет.
В кале практически отсутствует стеркобилин (обесцвеченность, серовато-белое окрашивание).
Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для желчных канальцев – щелочная фосфатаза (желчный изофермент), 5′-нуклеотидаза, γ-глутамилтранспептидаза.
Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания α2-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для механической желтухи).
Паренхиматозная желтуха
Паренхиматозная (печеночно-клеточная) желтуха – причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени:
извлечение билирубина из крови печеночными клетками,
конъюгирование билирубина,
АТФ-зависимая секреция в желчь.
Наблюдается при различных формах гепатитов (вирусные, токсические) и иных поражениях печени.
У младенцев вариантами паренхиматозной желтухи являются физиологические желтухи новорожденных и недоношенных:
физиологическая желтуха,
желтуха, вызываемая молоком матери и т.п.
Наследственные желтухи печеночного происхождения представляют собой синдромы Жильбера-Мейленграхта, Дубина-Джонсона, Криглера-Найяра.
Биохимическими маркерами синдрома цитолиза являются:
Гипербилирубинемия за счёт обеих фракций билирубина – прямой и непрямой. Их концентрация в крови возрастает из-за одновременного нарушения секреции в желчь и увеличения проницаемости мембран клеток печени.
В моче имеется билирубин (коричневый цвет, цвет черного чая), появляется уробилин.
В кале стеркобилин снижен или в норме.
Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для гепатоцитов – ЛДГ-5, АЛТ, АСТ, γ-глутамилтранспептидаза, глутаматдегидрогеназа.
Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для гепатитов
12. Биохимия крови. Основные биохимические константы крови.
Кровь как жидкая ткань организма характеризуется множеством констант, которые можно разделить на мягкие и жесткие.
Мягкие (пластичные) константы крови - константы, которые могут отклоняться (изменять свою величину) от константного уровня в относительно широких пределах без существенных изменений жизнедеятельности клеток и, следовательно, функций организма.
К мягким константам относятся: количество циркулирующей крови, соотношение объемов плазмы и форменных элементов, количество форменных элементов, количество гемоглобина, скорость оседания эритроцитов, вязкость крови, относительная плотность крови и др.
1. Количество крови, циркулирующей по сосудам. Общее количество крови в организме составляет 4-6 л, из них в состоянии покоя циркулирует около половины, другая половина (45-50 %) находится в депо (в печени до 20%, в селезенке до 16%, в кожных сосудах до 10%).
2. Соотношение объемов плазмы крови и форменных элементов. Это соотношение определяется путем центрифугирования крови в специальном капилляре с делениями - гематокрите. В нормальных условиях оно составляет 45% форменных элементов и 55% плазмы. Эта величина у здорового человека может претерпевать существенные и достаточно длительные изменения лишь при адаптации к большим высотам. Плазма, лишенная фибриногена, называется сывороткой.
3. Содержание форменных элементов, крови. Эритроцитов у мужчин 4,0-5,0х1012 /л, у женщин 3,9-4,7х1012 /л; лейкоцитов 4,0-9,0х109/л; тромбоцитов 180-320х109/л.
4. Количество гемоглобина. У мужчин - 130-160 г/л, у женщин - 120-140 г/л. Гемоглобин - сложное химическое соединение, состоящее из белка глобина и четырех молекул гема. Гем содержит двухвалентное железо, которое играет ключевую роль в деятельности гемоглобина, являясь его активной (простетической) группой. Гемоглобин синтезируется эритро- и нормобластами костного мозга. Для нормального синтеза гемоглобина необходимо достаточное поступление железа с пищей. При разрушении эритроцитов гемоглобин, после отщепления гема, превращается в билирубин - желчный пигмент, который поступает, в основном, в кишечник в составе желчи, где превращается в стеркобилин, выводящийся из организма с каловыми массами. Часть билирубина удаляется из организма через почки в виде уробилина.
Основная функция гемоглобина - перенос кислорода и частично углекислого газа. Соединение гемоглобина с кислородом - оксигемоглобин - происходит в капиллярах легких. В виде оксигемоглобина переносится большая часть кислорода. Соединение гемоглобина с углекислым газом - карбгемоглобин - происходит в капиллярах тканей организма. В виде карбгемоглобина транспортируется 20% углекислого газа. В особых условиях происходит соединение гемоглобина с окисью углерода (СО) с образование карбоксигемоглобина. Гемоглобин связывает СО в 300 раз интенсивнее, чем кислород.
Поэтому карбоксигемоглобин очень прочное соединение, в котором гемоглобин оказывается блокированным угарным газом (СО) и; неспособным осуществлять перенос кислорода. Слабое отравление угарным газом является обратимым процессом. При дыхании свежим воздухом происходит постепенное отщепление СО, его выведение из организма и восстановление способности гемоглобина связывать кислород. При взаимодействии гемоглобина с сильным окислителем (перманганат калия, бертолетова соль, анилин и др.) образуется метгемоглобин - прочное соединение, в котором происходит окисление железа и его переход в трехвалентную форму. В результате окисления гемоглобин прочно удерживает кислород и теряет способность отдавать его тканям, что может привести к гибели организма.
5. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ): у мужчин - 2-10 мм/ч, у женщин - 2-15 мм/ч. Скорость оседания эритроцитов зависит от многих факторов: количества эритроцитов, их морфологических особенностей, величины заряда, способности к агломерации (агрегации), белкового состава плазмы. На скорость оседания эритроцитов влияет физиологическое состояние организма. Так, например, при беременности, воспалительных процессах, эмоциональных напряжениях и других состояниях скорость оседания увеличивается.
6. Вязкость крови. Она обусловлена наличием белков и эритроцитов. Вязкость цельной крови равна 5,0 (если вязкость воды принять за 1), плазмы - 1,7-2,2.
7. Удельный вес (относительная плотность) крови зависит от содержания форменных элементов, белков и липидов. Удельный вес цельной крови равен 1,050-1,060, плазмы — 1,025-1,034.
Жесткие константы крови, их колебание допустимо в очень небольших диапазонах, т. к. отклонение на значительные величины приводит к нарушению
жизнедеятельности клеток или функций целого организма. К жестким константам относятся: постоянство ионного состава крови, количество белков в плазме, осмотическое давление крови, количество глюкозы, количество кислорода и углекислого газа, кислотно-основное равновесие (рН) крови и др.
1. Постоянство ионного состава крови. Общее количество неорганических веществ плазмы крови составляет около 0,9%. К этим веществам относятся: катионы (натрия, калия, кальция, магния) и анионы (хлора, НРО42-, НСО3-), причем, содержание катионов является более жесткой величиной, чем содержание анионов.
2. Количество белков в плазме. Функции белков крови:
• создают онкотическое давление крови, от которого зависит обмен воды между кровью и межклеточной жидкостью;
• определяют вязкость крови, что в свою очередь оказывает влияние на гидростатическое давление крови;
• принимают участие в процессе свертывания крови (фибриноген, глобулины);
• соотношение альбуминов и глобулинов влияет на величину СОЭ;
• являются важным компонентом защитной функции крови (особенно гамма-глобулины);
• принимают участие в транспорте продуктов обмена, жиров, гормонов, витаминов, солей тяжелых металлов;
• являются незаменимым резервом для построения тканевых белков;
• участвуют в поддержании кислотно-основного равновесия, выполняя буферные функции (белковый барьер).
Общее количество белков в плазме составляет 7-8%. Белки плазмы различают по строению и функциональным свойствам. Их делят на три основные группы: альбумины (4,5%), глобулины (1,7-3,5%) и фибриноген (0,2-0,4%).
Альбумины. Большая суммарная поверхность мелких молекул альбуминов играет существенную роль в транспорте кровью различных веществ, например, билирубина, солей тяжелых металлов, жирных кислот, лекарственных препаратов (антибиотиков, сульфаниламидов). Одна молекула альбумина может связать 25-50 молекул билирубина. Альбумины образуются в печени, период полураспада их составляет 10-15 дней.
Глобулины. Эта группа белков подразделяется на несколько фракций: альфа-, бета-, гамма-глобулины. Во фракции альфа-глобулинов имеются белки, простетической группой которых являются углеводы. Эти белки называют гликопротеинами. Около 10% ввей глюкозы плазмы циркулирует в составе гликопротеидов. Бета-глобулины участвуют в транспорте фосфолипидов, холестерина, стероидных гормонов, катионов металлов. Гамма-глобулины участвуют в формировании антител, защищающих организм от воздействия вирусов, бактерий, токсинов. К гамма-глобулинам относятся и антитела крови (агглютинины) , определяющие ее групповую принадлежность.
13. Биохимия крови. Белки плазмы крови.
