Иммунология. иммуналогия отве-1. 1. Понятие об иммунитете. История развития иммунологии. Связь иммунологии
 Скачать 1.78 Mb.
|
|
К кислороднезависимой группе бактерицидных факторов относятся лизоцим, некоторые протеолитические ферменты, лактоферрин, катионные белки, дефенсины. Лактоферрин – связывает железо, предотвращает рост и размножение бактерий. Катионные белки – вызывают повреждение клеточных мембран, лизируют бактериальные клетки. Дефенсины – встраиваются в липидный слой клеток, нарушают ее проницаемость, обладают летальным действием на широкий спектр бактерий, грибов, вирусов. Экзоцитоз – удаление продуктов разрушения Восстановление цитоплазматической мембраны фагоцита. Натуральные киллеры (NK) Основные клетки иммунобиологического надзора, нацелены на уничтожение вирусинфицированных и опухолевых клеток до формирования адаптивного иммунного ответа. Большие зернистые лимфоциты, в их цитоплазме имеется большое количество гранул, содержащих перфорины и гранзимы. При контакте с клеткой-мишенью перфорины выбрасываются во внеклеточное пространство и образуют поры в клетке-мишени. Через поры в клетку попадают гранзимы, способные активировать каспазы и инициировать апоптоз (запрограммированную клеточную смерть). Натуральные киллеры не распознают специфический антиген. Они осуществляют лизис собственных клеток, на поверхности которых снижена экспрессия молекул гистосовместимости 1 класса ( HLA1 или МHC1), что часто наблюдается при вирусных инфекциях и раке. Активируются ИЛ-12 и ИФ-γ. Перечень патогенов, являющихся мишенью для NK-клеток достаточно широк. Показана повышенная чувствительность к развитию злокачественных новообразований и вирусных инфекций у пациентов с нарушенной дифференцировкой NK 4. Система комплемента: строение, пути активации, роль в организме. Врожденные дефекты системы комплемента, клинические проявления, методы оценки дефектов. Комплемент – сложный белковый комплекс сыворотки крови. Система комплементасостоит из 30 белков (компонентов, или фракций, системы комплемента). Активируется система комплемента за счет каскадного процесса: продукт предыдущей реакции исполняет роль катализатора последующей реакции. Причем при активации фракции компонента происходит, у первых пяти компонентов, ее расщепление. Продукты этого расщепления и обозначаются как активные фракции системы комплемента. 1. Больший из фрагментов (обозначаемый буквой b), образовавшихся при расщеплении неактивной фракции, остается на поверхности клетки – активация комплемента всегда происходит на поверхности микробной клетки, но не собственных эукариотических клеток. Этот фрагмент приобретает свойства фермента и способность воздействовать на последующий компонент, активируя его. 2. Меньший фрагмент (обозначается буквой a) является растворимым и «уходит» в жидкую фазу, т.е. в сыворотку крови. В. Фракции системы комплемента обозначаются по-разному. 1. Девять – открытых первыми – белков системы комплемента обозначаются буквой С (от английского слова complement) с соответствующей цифрой. 2. Остальные фракции системы комплемента обозначаются другими латинскими буквами или их сочетаниями. Пути активации комплемента Существуют три пути активации комплемента: классический, лектиновый и альтернативный. А. Классический путь активации комплемента является основным. Участие в этом пути активации комплемента – главная функция антител. 1. Активацию комплемента по классическому пути запускает иммунный комплекс: комплекс антигена с иммуноглобулином (класса G или М). Место антитела может «занять» С-реактивный белок – такой комплекс также активирует комплемент по классическому пути. 2. Классический путь активации комплемента осуществляется следующим образом. а. Сначала активируется фракция С1: она собирается из трех субфракций (C1q, C1r, C1s) и превращается в фермент С1-эстеразу (С1qrs). б. С1-эстераза расщепляет фракцию С4. в. Активная фракция С4b ковалентно связывается с поверхностью микробных клеток - здесь присоединяет к себе фракцию С2. г. Фракция С2 в комплексе с фракцией С4b расщепляется С1-эстеразой с образованием активной фракции С2b. д. Активные фракции С4b и С2b в один комплекс – С4bС2b – обладающий ферментативной активностью. Это так называемая С3-конвертаза классического пути. е. С3-конвертаза расщепляет фракцию С3, нарабатываю большие количества активной фракции С3b. ж. Активная фракция