Иммунология. иммуналогия отве-1. 1. Понятие об иммунитете. История развития иммунологии. Связь иммунологии
 Скачать 1.78 Mb.
|
|
27. Антигенпрезентирующие клетки: макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса. В-лимфоциты: их морфология, рецепторы, общие признаки и различия. Сущность процессинга и презентации антигенов. Антигенпредставляющие клетки или антигенпрезентирующие клетки (АПК, англ. antigen-presenting cell, APC) — клетки, которые экспонируют чужеродный антиген в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. MHC) на своей поверхности. Т-лимфоциты могут распознавать такие комплексы при помощи Т-клеточных рецепторов (англ. TCR). Антигенпредставляющие клетки процессируют антиген и представляют его Т-клеткам. Выделяют два типа антигенпрезентирующих клеток: «профессиональные» и «непрофессиональные». Т-клетки не способны распознавать и, соответственно, реагировать на «чистый» антиген. Только антиген, который был предварительно процессирован другими клетками и представлен ими в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости, становится «видимым» для Т-клеток. Многие клетки организма способны представлять антигены CD8 + Т-лимфоцитам при участии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, то есть, по сути, они действуют как антигенпредставляющие клетки. Однако этот термин обычно применяется только в отношении тех специализированных клеток, которые способны активировать наивные Т-лимфоциты (Т- лимфоциты, которые ещё никогда не встречались с антигеном). Эти клетки, как правило, синтезируют молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II классов и могут, соответственно, активировать не только CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты, но и CD4 + Т- хелперы. Для того чтобы деление на типы было более понятным, «профессиональными» антигенпрезентирующими клетками обычно называют те, которые экспрессируютмолекулы главного комплекса гистосовместимости II класса. «Профессиональные» антигенпредставляющие клетки очень эффективно захватывают антиген путём фагоцитоза или рецептор-опосредованного эндоцитоза и затем представляют фрагмент этого антигена на своей мембране в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса. Т-клетки распознают этот комплекс на мембране и взаимодействуют с ним. После этого антигенпредставляющие клетки продуцируют дополнительные ко-стимуляторные молекулы, что приводит к активации Т- клетки. Экспрессия этих ко-стимуляторных молекул является характерной чертой «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток. Существует несколько основных типов «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток: • дендритные клетки, которые, вероятно, являются наиболее важными антигенпредставляющими клетками. Активированные дендритные клетки являются особенно эффективными активаторами Т-хелперов, потому что на их поверхности присутствуют ко-стимуляторные молекулы, такие, как белок B7. • макрофаги, которые являются CD4-положительными клетками и потому могут быть инфицированы вирусом иммунодефицита человека. • B-лимфоциты, которые несут на своей поверхности (как В-клеточный рецептор) и секретируют специфичные антитела, а также могут захватывать антиген, связавшийся с В-клеточным рецептором, процессировать его и представлять в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса. По отношению к другим видам антигенов В-лимфоциты неактивны как антигенпрезентирующие клетки. • некоторые активированные эпителиальные клетки. «Непрофессиональные» антигенпредставляющие клетки «Непрофессиональные» антигенпредставляющие клетки в норме не содержат молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, а синтезируют их только в ответ на стимуляцию определёнными цитокинами, например, γ-интерфероном. К «непрофессиональным» антигенпредставляющим клеткам относятся: • фибробласты кожи • эпителиальные клетки тимуса • эпителиальные клетки щитовидной железы • клетки глии • β-клетки поджелудочной железы • клетки эндотелия сосудов Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета. Макрофаги помимо участия в реакциях неспецифического иммунитета проявляют себя и в реакциях специфической иммунной защиты от инфекции в качестве антигенпрезентирующих клеток . В процессе активации T-лимфоцитов , клетки, представляющие антиген в иммуногенной форме на своей поверхности (антигенпрезентирующие клетки), должны обладать, по крайней мере, двумя основными свойствами: - способностью образовывать комплекс антигенного пептида с молекулами I или II классов МНС , что является первым сигналом