Плазма крови содержит сложную многокомпонентную (более 100) смесь белков, различающихся по происхождению и функциям. Большинство белков плазмы синтезируется в печени. Иммуноглобулины и ряд других защитных белков иммунокомпетентными клетками.
Содержание общего белка в сыворотке крови здорового человека составляет 65 - 85 г/л (в плазме крови этот показатель на 2 – 4 г/л выше за счёт фибриногена).
При помощи высаливания белков плазмы можно выделить альбуминовую и глобулиновую фракции. В норме соотношение этих фракций составляет 1,5 – 2,5. Использование метода электрофореза на бумаге позволяет выявить 5 белковых фракций (в порядке убывания скорости миграции): альбумины, α1-, α2-, β- и γ-глобулины. При использовании более тонких методов фракционирования в каждой фракции, кроме альбуминовой, можно выделить целый ряд белков.
Альбумины – белки с молекулярной массой около 70000 Да. Благодаря гидрофильности и высокому содержанию в плазме играют важную роль в поддержании коллоидно-осмотического (онкотического) давления крови и регуляции обмена жидкостей между кровью и тканями. Выполняют транспортную функцию: осуществляют перенос свободных жирных кислот, желчных пигментов, стероидных гормонов, ионов Са2+, многих лекарств. Альбумины также служат богатым и быстро реализуемым резервом аминокислот.
α1-Глобулины:
Кислый α1-гликопротеин (орозомукоид) – содержит до 40% углеводов, изоэлектрическая точка его находится в кислой среде (2,7). Функция этого белка до конца не установлена; известно, что на ранних стадиях воспалительного процесса орозомукоид способствует образованию коллагеновых волокон в очаге воспаления (Я.Мусил, 1985).
α1-Антитрипсин – ингибитор ряда протеаз (трипсина, химотрипсина, калликреина, плазмина). Врождённое снижение содержания α1-антитрипсина в крови может быть фактором предрасположенности к бронхо-лёгочным заболеваниям, так как эластические волокна лёгочной ткани особенно чувствительны к действию протеолитических ферментов.
Ретинолсвязывающий белок осуществляет транспорт жирорастворимого витамина А.
Тироксинсвязывающий белок – связывает и транспортирует иодсодержащие гормоны щитовидной железы.
Транскортин – связывает и транспортирует глюкокортикоидные го рмоны (кортизол, кортикостерон).
α2-Глобулины:
Гаптоглобины (25% α2-глобулинов) – образуют стабильный комплекс с гемоглобином, появляющимся в плазме в результате внутрисосудистого гемолиза эритроцитов. Комплексы гаптоглобин-гемоглобин поглощаются клетками РЭС, где гем и белковые цепи подвергаются распаду, а железо повторно используется для синтеза гемоглобина. Тем самым предотвращается потеря железа организмом и повреждение почек гемоглобином.
Церулоплазмин – белок, содержащий ионы меди (одна молекула церулоплазмина содержит 6-8 ионов Cu2+), которые придают ему голубую окраску. Является транспортной формой ионов меди в организме. Обладает оксидазной активностью: окисляет Fe2+ в Fe3+, что обеспечивает связывание железа трансферрином. Способен окислять ароматическиеамины, участвует в обмене адреналина, норадреналина, серотонина.
β-Глобулины:
Трансферрин – главный белок β-глобулиновой фракции, участвует в связывании и транспорте трёхвалентного железа в различные ткани, особенно в кроветворные. Трансферрин регулирует содержание Fe3+ в крови, предотвращает избыточное накопление и потерю с мочой.
Гемопексин – связывает гем и предотвращает его потерю почками. Комплекс гем-гемопексин улавливается из крови печенью.
С-реактивный белок (С-РБ) – белок, способный преципитировать (в присутствии Са2+) С-полисахарид клеточной стенки пневмококка. Биологическая роль его определяется способностью активировать фагоцитоз и ингибировать процесс агрегации тромбоцитов. У здоровых людей концентрация С-РБ в плазме ничтожно мала и стандартными методами не определяется. При остром воспалительном процессе она увеличивается более чем в 20 раз, в этом случае С-РБ обнаруживается в крови. Исследование С-РБ имеет преимущество перед другими маркерами воспалительного процесса: определением СОЭ и подсчётом числа лейкоцитов. Данный показатель более чувствителен, его увеличение происходит раньше и после выздоровления быстрее возвращается к норме.
γ-Глобулины:
Иммуноглобулины (IgA, IgG, IgM, IgD, IgE) представляют собой антитела, вырабатываемые организмом в ответ на введение чужеродных веществ с антигенной активностью. Подробнее об этих белках см. 1.2.5.
14. Биохимия крови. Ферменты крови.
Ферменты плазмы крови. Все ферменты, содержащиеся в плазме крови, можно разделить на три группы:
секреторные ферменты - синтезируются в печени, выделяются в кровь, где выполняют свою функцию (например, факторы свёртывания крови);
экскреторные ферменты - синтезируются в печени, в норме выделяются с желчью (например, щелочная фосфатаза), их содержание и активность в плазме крови возрастает при нарушении оттока желчи;
индикаторные ферменты - синтезируются в различных тканях и попадают в кровь при разрушении клеток этих тканей. В разных клетках преобладают различные ферменты, поэтому при повреждении того или иного органа в крови появляются характерные для него ферменты. Это может быть использовано в диагностике заболеваний.
Например, при повреждении клеток печени (гепатит) в крови возрастает активность аланинаминотраноферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), изофермента лактатдегидрогеназы ЛДГ5, глутаматдегидрогеназы, орнитинкарбамоилтрансферазы.
При повреждении клеток миокарда (инфаркт) в крови возрастает активность аспартатаминотрансферазы (ACT), иэофермента лактатдегидрогеназы ЛДГ1, изофермента креатинкиназы MB.
При повреждении клеток поджелудочной железы (панкреатит) в крови возрастает активность трипсина, α-амилазы, липазы.
15. Биохимия крови. Липопротеиды крови.
Липопротеины - сложные соединения, осуществляющие транспорт липидов в крови. В состав их входят: гидрофобное ядро, содержащее триацилглицеролы и эфиры холестерола, иамфифильная оболочка, образованная фосфолипидами, свободным холестеролом и белками-апопротеинами (рисунок 2). В плазме крови человека содержатся следующие фракции липопротеинов:
Рисунок 2. Схема строения липопротеина плазмы крови.
Липопротеины высокой плотности или α-липопротеины, так как при электрофорезе на бумаге они движутся вместе с α-глобулинами. Содержат много белков и фосфолипидов, транспортируют холестерол из периферических тканей в печень.
Липопротеины низкой плотности или β-липопротеины, так как при электрофорезе на бумаге они движутся вместе с β-глобулинами. Богаты холестеролом; транспортируют его из печени в периферические ткани.
Липопротеины очень низкой плотности или пре-β-липопротеины (на электрофореграмме расположены между α- и β-глобулинами). Служат транспортной формой эндогенных триацилглицеролов, являются предшественниками липопротеинов низкой плотности.
Хиломикроны - электрофоретически неподвижны; в крови, взятой натощак, отсутствуют. Являются транспортной формой экзогенных (пищевых) триацилглицеролов.
ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности).
Они переносят эндогенные липиды, синтезируемый в печени из углеводов, в ткани.
Это самые крупные ЛП, уступающие по размерам лишь хиломикронам. Они более, чем на половину состоят из триглицеридов и содержат небольшое количество холестерина.
ЛПОНП — источник «плохого» холестерина, из которого на эндотелии сосудов образуются бляшки. Постепенно бляшки увеличиваются, присоединяется тромбоз с риском острой ишемии. ЛПОНП повышены у больных с сахарным диабетом и болезнями почек.
ЛПНП (липопротеиды низкой плотности).
Являются переносчиками эндогенного холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к тканям. Данный класс ЛП содержит до 45% холестерина и является его транспортной формой в крови. ЛПНП образуются в крови в результате действия на ЛПОНП фермента липопротеинлипазы.
При его избытке на стенках сосудов появляются атеросклеротические бляшки.
• Уровень ЛПНП в крови повышается при гиперлипидемии, гипофункции щитовидной железы, нефротическом синдроме.
• Пониженный уровень ЛПНП наблюдается при воспалении поджелудочной железы, печеночно-почечной патологии, острых инфекционных процессах, беременности.
ЛПВП (липопротеиды высокой плотности).
Обеспечивают транспорт холестерина от тканей организма к печени. В том числе они учавствуют в обратном захвате холестерина из стенок сосуда и предотвращают атеросклероз.
• Увеличение ЛПВП в крови отмечают при ожирении, жировом гепатозе и билиарном циррозе печени, алкогольной интоксикации.
