Иммунология. иммуналогия отве-1. 1. Понятие об иммунитете. История развития иммунологии. Связь иммунологии
 Скачать 1.78 Mb.
|
|
Врожденные: некоторые ткани организма обладают антигенными св-вами и запускают иммунные реакции в собственном организме. К ним относятся головной мозг, глаз, семенные канальцы, фолликулы щитовидной железы, ПЖК, волосяные луковицы, рубцовая ткань. В норме Аг этих органов находятся вне иммунного надзора. При повреждении этих органов возможен контакт аутоантигенов с иммунокомпетентными клетками и развитие аутоиммунной реакции. Приобретенные: способностью запускать аутоиммунные реакции обладают ткани, находящиеся в зоне иммунного надзора, и изменяющие свои антигенные св-ва под различными воздействиями (переохлаждение, вирусные и бактериальные инфекции) Аутоантитела - антитела, способные взаимодействовать с аутоантигенами, то есть с антигенами собственного организма. Могут образовываться спонтанно или вследствие перенесенных инфекций. Аутоантитела образуются при аутоиммунных заболеваниях, к которым относятся ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка и т. д. (более 40 заболеваний). В некоторых случаях аутоантитела начинают вырабатываться задолго до клинических проявлений заболевания. Аутоиммунизация - патологический процесс, в основе которого лежит развитие иммунных реакций на антигены собственных тканей организма. Аутоиммунные болезни - группа заболеваний, в основе которых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма. Различают три основных признака аутоиммунных заболеваний: • наличие аутоиммунной реакции; • наличие клинических и экспериментальных данных, что такая реакция на повреждение ткани не вторична, а имеет первичное патогенетическое значение; • отсутствие иных определённых причин болезни. Причины: • Продукция патологических антител или патологических киллерных клеток может быть связана с инфицированием организма таким инфекционным агентом, антигенные детерминанты (эпитопы) важнейших белков которого напоминают антигенные детерминанты нормальных тканей организма хозяина. • Аутоиммунная реакция может быть также связана с вызванной инфекционным агентом деструкцией или некрозом тканей, или изменением их антигенной структуры так, что патологически изменённая ткань становится иммуногенной для организма хозяина. • Нарушение целостности тканевых (гисто-гематических) барьеров, в норме отделяющих некоторые органы и ткани от крови и, соответственно, от иммунной агрессии лимфоцитов хозяина. При этом, поскольку в норме антигены этих тканей в кровь вообще не попадают, тимус в норме не производит негативной селекции (уничтожения) аутоагрессивных лимфоцитов против этих тканей. Но это не мешает нормальному функционированию органа до тех пор, пока цел тканевой барьер, отделяющий данный орган от крови. Исходы. Большинство аутоиммунных заболеваний являются хроническими. В их развитии есть периоды обострений и ремиссий. Как правило, хронические аутоиммунные заболевания приводят к серьёзным нарушениям функции внутренних органов и инвалидизации больного. Аутоиммунные реакции, сопровождающие различные заболевания или приём медикаментов, напротив, кратковременны и исчезают вместе с заболеванием, вызывающим их развитие. Аутоиммунные заболевания: классификация, механизмы, методы диагностики. Классификация аутоантигенов. Аутоиммунные заболевания — это заболевания обусловленные образованием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов против собственных тканей организма.Аутоантигены: «секвестрированные», обычные, модифицированные Патогенез аутоиммунных расстройств: 1.Индуктивный этап — срыв механизмов иммунологической аутотолерантности. 2. Эффекторный этаплюбого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким (II, III, IV или V) типам гиперчувствительности. Классификация аутоиммунных заболеваний Класс А (первичные АИЗ с генетической предрасположенностью и без нее) – Органоспецифические — аутоиммунизация развивается в связи с повреждением физиологических барьеров иммунологически обособленных органов и тканей. Возникает органо- или тканеспецифическая патология (тироидит Хашимото, первичная микседема, атрофический гастрит, СД 1 типа, энцефаломиелит, полиневрит, рассеянный склероз, Аддисонова болезнь, интерстициальный нефрит). – Органонеспецифические —аутоиммунизация развивается к АГ различных органов и тканей на фоне ранее существовавшей толерантности. Происходит срыв толерантности по отношению ко всем аутоАг например, при наследственном дефекте белка-индуктора апоптоза незрелых Т-лимфоцитов (СКВ, РА, системная склеродермия (дерматомиозит), узелковый периартериит, миастения гравис). – Промежуточного типа — близки к заболеваниям I и II группы (синдром Гудпасчера, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз, хронический активный гепатит, НЯК, глютеновая энтеропатия). Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь). Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии). Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.). Класс Е. Комбинированные формы. Основные принципы диагностики аутоиммунных заболеваний. – Выявление специфических аутоантител или специфической клеточной сенсибилизации (клеточные тесты — например реакция бластной трансформации лимфоцитов на соответствующий антиген). – Обнаружение отложений иммунных комплексов в тканях. Некоторые Аг при определённых условиях способны проявлять аутоантигенные свойства и индуцировать синтез аутоАТ. Такие аутоАГ разделяют на врождённые и приобретённые. Врождённые -некоторые ткани организма обладают антигенными св-ми и запускают иммунные р-ции в собственном орг-зме. Это головной мозг, глаз (передняя камера, роговица, хрусталик, сетчатка, стекловидное тело), семенные канальцы яичек, фолликулы щитовидной железы, п/ ж клетчатка, рубцовая ткань. В № Аг этих органов находятся вне иммунного надзора. При повреждении этих органов возможен контакт аутоантигенов с иммунокомпетентными клетками и развитие аутоиммунных реакций. Приобретённые - способностью запускать аутоиммунные р-ции обладают ткани, находящиеся в зоне иммунного надзора, и изменяющие свои антигенные св-ва под различными воздействиями (ЛС, переохлаждение, вирусные и бактериальные инфекции). 