к пролиферации и дифференцировке наивных T- клеток , и - экспрессировать костимуляторы, обеспечивающие прохождение второго сигнала активации Т-клеток . Макрофаги в состоянии покоя обладают очень незначительным количеством молекул MHC II класса и полностью лишены костимулятора В7 на своей поверхности. Выраженное представительство этих молекул на мембране макрофага начинается после захвата и внутриклеточного переваривания микроорганизмов. Один из способов поглощения бактерий связан с рецепторами к маннозе , которые способны взаимодействовать с углеводами бактериальной стенки. Захваченные микроорганизмы деградируют в фаголизосомах , образуя отдельные пептиды, которые выносятся на клеточную поверхность в комплексе с молекулами MHC. Именно в процессе внутриклеточного переваривания корпускулярого антигена происходит индукция синтеза и экспрессии на клеточной поверхности молекул MHC класса II и костимулятора В7. Факторами индукции, возможно, являются рецепторы клеточной поверхности, взаимодействующие с микроорганизмами, поскольку синтез В7 можно индуцировать простой инкубацией макрофагов с отдельными компонентами (углеводами, липополисахаридами) бактериальной стенки. Индукция костимулирующей активности к общим микробным компонентам позволяет иммунной системе отличать бактериальные антигены от собственных антигенов организма или безвредных, хотя и чужеродных белков. Из практической работы известно, что получение иммунного ответа к некоторым белкам возможно только с использованием адъювантов , включающих убитые микроорганизмы или продукты их бактериальной стенки. Схема возможных отношений в данном случае выглядит следующим образом. Если белковые антигены захватываются и презентируются макрофагами в отсутствие бактериальных компонентов, которые инициируют синтез В7 , то Т-клетка специфически распознает антиген, однако остается рефрактерной, так как отсутствует действие второго сигнала для запуска пролиферации и дифференцировки. Внесение в систему бактериальных компонентов - индукторов костимулятора В7 - обеспечивает полноценное включение в иммунный ответ Т-клеток. В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется смесью собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки, иллюстрируя тем самым значение костимуляции в процессе разграничения "своего" от "чужого". Понимание того факта, что запуск Т-клеточного ответа связан с двухсигнальной системой активации, внесло ясность в работу макрофагов в качестве "мусорщиков". Купферовские клетки печени и макрофаги селезенки постоянно захватывают и разрушают отжившие клетки этих органов. При этом в отсутствие бактериальных стимуляторов экспрессируемые на поверхности фагоцитирующих клеток собственные антигены как результат деградации захваченных отживших клеток не в состоянии развить аутоиммунный ответ. В представленных примерах иммуногенность связана не со структурными особенностями антигена, а с реактивностью организма, с потенциальными возможностями его иммунокомпетентных клеток. Дендритные клетки: роль в инициации иммунитета. Не все патогены индуцируют синтез и экспрессию костимуляторов на поверхностимакрофагов . К этой категории возбудителей инфекционнного заболевания относятся, в частности, вирусы, которые в течение эволюции адаптировались к использованию биосинтетического аппарата клетки для своего воспроизведения. Кажется, что подобная эксплуатация клеток противоречит принципам "всеобщей" защищенности организма от чужеродных антигенов. Подобное несоответствие разрешается включением в противовирусную защиту дендритных клеток . Этот тип антигенпрезентирующих клеток обильно представлен в лимфоидной ткани и обладает выраженной и, что очень важно, постоянной экспрессией костимулятора В7 , молекул I и II классов МНС , а также адгезинов ICAM-1 , ICAM-3 , LFA-3 . Иначе, для дендритных клеток не требуется инициации поверхностных структур, принимающих участие в формировании Т-клеточного ответа . Подобная заданность иммунологически значимых молекул определяет защитный потенциал дендритных клеток. При этом они не обладают способностью к фагоцитозу , но легко усваивают белки и вирусные частицы посредством пиноцитоза . Экспонирование антигена B-клеткам происходит на фолликулярных дендритных клетках (ФДК). Моноциты , активированные in vitro гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором и интерлейкином-4 , теряют способность к фагоцитозу и превращаются в АПК, приобретая морфологию дендритных клеток, и начинают экспрессировать белки MHC класса II. Постоянная экспрессия молекул I и II