• Снижение ЛПВП происходит при наследственной болезни Танжера, обусловленной скоплением холестерина в тканях. В большинстве прочих случаев снижение концентрации ЛПВП в крови — признак атеросклеротического повреждения сосудов.
Хиломикроны.
Хиломикроны отсутствуют в крови у здорового человека и появляются только при нарушении обмена липидов. Хиломикроны синтезируются в эпителиальных клетках слизистой оболочки тонкого кишечника. Они доставляют экзогенный жир из кишечника в периферические ткани и печень. Большую часть транспортируемых жиров составляют триглицериды, а также фосфолипиды и холестерин. В печени под воздействием ферментов триглицериды распадаются, и образуются жирные кислоты, часть которых транспортируется в мышцы и жировую ткань, а другая часть связывается с альбуминами крови.
16. Строение гемоглобина, формы гемоглобина. Гемоглобинопатии.
Гемоглобин входит в состав группы белков гемопротеины, которые сами являются подвидом хромопротеинов и подразделяются на неферментативные белки (гемоглобин, миоглобин) и ферменты (цитохромы, каталаза, пероксидаза). Небелковой частью их является гем – структура, включающая в себя порфириновое кольцо (состоящее из 4 пиррольных колец) и иона Fe2+. Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентными связями.
Гемоглобин представляет собой белок, включающий 4 гемсодержащие белковые субъединицы. Между собой протомеры соединяются гидрофобными, ионными, водородными связями, при этом они взаимодействуют не произвольно, а определенным участком – контактной поверхностью. Этот процесс высокоспецифичен, контакт происходит одновременно в десятках точек по принципу комплементарности. Взаимодействие осуществляют разноименно заряженные группы, гидрофобные участки, неровности на поверхности белка.
Белковые субъединицы в нормальном гемоглобине могут быть представлены различными типами полипептидных цепей: α, β, γ, δ, ε, ξ (соответственно, греч. - альфа, бета, гамма, дельта, эпсилон, кси). В состав молекулы гемоглобина входят по две цепи двух разных типов.
Гем соединяется с белковой субъединицей, во-первых, через остаток гистидинакоординационной связью железа, во-вторых, через гидрофобные связи пиррольных колец и гидрофобных аминокислот. Гем располагается как бы "в кармане" своей цепи и формируется гемсодержащий протомер.
Существует несколько нормальных вариантов гемоглобина:
HbР – примитивный гемоглобин, содержит 2ξ- и 2ε-цепи, встречается в эмбрионе между 7-12 неделями жизни,
HbF – фетальный гемоглобин, содержит 2α- и 2γ-цепи, появляется через 12 недель внутриутробного развития и является основным после 3 месяцев,
HbA – гемоглобин взрослых, доля составляет 98%, содержит 2α- и 2β-цепи, у плода появляется через 3 месяца жизни и к рождению составляет 80% всего гемоглобина,
HbA2 – гемоглобин взрослых, доля составляет 2%, содержит 2α- и 2δ-цепи,
HbO2 – оксигемоглобин, образуется при связывании кислорода в легких, в легочных венах его 94-98% от всего количества гемоглобина,
HbCO2 – карбогемоглобин, образуется при связывании углекислого газа в тканях, в венозной крови составляет 15-20% от всего количества гемоглобина.
Патологические формы гемоглобина
HbS – гемоглобин серповидно-клеточной анемии.
MetHb – метгемоглобин, форма гемоглобина, включающая трехвалентный ион железа вместо двухвалентного. Такая форма образуется спонтанно, при взаимодействиимолекулы O2 и гемового Fe2+, но обычно ферментативных мощностей клетки хватает на его восстановление. При использовании сульфаниламидов, употреблении нитрита натрия и нитратов пищевых продуктов, при недостаточности аскорбиновой кислоты ускоряется переход Fe2+ в Fe3+. Образующийся metHb не способен связывать кислород и возникает гипоксия тканей. Для восстановления Fe3+ в Fe2+ в клинике используют аскорбиновую кислоту и метиленовую синь.
Hb-CO – карбоксигемоглобин, образуется при наличии СО (угарный газ) во вдыхаемом воздухе. Он постоянно присутствует в крови в малых концентрациях, но его доля может колебаться от условий и образа жизни.
Угарный газ является активным ингибитором гем-содержащих ферментов, в частности, цитохромоксидазы, 4-го комплекса дыхательной цепи.
HbA1С – гликозилированный гемоглобин. Концентрация его нарастает при хронической гипергликемии и является хорошим скрининговым показателем уровня глюкозы крови за длительный период времени (время жизни эритроцита, 3-4 месяца).
Гемоглобинопатии - это группа патологических состояний, обусловленные нарушениями структуры цепей глобина (заменой одной или нескольких аминокислот в цепи глобина, отсутствие участка цепи или ее удлинением.)
Существуют четыре основных типа болезней гемоглобина:
1. Гемолитические анемии, вызванные нестабильностью гемоглобина.
2. Метгемоглобинемии, обусловленные ускоренным окислением гемоглобина.
3. Эритроцитоз, вызванный нарушением сродства гемоглобина к кислороду.
4. Серповидно-клеточные нарушения как следствие повреждений клеточных мембран эритроцитов.
Гемолитические анемии. Они вызываются нестабильными формами гемоглобина. В большинстве случаев мутация затрагивает β-цепь. У многих нестабильных гемоглобинов в полипептидной цепи обнаруживаются аминокислотные замены или делеции в участках связывания гема. Нестабильность может быть едва заметной, что не имеет никаких клинических последствий, до выраженной нестабильности, при которой происходит интенсивное разрушение эритроцитов. Нестабильность часто обусловлена преждевременной диссоциацией гема и глобиновых цепей. Точный диагноз может быть затруднен, особенно если не наблюдается изменений электрофоретической подвижности. В таком случае необходимо выделение глобиновых цепей для дальнейшего анализа в специализированных лабораториях.
Метгемоглобинемия, обусловлена ускоренным окислением двухвалентного железа до трехвалентного. Больные с мутацией в α–цепи, вызывающими образование HbМ, страдают цианозом от рождения. При мутации в β-цепи цианоз развивается только через 6 месяцев после рождения, когда происходи замена γ–цепи на β-цепь.
Эритроцитоз, вызванный образованием гемоглобинов с нарушенным сродством к кислороду. Существует около 30 гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду.
Повышенное сродство к кислороду приводит к уменьшению количества кислорода, освобождающегося из комплекса с гемом в тканях организма, и вызывает гипоксию. Гипоксия ведет к выделению гормона эритропоэтина, стимулирующего образование эритроцитов и собственно эритроцитоз.
Было обнаружено всего три гемоглобина с уменьшенным сродством к кислороду. При таком дефекте количество кислорода, поступающее в ткани, увеличивается, поэтому следует ожидать уменьшение синтеза эритропоэтина. В двух случаях, как и следовало ожидать, наблюдалась слабовыраженная анемия.
Серповидно-клеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа).
Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидноклеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.
Больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врождённой устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия.
Симптомы серповидноклеточной анемии делятся на две основные категории. Из-за хрупкости красных клеток крови всегда наблюдается анемия, которая может привести к потере сознания, делает больного физически менее выносливым и может вызвать желтуху (связанную с чрезмерным распадом гемоглобина).
17. Коллаген, особенности строения и химического состава.
Коллаген- сложный белок, относится к группе гликопротеинов, имеет четвертичную структуру, его молекулярная масса составляет 300 kDa. Составляет 30 % от общего количества белка в организме человека. Его фибриллярная структура - это суперспираль, состоящая из 3-х -цепей.
Нерастворим в воде, солевых растворах, в слабых растворах кислот и щелочей. Это связано с особенностями первичной структуры коллагена. В коллагене 70 % аминокислот являются гидрофобными. Аминокислоты по длине полипептидной цепи расположены группами (триадами), сходными друг с другом по строению, состоящими из трех аминокислот. Каждая третья аминокислота в первичной структуре коллагена - это глицин (триада (или группа): (гли-X-Y)n, где X- любая аминокислота или оксипролин, Y - любая аминокислота или оксипролин или оксилизин).
Эти аминокислотные группы в полипептидной цепи многократно повторяются.
Необычна и вторичная структура коллагена:шаг одного витка спирали составляют только 3 аминокислоты (даже немного меньше, чем 3), а не 3.6 аминокислоты на 1 виток, как это наблюдается у других белков. Такая плотная упаковка спирали объясняется присутствием глицина. Эта особенность определяет высшие структуры коллагена. Молекула коллагена построена из 3-х цепей и представляет собой тройную спираль. Эта тройная спираль состоит из 2-х -1-цепей и одной -2-цепи. В каждой цепи 1000 аминокислотных остатков. Цепи параллельны и имеют необычную укладку в пространстве: снаружи расположены все радикалы гидрофобных аминокислот. Известно несколько типов коллагена, различающихся генетически.