С3b присоединяется к комплексу С4bС2b и превращает его в С5- конвертазу (С4bС2bС3b). з. С5-конвертаза расщепляет фракцию С5. и. Появившаяся в результате этого активная фракция С5b присоединяет фракцию С6. к. Комплекс С5bС6 присоединяет фракцию С7. л. Комплекс С5bС6С7 встраивается в фосфолипидный бислой мембраны микробной клетки. м. К этому комплексу присоединяется белок С8 и белок С9. Данный полимер формирует в мембране микробной клетки пору диаметром около 10 нм, что приводит к лизису микроба (так как на его поверхности образуется множество таких пор – «деятельность» одной единицы С3-конвертазы приводит к появлению около 1000 пор). КомплексС5bС6С7С8С9, образующийся в результате активации комплемента, называется мемранатакующим комплексом(МАК). Б. Лектиновый путь активации комплемента запускается комплексом нормального белка сыворотки крови – маннансвязывающего лектина (МСЛ) – с углеводами поверхностных структур микробных клеток (с остатками маннозы). В.Альтернативный путь активации комплемента начинается с ковалентного связывания активной фракции С3b – которая всегда присутствует в сыворотке крови в результате постоянно протекающего здесь спонтанного расщепления фракции С3 – с поверхностными молекулами не всех, но некоторых микроорганизмов. 1. Дальнейшие события развиваются следующим образом. а. С3b связывает фактор В, образуя комплекс С3bВ. б. В связанном с С3b виде фактор В выступает в качестве субстрата для фактора D (сывороточной сериновой протеазы), которая расщепляет его с образованием активного комплекса С3bВb. Этот комплекс обладает ферментативной активностью, структурно и функционально гомологичен С3-конвертазе классического пути (С4bС2b) и называется С3- конвертазой альтернативного пути. в. Сама по себе С3-конвертаза альтернативного пути нестабильна. Чтобы альтернативный путь активации комплемента успешно продолжался этот фермент стабилизируется фактором Р (пропердином). г. То, что происходит дальше, аналогично классическому пути активации комплемента. 2. Основное функциональное отличие альтернативного пути активации комплемента, по сравнению с классическим, заключается в быстроте ответа на патоген: так как не требуется время для накопления специфических антител и образования иммунных комплексов. Г. Важно понимать, что и классический и альтернативный пути активации комплемента действуют параллельно, еще и амплифицируя (т.е. усиливая) друг друга. Другими словами комплемент активируется не «или по классическому или по альтернативному», а «и по классическому и по альтернативному» путям активации. Это, еще и с добавлением лектинового пути активации, – единый процесс, разные составляющие которого могут просто проявляться в разной степени. Функции системы комплемента Система комплемента играет очень важную роль в защите макроорганизма от патогенов. А. Система комплемента участвует в инактивации микроорганизмов, в т.ч. опосредует действие на микробы антител. Б. Активные фракции системы комплемента активируют фагоцитоз (опсонины - С3b и C5b). В. Активные фракции системы комплемента принимают участие в формировании воспалительной реакции. Активные фракции комплемента С3а и С5а называются анафилотоксинами, так как участвуют, помимо прочего, в аллергической реакции, называемой анафилаксия. Наиболее сильным анафилотоксином является С5а. Анафилотоксины действуют на разные клетки и ткани макроорганизма. 1. Действие их на тучные клетки вызывает дегрануляцию последних. 2. Анафилотоксины действуют также на гладкие мышцы, вызывая их сокращение. 3. Действуют они и на стенку сосуда: вызывают активацию эндотелия и повышение его проницаемости, что создает условия для экстравазации (выхода) из сосудистого русла жидкости и клеток крови в ходе развития воспалительной реакции. Корме того, анафилотоксины являются иммуномодуляторами, т.е. они выступают в роли регуляторов иммунного ответа. 1. С3а выступает в роли иммуносупрессора (т.е. подавляет иммунный ответ). 2. С5а является иммуностимулятором (т.