классов MHC у этого типа клеток приводит к быстрому формированию иммуногенных комплексов вирусных пептидов с соответствующими молекулами. В результате создаются условия для включения в ответ наивных CD8 Т-клеток и наивных CD4 Т-клеток , дифференцирующихся в ТН1-клетки воспаления и хелперные ТН2-клетки . Клетки Лангерганса: роль в инициации иммунитета Особое место в формировании иммунного ответа принадлежит клеткам Лангерганса . До недавнего времени эти клетки относили к тканевым макрофагам кожи. В настоящее время считается, что этот тип клеток функционально и морфологически следует относить к предшественникам дендритных клеток . При проникновении патогена через поврежденный участок кожи среди прочих клеточных форм в реакцию изоляции микроорганизма вступают клетки Лангерганса, способные к фагоцитозу , но не экспрессирующие костимулятор В7 . Мигрируя по лимфатическим сосудам в ближайший лимфатический узел клетки оседают и трансформируются в типичные дендритные клетки с поверхностным корецептором В7, что создает условия для включения в иммунный ответ CD8 T-клеток и CD4 T-клеток . Таким образом, функция этих клеток состоит в доставке антигена в регионарную лимфоидную ткань, последующей его обработке до иммуногенной формы и инициации как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. B-лимфоциты: роль в инициации клеточного иммунитета. Помимо макрофагов и дендритных клеток еще одним типом клеток, способным представлять антиген в иммуногенной форме для наивных T-клеток , являются В- лимфоциты . Если макрофаги поглощают в основном бактерии, а дендритные клетки - различные вирусы, то объектом активности В-клеток являются белковые антигены , включая бактериальные токсины. Потенциальную способность В-лимфоцитов выступать в качестве антигенпрезентирующих клеток в T-клеточном иммунном ответе определяют два основных свойства B-клеток: - наличие поверхностных специфических иммуноглобулиновых рецепторов (sIg) и - выраженная экспрессия молекул II класса МНС . При этом у покоящихся В-клеток отсутствует третий обязательный компонент клеточной мембраны антигенпрезентирующих клеток - костимулятор В7 , однако он начинает экспрессироваться под влиянием компонентов бактериальных стенок, таких, например, как полисахариды. Активация В-клеток начинается после взаимодействия поверхностных иммуноглобулинов с белковым антигеном В-лимфоцит как антигенпрезентирующая клетка. 1. Выраженная экспрессия поверхностного рецепторного иммуноглобулина (sIg) и молекул II класса МНС у В-клеток. 2. Взаимодействие sIg с антигеном (АГ). Обычными для В-клеток антигенами являются токсины бактерий. 3. Эндоцитоз В-клеткой комплекса антиген:sIg и презентация антигенного пептида с молекулами II класса МНС на клеточной поверхности. 4. Экспрессия ко-стимулятора В7 на поверхности В-клетки под влиянием бактериальных полисахаридов. 5. Заключительный этап процесса - формирование двухсигнальной системы активации Т- хелперов (ТH2) при их взаимодействии с В-клетками. Первый сигнал (1) образуется от взаимодействия ТКР ТН с комплексом антигенный пептид:молекула II класса МНС. Второй сигнал (2) развивается при взаимодействии индуцированного ко-стимулятора В7 с CD28 на ТН2. В результате эндоцитоза образовавшегося комплекса и его деградации в лизосомальных вакуолях начинается экспрессия пептидных фрагментов белка в ассоциации с молекулами II класса МНС. Активный синтез этих молекул В-клетками обеспечивает выраженное представительство комплекса пептид:молекулы II класса на поверхности клетки. При этом в работу не включаются хелперные T-клетки , поскольку отсутствует экспрессия костимулятора В7 . В условиях реального ответа к инфекционным агентам стимулятором синтеза В7 выступают компоненты клеточной стенки бактерий. Как только начинается экспрессия В7, специфически провзаимодействовавшие наивные Т-клетки вступают в процесс пролиферации и дифференцировки, образуя активные хелперные T-клетки (ТН2) . Включение в работу зрелых Т-хелперов создает условия для полноценного развития гуморального иммунного ответа. Как и в случае с макрофагами, необходимость двойного сигнала для активации хелперных T-клеток является условием, контролирующим ответ В-клеток к собственным антигенам. При отсутствии инфекции специфическое взаимодействие наивной Т-клетки с В- лимфоцитом, экспрессирующим аутоантиген, приводит к анергии или гибелисоответствующего клона Т-клеток АПК в инициации иммунитета: заключительный обзор Т-клеточный ответ примируется тремя типами антигенпрезентирующих клеток (АПК) ( табл. 3 ), каждый из которых