Синтез коллагена.
Существуют 8 этапов биосинтеза коллагена: 5 внутриклеточных и 3 внеклеточных.
1-й этап
Протекает на рибосомах, синтезируется молекула-предшественник: препроколлаген.
2-й этап
С помощью сигнального пептида "пре" транспорт молекулы в канальцы эндоплазматической сети.
Здесь отщепляется "пре" - образуется "проколлаген".
3-й этап
Аминокислотные остатки лизина и пролина в составе молекулы коллагена подвергаются окислению под действием ферментов пролилгидроксилазы и лизилгидроксилазы (эти окислительные ферменты относятся к подподклассу монооксигеназ).
При недостатке витамина "С"- аскорбиновой кислоты наблюдается цинга, - заболевание, вызванное синтезом дефектного коллагена с пониженной механической прочностью, что вызывает, в частности, разрыхление сосудистой стенки и другие неблагоприятные явления.
4-й этап
Посттрасляционная модификация- гликозилирование проколлагена под действием фермента гликозил трансферазы. Этот фермент переносит глюкозу или галактозу на гидроксильные группы оксилизина.
5-й этап
Заключительный внутриклеточный этап- идет формирование тройной спирали -
тропоколлагена (растворимый коллаген). В составе про-последовательности – аминокислота цистеин, который образует дисульфидные связи между цепями. Идет процесс спирализации.
6-й этап
Секретируется тропоколлаген во внеклеточную среду, где амино- и карбоксипротеиназы отщепляют (про-)-последовательность.
7-й этап
Ковалентное "сшивание" молекулы тропоколлагена по принципу "конец-в-конец" с образованием нерастворимого коллагена. В этом процессе принимает участие фермент лизилоксидаза флавометаллопротеин, содержит ФАД и Cu). Происходит окисление и дезаминирование радикала лизина с образованием альдегидной группы. Затем между двумя радикалами лизина возникает альдегидная связь.
Только после многократного сшивания фибрилл коллаген приобретает свою уникальную прочность, становится нерастяжимым волокном.
Лизилоксидаза является Cu-зависимым ферментом, поэтому при недостатке меди в организме происходит уменьшение прочности соединительной ткани из-за значительного повышения количества растворимого коллагена (тропоколлагена).
8-й этап
Ассоциация молекул нерастворимого коллагена по принципу "бок-в-бок". Ассоциация фибрилл происходит таким образом, что каждая последующая цепочка сдвинута на 1/4 своей длины относительно предыдущей цепи. Коллагеназы, особенности их функционирования
Нативный коллаген не гидролизуется обычными пептидгидролазами. Основной фермент его катаболизма — коллагеназа, которая расщепляет пептидные связи в определённых участках спирализованных областей коллагена. Известны 2 типа коллагеназ.
Тканевая коллагеназа присутствует у человека в различных органах и тканях. В норме она синтезируется клетками соединительной ткани, прежде всего, фибробластами и макрофагами. Тканевая коллагеназа — металлозависимый фермент, который содержит Zn2+в активном центре. В настоящее время известно 4 изоформы этого фермента. Активность коллагеназы зависит от соотношения в межклеточном матриксе её активаторов и ингибиторов. Среди активаторов особую роль играют плазмин, калликреин и катепсин В (см. раздел 14). Тканевая коллагеназа обладает высокой специфичностью, она перерезает тройную спираль коллагена в определённом месте, примерно на 1/4 расстояния от С-конца, между остатками глицина и лейцина (или изолейцина) (см. схему ниже).
Образующиеся фрагменты коллагена растворимы в воде, при температуре тела они спонтанно денатурируются и становятся доступными для действия других протеолитических ферментов. Нарушение катаболизма коллагена ведёт к фиброзу органов и тканей (в основном печени и лёгких). А усиление распада коллагена происходит при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите и системной красной волчанке) в результате избыточного синтеза коллагеназы при иммунном ответе.
Бактериальная коллагеназа синтезируется некоторыми микроорганизмами. Например, Clostridium histolyticum (возбудитель газовой гангрены) выделяет коллагеназу, расщепляющую пептидную цепь коллагена более чем в 200 местах. Этот фермент гидролизует следующую связь - X-Гли-Про-У- между звеньями X и Гли.
Таким образом разрушаются соединительнотканные барьеры в организме человека, что обеспечивает проникновение (или инвазию) этого микроорганизма и способствует возникновению и развитию газовой гангрены. Сам возбудитель не содержит коллагена и поэтому не подвержен действию коллагеназы.
Применение коллагеназ в медицине
Коллагеназа используется в медицинской практике для лечения ожоговой болезни в хирургии и для лечения гнойных заболеваний глаз в офтальмологии.
Определение гидроксипролина в физиологических жидкостях человека как показатель скорости распада коллагена
В результате распада коллагена в крови и моче появляется свободный гидроксипролин. Большая часть этой аминокислоты катаболизируется под действием фермента гидроксипролиноксидазы, а часть её выводится с мочой, и поэтому гидроксипролин является маркерной аминокислотой, по которой судят о скорости распада коллагена.
При некоторых заболеваниях, связанных с поражением соединительной ткани, экскреция гидроксипролина увеличивается вследствие ускоренного распада коллагена. Это наблюдается при болезни Педжета, гиперпаратиреозе, коллагенозах, некоторых инфекционных заболеваниях. При нарушении катаболизма гидроксипролина, причиной которого обычно выступает дефект фермента гидроксипролиноксидазы, выделение гидроксипролина может превышать 1 г/сут.
Особенности обмена коллагена
У молодых людей обмен коллагена протекает интенсивно, с возрастом (и особенно в старости) заметно снижается, так как у пожилых и старых людей увеличивается количество поперечных сшивок, что затрудняет доступность коллагена для действия коллагеназы. Поэтому, если у молодых людей в возрасте 10 — 20 лет содержание гидроксипролина в моче может достигать 200 мг/сут, то с возрастом экскреция гидроксипролина снижается до 15 — 20 мг/сут.
В некоторых ситуациях синтез коллагена заметно увеличивается. Например, фибробласты мигрируют в заживающую рану и начинают активно синтезировать в этой области основные компоненты межклеточного матрикса. Результат этих процессов — образование на месте раны соединительнотканного рубца, содержащего большое количество хаотично расположенных фибрилл коллагена. Сходным образом происходит замещение погибающих клеток соединительной тканью в печени при циррозе, в стенках артерий при атеросклерозе, в мышцах при их дистрофии.
Г. Регуляция обмена коллагена
Синтез коллагена регулируется разными способами. Прежде всего, сам коллаген и N-пропептиды после своего отщепления тормозят трансляцию коллагена по принципу отрицательной обратной связи. Аскорбиновая кислота стимулирует синтез коллагена и протеогликанов, а также пролиферацию фибробластов.
Особую роль в регуляции синтеза коллагена играют гормоны. Глюкокортикоиды тормозят синтез коллагена, во-первых, путём снижения уровня мРНК проколлагена, а во-вторых — ингибированием активности ферментов пролил- и лизилгидроксилазы. Недостаточное гидроксилирование остатков пролина и лизина повышает чувствительность коллагена к действию коллагеназы и неспецифических протеаз. Макроскопически угнетающее действие глюкокортикоидов на синтез коллагена проявляется уменьшением толщины дермы, а также атрофией кожи в местах продолжительного парентерального введения этих гормонов.
На синтез коллагена влияют также половые гормоны, рецепторы к которым обнаружены не только в строме половых органов, но и в фибробластах других органов и тканей. Обмен коллагена в матке находится под контролем половых гормонов. Синтез коллагена кожи зависит от содержания эстрогенов, что подтверждает тот факт, что у женщин в менопаузе снижается содержание коллагена в дерме.
Д. Заболевания, связанные с нарушением синтеза и созревания коллагена
Существует ряд заболеваний, связанных с нарушением структуры или синтеза коллагена. Основная причина — мутации в генах коллагена, которые широко представлены в разных хромосомах. Они очень большие, имеют много коротких экзонов, между которыми располагаются большие интроны.
Так как около 50% всех коллагеновых белков содержится в тканях скелета, около 40% — в коже и 10% — в строме внутренних органов,
клиническая картина заболеваний, вызванных дефектами синтеза и созревания коллагена, будет крайне полиморфной. При многих заболеваниях наблюдают не только костно-суставную патологию или изменения со стороны кожи, но и ярко выраженные висцеральные проявления (поражения кишечника, почек, лёгких, сердца, сосудов).