е. усиливает иммунный ответ). Дефекты системы комплемента (ДСК) относятся к первичным иммунодефицитным состояниям человека, среди которых занимают чуть более одного процента случаев. Система комплемента представлена девятью компонентами, которые играют решающую роль в иммунном ответе организма на воздействие инфекционных патогенов. Соответственно, ДСК уменьшают устойчивость человека против болезней. Более часто встречается дефицит следующих факторов: C1, С2, С4, С6 и С10. Дефект каждого из компонентов системы имеет свои характерные клинические признаки. Считается, что данная патология является генетически детерминированной. Наследование осуществляется по аутосомно-рецессивному типу: у гетерозиготных носителей количество дефектного белка комплемента понижено на 50% против нормы, что легко выявляется при лабораторном исследовании. ДСК ведет к развитию клинического пейзажа, характеризующегося развитием септических инфекций и аутоиммунных заболеваний, а дефекты компонента С3 могут закончиться летально. У ряда больных с ДСК инфекционные заболевания протекают без лейкоцитоза. Прогноз заболевания в целом неблагоприятный, однако при своевременной диагностике и непрерывном лечении возможна пролонгация жизни пациентов. Симптомы дефектов системы комплемента Заболевания, типичные для дефицита каждого из компонентов: Дефицит С1-компонента: системные васкулиты, персистирующие синуиты, отиты, пневмонии, остеомиелит, менингит, сепсис, наследственный ангионевротический отек, люпус-нефрит. Дефицит С2-компонента: ксеродерма, капилляротоксикоз, герпетиформный дерматит, ходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз. Дефицит С3-компонента: пневмонии, менингиты, флегмоны, перитониты, СКВ, реактивные артриты, дерматиты, гломерулонефрит, синдром Шегрена. Дефицит С4-компонента: инфекции не наблюдаются, зато случается СКВ, синдром Шегрена, гиперкератоз ладоней и стоп, инсулинозависимый сахарный диабет. Дефицит терминальных компонентов (С5-С9): развитие тяжелых инфекций, вызванных N. meningitidіs и N. Gonorrhoeae, проявляющихся повторяющимися менингококковыми ринофарингитами, пневмониями, менингококкцемией, менингококковым менингитом. Гонорея в этих случаях имеет тяжелое течение и резистентна к антибактериальным препаратам. Диагностика дефектов системы комплемента Возможна с помощью следующих лабораторных методик: ОАК: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия; количественное определение IgJ, IgМ и IgA; детекция уровня общего IgE в сыворотке; исследование фагоцитов; определение изогемагглютининов для оценки уровня IgM в сыворотке; определение уровня хлора в поте и оценка экзокринной функции поджелудочной железы; постановка кожных аллергических проб; определение титра комплементной активности: сниженный или неопределяемый уровень титра комплементной активности свидетельствует о наследственной недостаточности системы комплемента; определение количества Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций; биопсия лимфоузлов, кишечника, тимуса. 5. система интерферонов: характеристика, функции. – группа белков с противовирусным действием, вырабатываемых эукариотическими клетками в ответ на внедрение в них ряда биологических агентов – интерфероногенов. Представляет собой семейство белков-гликопротеидов с молекулярной массой от 15 до 70 кДа. В зависимости от того, какими клетками синтезируется интерферон, выделяют три типа: α, β и γ. Альфа-интерферон вырабатывается лейкоцитами, бета- фибробластами, гамма- вырабатывается активированными Т-лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами, т. е. иммунными клетками. Помимо противовирусного действия интерферон обладает противоопухолевой защитой, т к задерживает пролиферацию опухолевых клеток, а также иммуномодулирующей активностью, стимулируя фагоцитоз, естественные киллеры, регулируя антителообразование В-клетками, активируя экспрессию главного комплекса гистосовместимости. Механизм действия интерферона сложен. Интерферон непосредственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со специальными рецепторами клеток и оказывает влияние на процесс репродукции вируса внутри клетки на стадии синтеза белков. Действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или поступать в организм извне. Поэтому его используют с профилактической целью про многих вирусных инфекциях, например гриппе, а также с лечебной целью при хронических вирусных инфекциях( гепатиты, герпес, рассеянный склероз) Интерфероны обладают видоспецифичностью, т е интерферон человека менее эффективен для животных и наоборот. Получают интерферон двумя способами: а) путем инфицирования культуры лейкоцитов или лимфоцитов крови человека безопасным вирусом, в результате чего инфицированные клетки синтезируют интерферон, к-й