адаптирован к обработке определенного класса антигенов : - макрофагами , захватывающими и перерабатывающими до иммуногенной формы в основном бактерии и другие корпускулярные антигены; - дендритными клетками , которые поглощают самые разнообразные вирусные частицы, и - В-клетками , активность которых направлена на белковые антигены, включая бактериальные токсины. Табл. 3 Основные характеристики антигенпрезентирующих клеток Признаки Макрофаги Дендритные клетки В-клетки Характер взаимодействия с антигеном фагоцитоз +++ фагоцитоз тканевыми дендритными клетками +++, эндоцитоз вирусов ++++ взаимодействие с антигенспецифическим рецептором (sIg). ++++ Экспрессия молекул МНС значительно усиливается бактериями и цитокинами от ± до +++ постоянно представлены ++++ постоянно представлены, возрастает при активации от +++ до ++++ Экспрессия костимулирующих молекул индуцируется от - до +++ постоянно представлены ++++ индуцируется от - до +++ Презентируемые антигены бактерии вирусы токсины, вирусы, бактерии Локализация антигенпрезенти- рующих клеток лимфоидная ткань, соединительная ткань, полость тела лимфоидная ткань, соединительная ткань, эпителий лимфоидная ткань, периферическая кровь Примечание: знак “+” - относительная сила проявления признака. При этом, чтобы наивная T-клетка вышла в процесс своего развития до форм зрелых эффекторов, необходимы два сигнала от клеточной поверхности к геному. Связывание антигенраспознающего T-клеточного рецептора с комплексом антигенный пептид:молекулы I или II класса МНС и включение в комплексообразование корецепторов CD8 или CD4 обеспечивает формирование первого сигнала к пролиферации и дифференцировке T-клеток . Для полноценного развития специфического ответа необходим второй сигнал от клеточной поверхности к геному. Костимулятором в данном случае выступает молекула В7 , экспрессирующаяся на поверхности антигенпрезентирующей клетки . Рецептором для В7 на поверхности наивной Т-клетки является белок CD28 . Взаимодействие CD28:В7 обеспечивает формирование второго сигнала. Помимо CD28 активированные наивные Т-клетки синтезируют и экспрессируют еще один белок с костимулирующей активностью - СTLA-4 , обладающей большей аффинностью в сравнении с В7. Совместное костимулирующее действие этих молекул оказывает больший эффект на развитие Т-клеток. Отсутствие двойного сигнала для созревания T-клеточных эффекторов является препятствием для формирования ответа к собственным антигенам. Биологический смысл подобного явления понятен. Помимо внутритимусной отрицательной селекции аутореактивных клонов существует дополнительный заслон запрещенным клонам, действующий на периферии. Этот заслон создают макрофаги и B-клетки, у которых в условиях нормы отсутствует один из ключевых костимуляторов - B7. 28. Иммунологическая память и иммунологическая толерантность. Естественная и индуцированная толерантность. Роль в- и т-лимфоцитов, макрофагов в индукции толерантности. Иммунологическая толерантность — явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантностьпредполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену. Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды. Различают следующие виды иммунологической толерантности: 1. Естественную. 2. Индуцированную. Естественная толерантность - на собственные антигены (аутоантигены). Механизмы развития: элиминация из тимуса незрелых клонов Т-лимфоцитов, В-лимфоциты не способны отвечать на аутоантигены из-за отсутствия сигналов от Т-хелперов и действия ингибиторов, синтезируемых Т-супрессорами. В связи с этим отмечается иммунологическая инертность у плода и новорожденного. Индуцированная (искусственная) толерантность - создается в клинических или лабораторных условиях. Различаю следующие виды индуцированной иммунологической толерантности: а) иммунологический паралич (Феномен Фелтона) - введение большого количества пневмококкового полисахарида и белка. Феномен антигенной перегрузки - большие лоскуты кожи отторгаются гораздо позже ("перенасыщение иммунных клеток антигенами"). б) лекарственно-индуцированная - подавление активности иммунной системы лекарственными препаратами (6-меркаптопурин, циклофосфамид, антистафилококковая сыворотка и др.). Иммунологическая толерантность может быть поливалентной (на большинство антигенов) и расщепленной (на часть антигенов есть иммунный ответ, на другие - нет). Кроме того, различают полную иммунологическую толерантность - нет иммунных реакций, и частичную - существенное снижение иммунного ответа. Клеточный иммунный ответформируется при взаимодействии |