18. Эластин, особенности строения и химического состава.
Эластин — основной белок эластических волокон, которые в больших количествах содержатся в межклеточном веществе таких тканей, как кожа, стенки кровеносных сосудов, связки, лёгкие. Эти ткани обладают очень важными свойствами: они могут растягиваться в несколько раз по сравнению с исходной длиной, сохраняя при этом высокую прочность на разрыв, и возвращаться в первоначальное состояние после снятия нагрузки. Резиноподобные свойства названных тканей обеспечиваются особенностями состава и строения эластина — гликопротеина с молекулярной массой 70 кД.
А. Структура эластина
1. Аминокислотный состав и особенности конформации эластина описаны в 1-м разделе учебника.
Значение десмозина и лизиннорлейцина
В межклеточном пространстве молекулы эластина образуют волокна и слои, в которых отдельные пептидные цепи связаны множеством жёстких поперечных сшивок в разветвлённую сеть. В образовании этих сшивок участвуют остатки лизина двух, трёх или четырёх пептидных цепей. Структуры, образующиеся при этом, называются десмозинами (десмозин или изодесмозин). Предполагают, что эти гетероциклические соединения формируются следующим образом: вначале 3 остатка лизина окисляются до соответствующих ε-альдегидов, а затем происходит их соединение с четвёртым остатком лизина с образованием замещённого пиридинового кольца. Окисление остатков лизина в ε-альдегиды осуществляется медьзависимой лизилоксидазой, активность которой зависит также от наличия пиридоксина (см. подразд. I, Б).
Десмозин (образован четырьмя остатками лизина)
Кроме десмозинов, в образовании поперечных сшивок может участвовать лизиннорлейцин, который образуется двумя остатками лизина.
Лизиннорлейцин (образован двумя остатками лизина)
Наличие ковалентных сшивок между пептидными цепочками с неупорядоченной, случайной конформацией позволяет всей сети волокон эластина растягиваться и сжиматься в разных направлениях, придавая соответствующим тканям свойство эластичности.
Следует отметить, что эластин синтезируется как растворимый мономер, который называется «тропоэластин». После образования поперечных сшивок эластин приобретает свою конечную внеклеточную форму, которая характеризуется нерастворимостью, высокой стабильностью и очень низкой скоростью обмена.
Нарушения структуры эластина и их последствия
При снижении образования десмозинов (или их отсутствии) поперечные сшивки образуются в недостаточном количестве или не образуются вообще. Вследствие этого у эластических тканей снижается предел прочности на разрыв и появляются такие нарушения, как истончённость, вялость, растяжимость, т. е. утрачиваются их резиноподобные свойства. Клинически такие нарушения могут проявляться кардиоваскулярными изменениями (аневризмы и разрывы аорты, дефекты клапанов сердца), частыми пневмониями и эмфиземой лёгких.
Причины нарушений структуры эластина
• снижение активности лизилоксидазы, вызванное дефицитом меди или пиридоксина;
• дефицит лизилоксидазы при наследственных заболеваниях;
• синдром Менкеса — нарушение всасывания меди.
Б. Катаболизм эластина
Переваривание эластина
Нативный эластин, содержащийся в пище, не гидролизуется трипсином и химотрипсином, но медленно расщепляется пепсином при pH 2,0. Эластаза поджелудочной железы гидролизует эластин после выраженного лаг-периода. Это эндопептидаза, которая преимущественно расщепляет связи, образованные карбоксильными группами алифатических аминокислот.
Разрушение эластина
Катаболизм эластина происходит при участии эластазы нейтрофилов. Это очень активная протеаза, которая выделяется во внеклеточное пространство нейтрофилами и разрушает эластин и другие структурные белки. Особое значение это имеет в лёгких. Поскольку лёгочная ткань не регенерирует, разрушение эластина в альвеолярных стенках ведёт к потере эластичных свойств, разрушению альвеол и развитию эмфиземы лёгких (растяжение лёгких воздухом или образовавшимся в тканях газом).
В норме этого не происходит, так как эластазу нейтрофилов и другие протеазы ингибирует белок, называемый α1-антитрипсином (α1-АТ). Основное количество α1-АТ синтезируется печенью и находится в крови. В лёгких α1-АТ синтезируется альвеолярными макрофагами, что и обеспечивает защиту альвеол от действия эластазы (рис. 15-13). При дефиците α1-АТ, который может быть следствием различных мутаций в гене этого белка, повышается риск развития эмфиземы лёгких. В настоящее время это состояние поддаётся профилактике и лечению еженедельным внутривенным введением а1-АТ.
19. Фибронектин, трансглутаминаза и интегрины, строение, роль в организации межклеточного матрикса.
Фибронектин — один из ключевых белков межклеточного матрикса, неколлагеновый структурный гликопротеин, синтезируемый и выделяемый в межклеточное пространство многими клетками. Он построен из двух идентичных полипептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками у своих С-концов (рис. 15-19).
Полипептидная цепь фибронектина содержит 7-8 доменов, на каждом из которых расположены специфические центры для связывания разных веществ. Фибронектин может связывать коллаген, протеогликаны, гиалуроновую кислоту, углеводы плазматических мембран, гепарин, фермент трансглутаминазу. Благодаря своей структуре фибронектин может выполнять интегрирующую роль в организации межклеточного вещества, а также способствовать адгезии клеток.
Существует несколько форм фибронектина, которые синтезируются разными клетками. Растворимый, или плазменный, фибронектин синтезируется гепатоцитами. Нерастворимый, или тканевый фибронектин синтезируется в основном фибробластами или эндотелиоцитами, глиоцитами и эпителиальными клетками.
Обе формы фибронектина вовлекаются в разнообразные процессы: способствуют адгезии и распространению эпителиальных и мезенхимальных клеток, стимулируют пролиферацию и миграцию эмбриональных и опухолевых клеток, контролируют дифференцировку и поддержание цитоскелета клеток, активно участвуют в воспалительных и репаративных процессах. Это связано с тем, что каждая субъединица фибронектина содержит последовательность Арг-Гли-Асп (RGD), с помощью которой он может присоединяться к клеточным рецепторам (интегринам). Эти рецепторы опосредованно взаимодействуют с актиновыми микрофиламентами, которые находятся в цитозоле. В этом процессе участвуют так называемые белки прикрепления (от англ. attach — прикреплять proteins): талин, винкулин, α-актинин (рис. 15-20).
С помощью таких белок-белковых взаимодействий информация может передаваться из межклеточного матрикса внутрь клетки, а также в обратном направлении — из клетки наружу, таким образом влияя на протекающие в клетке процессы.
Известно также, что фибронектин участвует в миграции клеток, которые могут присоединяться к его RGD-участкам, и, таким образом, фибронектин как бы помогает им перемещаться в межклеточном матриксе.
В межклеточном матриксе, окружающем трансформированные (или опухолевые) клетки, количество фибронектина заметно снижено, что может быть одной из причин появления метастазов.
Трансглутаминаза – это обобщенное название целого семейства ферментов, катализирующих образование ковалентных связей между аминогруппами и амидными группами глутамина. Ферменты также принимают участие в процессе кератинизации эпидермиса, упрочнения мембраны эритроцитов, в росте и делении клеток. Фермент способен создавать связи между белками любого происхождения, лишь бы в них присутствовали лизин и глутамин.
Указанная способность дает возможность использовать трансглутаминазу в пищевой промышленности как "мясной клей" при производстве продуктов смешанного состава – молочно-растительные продукты, склеивание мяса, морепродуктов и рыбы, связывание животных белков с глютеном пшеничной клейковины. Использование трансглутаминазы уплотняет продукт и повышает его эластичность, сочность, кусаемость. Например, c ее помощью изготавливают фальшивые креветки и крабовые палочки из перемолотой и отжатой рыбной массы, сосиски и сардельки, различные колбасы.
Интегрины представляют собой гетеродимерные белки с мол. массой 100-160 кДа, располагающиеся на плазматической мембране клеток и состоящие из двух нековалентно связанных трансмембранных а- и (3-субъединиц. Для функционирования интегринов необходимо присутствие двухвалентных ионов (Ca2+ или Mg2+), поскольку связывание катиона Ca2+ позволяет N-концевым участкам α- и (3-субъединиц соединяться друг с другом и прикрепляться к внеклеточному матриксу Они способны узнавать в матриксных белках пептид RGD (арг-гли-асп).