затем выделяют и конструируют из него препараты интерферона. б) генно-инженерным способом – путем выращивания в производственных условиях рекомбинантных штаммов бактерий, способных продуцировать интерферон. Обычно используют рекомбинантные штаммы псевдомонад, кишечной палочки со встроенными в и ДНК генами интерферона. Рекомбинантный интерферон нашел широкое применение в медицине как профилактическое и лечебное средство при вирусных инфекциях и при иммунодефицитах. Интерфероногены - факторы, индуцирующие синтез интерферонов клетками позвоночных животных. Из природных факторов такими св-вами обладают РНК- и ДНК-геномные вирусы, некоторые виды бактерий, актиномицетов, риккетсий, хламидий, микоплазм, токсоплазмы, плазмодии, НК, липополисахариды бактерий, полисахариды грибов, природные полифенолы. Из синтетических веществ синтез интерферонов индуцируют полифосфаты, поликарбоксилаты, пропандиамин, основные красители. 6. Анатомо-физиологические механизмы и нормальная микрофлора как факторы неспецифической защиты организма. Большое значение в защите организма от генетически чужеродных агентов имеют неспецифические механизмы защиты или неспецифические механизмы резистентности (устойчивости). Их можно разделить на 3 группы факторов: 1)механические факторы (кожа, слизистые оболочки); 2) физико-химические факторы (ферменты желудочно-кишечного тракта, рН среды); 3) иммунобиологические факторы: - клеточные (фагоцитоз при участии клеток – фагоцитов); - гуморальные (защитные вещества крови: нормальные антитела, комплемент, интерферон, -лизины, фибронектин, пропердин и др.). Кожа и слизистые оболочки – это механические барьеры, которые не могут преодолеть микробы. Это объясняется слущиванием эпидермиса кожи, кислой реакцией пота, образованием слизистыми оболочками кишечника, дыхательных и мочеполовых путей лизоцима – фермента, который разрушает клеточную стенку бактерий и вызывает их гибель. Фагоцитоз – это поглощение и переваривание антигенных веществ, в том числе микробов специальными клетками крови (лейкоцитами) и некоторых тканей, которые называются фагоцитами. К фагоцитам относятся микрофаги (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы) и макрофаги (моноциты крови и тканевые макрофаги). Впервые фагоцитоз описал русский ученый И.И. Мечников. Фагоцитоз может быть завершенным и незавершенным. Завершенный фагоцитоз заканчивается полным перевариванием микроба. При незавершенном фагоцитозе микробы поглощаются фагоцитами, но не перевариваются и могут даже размножаться внутри фагоцита. Нормальные антитела – это антитела, которые постоянно имеются в крови, а не вырабатываются в ответ на внедрение антигена. Они могут реагировать с разными микробами. Такие антитела присутствуют в крови людей, не болевших и не подвергавшихся иммунизации. Комплемент- это система белков крови, которые способны связываться с комплексом антиген-антитело и разрушать антиген (микробную клетку). Разрушение микробной клетки – лизис. Если в организме отсутствуют микробы-антигены, то комплемент находится в неактивном (разрозненном) состоянии. Интерфероны – это белки крови, которые обладают противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. Их действие не связано с непосредственным влиянием на вирусы и клетки. Они действуют внутри клетки и через геном задерживают репродукцию вируса или пролиферацию клетки. Арреактивность клеток организма также имеет большое значение в противовирусном иммунитете и объясняется отсутствием рецепторов на поверхности клеток у данного вида организма, с которыми могли бы связаться вирусы. Естественные киллеры (NK-клетки) – этоклетки-убийцы, которые разрушают ("убивают") опухолевые клетки и клетки, зараженные вирусами. Это особая популяция лимфоцитоподобных клеток – большие гранулосодержащие лимфоциты. Факторы неспецифической защиты – более древние факторы защиты, которые передаются по наследству. Они образуют как бы "первую линию обороны" и во многом определяют невосприимчивость к инфекционным заболеваниям. Если неспецифических механизмов оказывается недостаточно для защиты против возбудителя заболевания, то "включаются" специфические иммунные реакции, направленные именно против этого возбудителя ("бьют по конкретной цели "). В целом неспецифические и специфические факторы составляют единую систему, которая обеспечивает надежную защиту организма от антигенов. |