Семейство интегринов включает 20 видов рецепторов с разной специфичностью. Такое разнообразие обеспечивается различием в строении α- и (3-цепей. Описано 9 разновидностей α-цепей и 14 (3-субъединиц. Каждая цепь интегрина пересекает мембрану один раз. Обе цепи интегрина имеют большие внеклеточные домены. Эти домены обеспечивают адгезию клеток к клеткам и к компонентам внеклеточного матрикса - коллагену, фибронектину, витронектину, ламинину (рис. 1.24).
Благодаря трансмембранной ориентации интегрины переносят сигналы от внеклеточного матрикса к цитоскелету Большинство интегринов связано с цитоплазматическими С-концевыми участками с актин-связывающими белками клеток. При связывании лиганда β-субъединицы связывающихся интегринов взаимодействуют с так называемыми белками прикрепления талином и α-актинином, которые, в свою очередь, инициируют сборку других соединительных белков. Таким образом происходит связывание интегринов с актиновыми филаментами. Актиновые филаменты через интегрины могут изменять ориентацию секретируемых молекул фибронектина во внеклеточном матриксе. В то же время внеклеточный матрикс может влиять на организацию цитоскелета в клетках-мишенях, что и обеспечивает двустороннюю передачу сигнала. Связывание интегринов с лигандами и сближение клеток необходимы для перестройки базальной мембраны.
Взаимодействие интегринов с белками внеклеточного матрикса в некоторых случаях препятствует апоптозу. Утрата некоторых интегринов (при раке молочной железы, предстательной железы, толстой кишки) или их избыток (при меланоме, плоскоклеточном раке полости рта, носоглотки, гортани) сопряжены с высокой степенью злокачественности опухоли.
Таким образом, информация, которую интегрины передают от внеклеточного матрикса внутрь клетки, в одних случаях стимулирует адге- зию и миграцию опухолевых клеток, в других - приводит к их гибели. Иными словами, интегрины играют роль своеобразного «переключателя», определяющего дальнейшую судьбу опухолевой клетки.
20. Химический состав поперечно-полосатых мышц. Саркоплазматические белки.
Мышечная ткань составляет 40-42% от массы тела и около 50% от обмена веществ приходится именно на мышечную ткань, а при интенсивной мышечной работе: до 80% от обмена веществ.
Химический состав:
70-80% воды, 17-21% белков. Белки различны в разных местах: белки стромы – опорные (коллаген, эластин), белки саркоплазмы – ферменты (альбумины, глобулины, миоглобин). Миоглобин – хромопротеин, по структуре похож на гемоглобин и точно так же связывает кислород, но не трансформирует его. Белки миофибрилл: миозин (50% всех белков миофибрилл), актин (25% белков), тропомиозин, тропонины, актинины (все вместе составляют 25% от всех белков миофибрилл).
Белки, входящие в состав саркоплазмы, относятся к протеинам, растворимым в солевых средах с низкой ионной силой. Принятое ранее подразделение саркоплазматических белков на миоген, глобулин X, миоальбумин и белки-пигменты в значительной мере утратило смысл, поскольку существование глобулина X и миогена как индивидуальных белков в настоящее время отрицается. Установлено, что глобулин X представляет собой смесь различных белковых веществ со свойствами глобулинов. Термин «миоген» также является собирательным понятием. В частности, в состав белков группы миогена входит ряд протеинов, наделенных ферментативной активностью: например, ферменты гликолиза. К числу саркоплазмати-ческих белков относятся также дыхательный пигмент миоглобин и разнообразные белки-ферменты, локализованные главным образом в митохондриях и катализирующие процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, а также многие стороны азотистого и липидного обмена. Недавно была открыта группа саркоплазматических белков – пар-вальбумины, которые способны связывать ионы Са2+. Их физиологическая роль остается еще неясной.
Миоглобин является одиночной полипептидной цепью, состоит из 153 аминокислот с молекулярной массой 17 кДа и по структуре сходен с β-цепью гемоглобина. Белок локализован в мышечной ткани. Миоглобин обладает более высоким сродством к кислороду по сравнению с гемоглобином. Это свойство обусловливает функцию миоглобина – депонирование кислорода в мышечной клетке и использование его только при значительномуменьшении парциального давления О2 в мышце (до 1-2 мм рт.ст).
Кривые насыщения кислородом показывают отличия миоглобина и гемоглобина:
одно и то же 50%-е насыщение достигается при совершенно разных концентрациях кислорода – около 26 мм рт.ст. для гемоглобина и 5 мм рт.ст. для миоглобина,
при физиологическом парциальном давлении кислорода от 26 до 40 мм рт.ст. (в тканях) гемоглобин насыщен на 50-80%, тогда как миоглобин – почти на 100%.
Таким образом, миоглобин остается оксигенированным до того момента, пока количество кислорода в клетке не снизится до предельно малых величин. Только после этого начинается отдача кислорода для реакций метаболизма.
21. Макроэргические соединения мышечной ткани.
Макроэргические связи представлены преимущественно сложноэфирными, в том числе и тиоэфирными, ангидридными и фосфоамидными связями. Однако наиболее интересно, что почти все известные соединения с макроэргическими связями содержат атомы Р и S, по месту которых в молекуле эти связи локализованы.
Именно та энергия, которая высвобождается при разрыве макроэргических связей, поглощается при синтезе органических соединений с более высоким уровнем свободной энергии, чем исходные. В то же время запасы макроэргических веществ в организме постоянно пополняются путем аккумулирования энергии, выделяющейся при понижении энергетического уровня распадающихся соединений.
Таким образом, макроэргические вещества выполняют функцию и доноров, и акцепторов энергии в обмене веществ; они служат как аккумуляторами, так и проводниками энергии в биохимических процессах. Кроме того, им свойственна роль трансформаторов энергии, так как они способны преобразовывать стационарную форму энергии химической связи в мобильную, т.е. в энергию возбужденного состояния молекулы. Последний вид энергии и служит непосредственным источником реакционной способности молекул; преобразуясь снова в стационарную форму энергии химической связи, он энергетически обеспечивает видоизменение веществ, их преобразование, т.е. их обмен в организме.
К макроэргическим соединениям относятся, главным образом, аденозинтрифосфорная кислота (АТФ) и вещества, способные образовывать АТФ в ферментативных реакциях переноса преимущественно фосфатных групп, а также нуклеозидтри- (или ди)-фосфорные кислоты, пирофосфорная и полифосфорная кислоты, креатинфосфорная, фосфопировиноградная, дифосфоглицериновая кислоты, ацетил- и сукцинилкоферменты А, аминоацильные производные адениловой и рибонуклеиновых кислот и другие.
Аденозинтрифосфорная кислота (АТФ)
Креатинфосфат
Ацетилкоэнзим А
Энергия, которая выделяется при распаде макроэргических соединений и за счет которой может быть совершена та или иная работа, используется не только для химического синтеза. Она может служить в организме для теплообразования, свечения, накопления электричества, выполнения механической работы и т. п. При этом химическая энергия преобразуется в тепловую, лучистую, электрическую, механическую и пр. Принципиально важно то, что преобразование химической энергии в другие ее виды протекает в организме при обязательном участии соединений с макроэргическими связями, в частности АТФ. В молекуле АТФ происходит трансформация стабильной энергии макроэргических межфосфатных химических связей в подвижную энергию возбуждения электронов пуриновой части молекулы; это и есть, вероятно, первый этап преобразования энергии в организме. Именно поэтому АТФ занимает центральное место в энергетическом обмене живой материи.
Как видно из рис. 1, АТФ играет выдающуюся роль как при запасании, так и при расходовании энергии, т.е. является ключевым веществом в энергетическом обмене организма. Известно много реакций, при посредстве которых АТФ возникает из других макроэргических соединений, и наоборот, есть много процессов, приводящих к синтезу макроэргических соединений при участии АТФ. Такие, например, макроэргические соединения, как креатинфосфат, фосфоенолпировиноградная кислота и 1,3-дифосфоглицериновая кислота, при взаимодействии с АДФ образуют АТФ с выделением креатина, пировиноградной кислоты и 3-фосфоглицериновой кислоты. Эти и подобные им соединения принято обозначать как АТФ-генерирующие вещества. Перечисленные реакции обратимы, и при известных условиях равновесие может быть смещено в сторону распада АТФ.
22. Белки миофибрилл: актин, миозин, тропонин, тропомиозин. Механизм мышечного сокращения.
АКТИН
Мономерный актин (G-актин) — это глобулярный белок с мол. массой 43 кДа, составляет 25 % общей массы мышечного белка. При физиологической величине ионной силы и в присутствии магния G-актины объединяются (подвергаются нековалентной полимеризации), образуется нерастворимый двойной спиральный филамент – F-актин. Волокно F-актина имеет толщину 6-7 нм, через 35,5 нм структурные элементы повторяются. G- и F-актины не обладают каталитической активностью.
Вместе с актином в мышцах присутствует тропомиозин – вытянутая в виде тяжа молекула, состоящая из α и β цепей и примыкающая к F-актину в щели между двумя полимерами. Тропомиозин встречается во всех мышцах и подобных им структурах. В поперечнополосатых мышцах имеется тропониновая система, включающая еще три белка:
Тропонин Т (ТпТ) связывается с тропомиозином;
Тропонин I (Tnl) ингибирует взаимодействие между Fактином и миозином и связывается с другими компонентами тропонина.
Тропонин С (ТпС) – кальций-связывающий белок – первичная, вторичная структура и функция аналогичны этим же характеристикам распространенного в природе белка — кальмодулина. Способен связываться с другими компонентами тропонина. Молекула тропонина С (и кальмодулина) связывает четыре иона кальция, имеет м.м. 17кДа.
Тонкий филамент поперечнополосатой мышцы состоит из F-актина, тропомиозина и трех тропониновых компонентов: ТпС, Tnl и ТпТ. Тропомиозин и тропониновая система чередуются через каждые 38,5 нм.
Миозин – составляет 55 % мышечного белка, образует толстые филаменты (нити). Это асимметричный гексамер с М. м. 460 кДа. В миозине различают фибриллярную часть, состоящую из двух переплетенных спиралей, каждая из которых имеет на одном конце глобулярную «головку».
Гексамер включает одну пару тяжелых (G) цепей (М.м.2 х 223 кДа ) и две пары легких (L) цепей (М.м. 15–27 кДа), связанных с глобулярными головками.
В физиологических условиях (оптимальные pH, температура, концентрация солей) молекулы миозина спонтанно взаимодействуют между собой своими стержневыми участками ("конец в конец", "бок в бок") с помощью слабых типов связей. Взаимодействуют только стержни, головки остаются свободными. Головка миозина обладает Са⁺⁺-зависимой АТР-азной активностью и связывается с F-актином. Легкие цепи регулируют активность.
Приблизительно 400 молекул миозина обьединяются в толстый филамент.
Большая часть сведений о миозине получена при изучении продуктов его частичного гидролиза. Обработка миозина трипсином приводит к образованию двух фрагментов – меромиозинов.
Легкий меромиозин (ЛММ) состоит из агрегированных нерастворимых α-спиральных фибрилл. Он не обладает АТРазной активностью и не связывается с F-актином.
Тяжелый меромиозин (ТММ) представляет собой растворимый белок с м.м. 340 кДа, содержащий и фибриллярный, и глобулярный фрагменты. Он обладает АТРазной активностью и связывается с F-актином.
При гидролизе ТММ папаином образуются два субфрагмента – S-1 и S-2. S-2 имеет фибриллярную структуру, не проявляет АТР-азной активности и не связывает F-актин.
Механизм сокращения мышечных волокон
Сокращением мышечного волокна управляют двигательные
нейроны, которые выделяют нейромедиатор ацетилхолин в нервномышечные синапсы.
Ацетилхолин диффундирует через синаптическую щель и взаимодействуют с холинэргическими рецепторами плазматической мембраны мышечных клеток. Открываются трансмембранные ионные каналы, происходит деполяризация клеточной мембраны. Потенциал действия быстро распространяется по всем направлениям, возбуждая все мышечные клетки. Цикл сокращения мышечного волокна реализуется в
течение нескольких миллисекунд.
В цитозоле покоящихся клеток концентрация Са2+ очень низка (менее 10-5 моль).
В саркоплазматическом ретикулуме (СР) – существенно выше (около 10
-3 моль). Высокая концентрация Са2+ в CP поддерживается Са2+ -АТФазами и специальным белком кальсеквестрином (55 кДа), который содержит много кислых аминокислот и прочно связывает ионы Са2+ . Переносу потенциала действия на CP индивидуальной миофибриллы способствуют поперечные трубочки Т-системы (трубчатые впячивания клеточной мембраны), находящиеся в тесном контакте с индивидуальными миофибриллами.
Деполяризация плазматической мембраны передается через Трубочки на потенциал-управляемый мембранный белок "SR-foot" прилегающей мембраны CP. SR-foot открывает Са2+ -каналы. Ионы Са2+ выбрасываются из CP в пространство между филаментами актина и миозина до уровня >10-5 моль. Выброс Са2+ запускает механизм процесса сокращения миофибрилл.
В расслабленной скелетной мышце комплекс тропонина (субъединицы = Т, С, I) с тропомиозином препятствует взаимодействию миозиновых головок с актином. ! Быстро поступивший в цитоплазму Са2+ связывается с С-субъединицей тропонина. Это приводит к конформационной перестройке в тропонине и тропонинтропомиозиновый комплекс разрушается. На молекуле актина освобождается участок связывания с миозином. Это инициирует цикл мышечного сокращения.
Сокращение мышечных волокон обусловлено продольным скольжением толстых миозиновых и тонких актиновых филаментов относительно друг друга (модель весельной лодки).
Осуществляется следующий цикл реакций:
1. Головка молекулы миозина прочно связывается с открытым участком актиновой нити, затем Са⁺⁺ инициирует взаимодействие головки с АТР и головка отделяется от актиновой нити (комплекс миозин-АТР обладает низким сродством к актину).
2. Са⁺⁺-зависимая АТР-аза головоки миозина гидролизует АТР, но удерживает оба продукта реакции (АДР и Рн) близко друг от друга. Процесс носит скорее стехиометрический, а не каталитический характер.
3. Энергия, выделяющаяся при гидролизе АТР, вызывает аллостерические изменения в миозиновой головке и головка образует новый мостик с соседней молекулой актина. 4. Актин ускоряет выброс продуктов АТР-азной реакции из активного центра миозина. Это приводит к преобразованию аллостерического напряжения и изменению конформации головки миозина, которое действует подобно «гребку весла». Во время «гребка» миозиновые головки отклоняются на определенный угол от оси и перемещают миозиновый филамент вдоль актинового филамента по направлению к Z-диску.
4. АДР и Рн отсоединяются от миозина. Цикл повторяется до тех пор, пока имеется АТР.
500 миозиновых головок толстого филамента в результате каждого «гребка» вызывают смещение на 10 нм. Во время сильных сокращений частота «гребков» ≈ 5 раз в секунду. При каждом цикле гидролиза АТР головки миозина взаимодействуют со следующими молекулами актина, за счет чего и происходит взаимное скольжение миозиновых и актиновых филаментов, т. е. сокращение мышечного волокна.
В отсутствие последующего стимулирования АТР-зависимые кальциевые насосы мембраны CP быстро снижают концентрацию ионов Са2+ до исходного уровня. Как следствие, комплекс Са2+ с тропонином С диссоциирует, тропонин восстанавливает исходную конформацию, место связывания миозина на актине блокируется и мышца расслабляется.
23. Химический состав нервной ткани. Особенности белкового состава нервной ткани.
Химический состав нервной ткани сложен и неоднороден, как в целом и сама нервная ткань. Отличия в химическом составе носят в основном количественный характер. В сером веществе 81% воды, в белом - 70%. Содержание белков в нервной ткани меньше, чем внекоторых других тканях (печень, мышцы). Их больше в сером веществе и меньше в периферических нервах. В нервной ткани содержится больше сложных белков: ЛИПОПРОТЕИНЫ (миелиновые оболочки), ФОСФОПРОТЕЙНЫ, НУКЛЕОПРОТЕИНЫ (ДНП, РНП), ГЛИКОПРОТЕИНЫ (нейрокератин).
Наибольший интерес представляют нейроспецифические белки:
1. белок S-100 (растворим в 100% растворе (NН4)2SO4). Он повышается в ткани мозга в эксперименте при обучении и эмоциональном воздействии. Считают, что этот белок отвечает за формирование зависимостей (алкогольной, наркотической). ПРОПРОТЕИН - антитело к белку S-100, понижает его содержание в ткани мозга.
2. Белок 14-3-2 играет важную роль в формировании памяти.
3. НЕЙРОПЕПТИДЫ - играют роль нейромедиаторов и гормонов. Пептиды памяти, боли, сна.
Не белковые азотистые соединения те же самые, что и в других тканях, но отличаются но количественному составу. В нервной ткани много свободных аминокислот, главным образом, дикарбоновых (ГЛУ, ГЛН, АСП, АСН), ГАМК, ароматические аминокислоты, ЦАМФ и ЦГМФ. Углеводов незначительное количество:
резервные углеводы - гликоген (0,1%)
глюкоза (1-4мкмоль/л)
гексозомонофосфаты
триозомонофосфаты
ПВК
молочная кислота.
ЛИПИДОВ в сером веществе 25%, в белом веществе 50%.
ФОСФОЛИПИДЫ (до 50%) – ПЛАЗМОГЕН, АЦЕТАЛЬФОСФАТИДЫ
ГЛИКОЛИПИДЫ - ЦЕРЕБРОЗИДЫ, ГАНГЛИОЗИДЫ.
ВЖК - в основном непредельные, содержащие по 4 - 5 двойных связей,
Холестерин (25%) в свободном виде. Мозг даже называют депо холестерина.
Нейтральные жиры - в незначительном количестве в головном, но в большом количестве в
периферических нервах.
Минеральные вещества представлены катионами калия, натрия, кальция, магния, железа, меди, цинка, в качестве анионов выступают анионы белков и фосфаты.
Количество белков в головном мозге составляет около 40%. По растворимости они делятся на:
а) растворимые в воде;
б) растворимые в солевых растворах;
в) нерастворимые.
Серое вещество содержит больше водорастворимых белков, белое — наоборот, нерастворимых. С помощью современных биохимических методов исследования в ткани мозга найдено около 100 растворимых белков. Белки нервной ткани делятся на простые и сложные.
Простые белки нервной ткани
К простым белкам относят нейроальбумины, составляющие 90% всех растворимых белков нервной ткани. Они образуют комплексы с липидами, нуклеиновыми кислотами, углеводами, являются основными компонентами фосфопротеина, а в свободном состоянии практически не встречаются. Количество нейроглобулинов составляет около 5% от всех растворимых белков. Главными представителями катионных белков нервной ткани является гистоны, которые разделяют на 5 фракций в зависимости от содержания в их составе остатков лизина, аргинина, глицина. Нейросклеропротеины (нейроколагены, нейронеластины, нейростромины) — структурноопорные белки, на долю которых приходится 8-10% от количества простых белков нервной ткани. Они локализованы в периферийной нервной системе и белом веществе головного мозга.
Сложные белки нервной ткани
Белки представлены нуклеопротеинами, липопротеинами, протеолипидами, фосфопротеинами, гликопротеинами и др. В ткани мозга также содержатся сложные надмолекулярные образования — липонуклеопротеины, липогликопротеины, гликолипонуклеопротеиновые комплексы.
Нуклеопротеиды относятся к рибонуклеопротеинам или к дезоксирибонуклеопротеинам, которые растворяются в воде, солях, лугах.
Липопротеины составляют значительную часть водорастворимых белков нервной ткани. Их липидный компонент — это в основном фосфоглицериды и холестерин.
Протеолипиды — белковолипидные комплексы — нерастворимые в воде, но растворимы в органических растворителях. В основном протеолипиды сосредоточены в миелине, которые в небольшом количестве содержатся в синаптических мембранах и синаптических пузырьках.
Фосфопротеины головного мозга составляют 2% от общего количества сложных белков. Они — компоненты мембран различных морфологических структур нервной ткани.
Гликопротеины — это гетерогенная группа сложных белков. В зависимости от соотношения белкового и углеводного компонентов их разделяют на:
а) гликопротеины, содержащие от 5 до 40% углеводов, их белковая составляющая представлена альбуминами и глобулинами;
б) гликолипопротеины, в которых доля углеводов составляет от 40 до 80%, а также имеющийся липидный компонент.
Специфические белки нервной ткани:
а) белок S100 (белок Мура) — принадлежит к семейству кислых низкомолекулярных белков с большим содержанием остатков глутаминовой и аспарагиновой кислот. Это нейроспецифический протеин, хотя некоторые его изоформы случаются в других тканях. В ЦНС идентифицировано 18 изоформ белков S100, которые сосредоточены в основном в нейроглии, в нейронах их не более 10-15%. Белки Мура относят к Са, Zn, Cu связывающих протеинов кальмодулинового типа с разнообразными функциями.
Они регулируют:
— фосфорилирования других белков и их ферментативную активность;
— внутриклеточный и аксональный транспорт;
— деление клеток и транскрипцию;
— подвижность и сократительную активность клеток;
— процессы пролиферации и апоптоза;
— клеточный метаболизм и др.
Белки семейства S100 как нейроспецифические имеют отношение к высшим функциям мозга — мышления, памяти, внимания, интеллекта. Увеличение количества белков S100 в крови свидетельствует о нарушении метаболических процессов в головном мозге, которые возникают при болезни Альцгеймера, шизофрении, сосудистых, злокачественных заболеваниях, алкоголизме, вследствие возрастных изменений и др.
б) белок 4312 — кислый протеин, который в небольшом количестве содержится в нейронах и нейроглии. Биологическая роль его не выяснена;
в) белок 10В — участвует в процессах памяти;
г) белки мембран синаптических пузырьков — синапсин и синаптин, синаптофизин участвуют в связывании с поверхностью синаптических пузырьков компонентов цитоскелета, регулировании высвобождения нейромедиатора из пузырьков в синаптическую мембрану.
24. Химический состав нервной ткани. Особенности липидного состава нервной ткани.
ФУНКЦИИ ЛИПИДОВ НЕРВНОЙ ТКАНИ.
1. Структурная: входят в состав клеточных мембран нейронов.
2. Функция диэлектриков (обеспечивают надежную электрическую изоляцию).
3. Защитная. Ганглиозиды являются очень активными антиоксидантами - ингибиторами перекисного окисления липидов (ПОЛ). При повреждении ткани мозга ганглиозиды способствуют ее заживлению.
4. Регуляторная. Фосфатидилинозиты являются предшественниками биологически активных веществ.
Большая часть липидов нервной ткани находится в составе плазматических и субклеточных мембран нейронов и в миелиновых оболочках. В нервной ткани по сравнению с другими тканями организма содержание липидов очень высокое.
Особенность липидного состава нервной ткани: есть фосфолипиды (ФЛ), гликолипиды (ГЛ) и холестерин (ХС), нет нейтральных жиров. Эфиры холестерина можно встретить только в участках активной миелинизации. Сам холестерин синтезируется интенсивно только в развивающемся мозге. В мозге взрослого человека низка активность ОМГ-КоА-редуктазы - ключевого фермента синтеза холестерина. Содержание свободных жирных кислот в мозге очень низкое.
Некоторые нейромедиаторы после взаимодействия со специфическими рецепторами изменяют свою конформацию и изменяют конформацию фермента фосфолипазы С, которая катализирует расщепление связи в фосфатидилинозите между глицерином и остатком фосфата, в результате чего образуется фосфоинозитол и диацилглицерин. Эти вещества являются регуляторами внутриклеточного метаболизма. Диацилглицерин активирует протеинкиназу С, а фосфоинозитол вызывает повышение концентрации Са2+. Ионы кальция влияют на активность внутриклеточных ферментов и участвуют в работе сократительных элементов нервных клеток: микрофиламентов, что обеспечивает передвижение различных веществ в теле нервной клетки, аксоне и растущем кончике аксона. Протеинкиназа С участвует в реакциях фосфорилирования белков внутри нервных клеток. Если это белки-ферменты, то меняется их активность, если это рибосомальные или ядерные белки, то изменяется скорость биосинтеза белков.
Липиды постоянно обновляются. Скорость их обновления различна, но в целом низка.. Некоторые липиды (например: холестерин, цереброзиды, фосфатидилэтаноламины, сфингомиелины) обмениваются медленно - в течение месяцев и даже лет. Исключение составляют фосфатидилхолин и, особенно, фосфатидилинозиты (содержат глицерин, фосфат, спирт (инозит), жирные кислоты) - они обмениваются очень быстро (сутки, недели).
Синтез цереброзидов и ганглиозидов протекает с большой скоростью в развивающемся мозге в период миелинизации. У взрослых почти все цереброзиды (до 90%) находятся в миелиновых оболочках, а ганглиозиды - в нейронах.
25. Химический состав нервной ткани. Особенности углеводного состава нервной ткани.
Внервной ткани содержатся гликоген (100— 150 мг%), глюкоза 150 мг % и пентозы. В мозгу содержатся гетерополисахариды, главным образом ганглиозиды - гликолипиды, которые состоят из остатков глюкозы, галактозы, сфингозина, высших жирных кислот и нейраминовой кислоты. В результате исследования биохимических механизмов синаптической передачи нервного импульса установлена значительная роль ганглиозидов и фермента нейраминидазы (расщепляет нейраминовую кислоту) в синаптических мембранах. Предполагают, что нейраминидаза является мембранным ферментом, а ганглиозиды, которые содержат нейраминовую кислоту, служат одним из компонентов активного транспорта ионов.
2 уровень
1. Гормоны щитовидной железы, синтез, влияние на обмен веществ.
|
Скачать 1.07 Mb.