39. Иммунокомплексная патология механизмы сохранения иммунных комплексов. Особенности проявления. Методы обнаружения иммунных комплексов. Болезни иммунных комплексов (гиперчувствительность III типа) возникают в результате отложения в тканях растворимых комплексов антиген-антитело. Что приводит к воспалению. Повреждение при этом типе аллергической реакции вызывается иммунными комплексами АГ-АТ. В организме постоянно происходят реакции с образованием комплекса АГ-АТ. Эти реакции являются выражением защитной функции иммунитета и не сопровождаются повреждением. Но в определенных условиях комплекс АГ-АТ может вызывать повреждение и развитие заболевания. Иммунные комплексы образуются при избытке антигена и антител. Концепция о том, что иммунные комплексы (ИК) могут играть роль в патологии, была высказана еще в 1905 г. Пирке и Шиком. С той поры группа заболеваний, в развитии которых основная роль принадлежит ИК, стала называться болезнями иммунных комплексов. Иммунокомплексные заболевания могут быть: ѕ системными - которые вызываются циркулирующими антителами (например, сывороточная болезнь); ѕ местными - в результате формирования иммунных комплексов в месте проникновения антител (например, феномен Артюса). Могут быть также замедленные аллергические реакции с участием антител класса Ig G, которые также фиксируются на тучных клетках при участии C3 компонента комплемента. Они также являются проявлением реакций гиперчувствительности 3 типа. Условиями развития иммунокомплексного механизма иммунопатологии являются: ѕ наличие длительного (хронического) инфекционного процесса, предполагающего постоянное поступление антигенов в кровь; ѕ преобладание антительных реакций, т.е. преимущество Т-хелперов 2-го типа, контролирующих развитие гуморального иммунного ответа; ѕ относительная недостаточность факторов разрушения и элиминации ЦИК из кровеносного русла, а именно - системы комплемента и фагоцитарной реакции нейтрофилов и макрофагов; ѕ свойства ЦИК. Патогенные свойства ЦИК определяются совокупностью их физико- химических свойств, к которым относятся размеры, концентрация, состав, растворимость, способность фиксировать комплемент. Молекулярная масса ЦИК определяет их размер, который является важнейшим показателем патогенности. Также молекулярная масса определяет скорость элиминации ЦИК из организма: крупные ЦИК быстро элиминируются и сравнительно малопатогенны; мелкие ЦИК плохо элиминируются, могут откладываться субэндотелиально, не способны активировать систему комплемента; ЦИК среднего размера обладают высокой комплементсвязывающей способностью и являются наиболее патогенными. Иммунные комплексы при 3-м типе аллергических реакций откладываются на сосудистой стенке или на базальных мембранах. Такое отложение иммунных комплексов вызывает иммунокомплексное воспаление. Его суть сводится к активации классического пути системы комплемента с образованием С3а-, С5а-компонентов комплемента. Они привлекают к месту отложения иммунного комплекса макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки, которые определяют повреждение тканей. Помимо этого, внутрисосудистые отложения иммунных комплексов приводят агрегации тромбоцитов с формированием микротромбов, усиливающих накопление медиаторов воспаления, в результате чего происходит деструкция сосудов и замещение их соединительной тканью. В патогенезе реакций иммунных комплексов различаются следующие стадии: I. Иммунологическая стадия. В ответ на появление аллергена или антигена начинается синтез антител, преимущественно IgM- и IgG-классов. Эти антитела еще называются преципитирующими за их способность образовывать преципитат при соединении с соответствующими антигенами. При соединении AT с АГ образуются ИК. Они могут образовываться местно, в тканях либо в кровотоке, что определяется путями поступления или местом образования антигенов (аллергенов). Патогенное значение ИК определяется их функциональными свойствами и локализацией вызываемых ими реакций. II. Патохимическая стадия. Под влиянием ИК и в процессе его удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении условий, способствующих фагоцитозу комплекса и его перевариванию. Однако при неблагоприятно сложившихся условиях процесс образования медиаторов может быть чрезмерным, и тогда они начинают оказывать и повреждающее действие. Основными медиаторами являются: 1. Комплемент, в условиях активации которого различные компоненты и субкомпоненты оказывают цитотоксическое действие. Ведущую роль играет образование СЗ, С4, С5, которые усиливают определенные звенья воспаления (СЗв усиливает иммунную адгезию ИК к фагоцитам, СЗа и С4а играют роль анафилатоксинов). 2. Лизосомальные ферменты, освобождение которых во время фагоцитоза усиливает повреждение базальных мембран, соединительной ткани. 3. Кинины, в частности, брадикинин. При повреждающем действии ИК происходит активация фактора Хагемана; в результате из альфа-глобулинов крови под влиянием калликреина образуется брадикинин. 4. Гистамин и серотонин играют большую роль в аллергических реакциях III типа. Их источником являются тучные клетки, тромбоциты и базофилы. Они активируются СЗа- и С5а-компонентами комплемента. 5. Супероксидный анион-радикал также принимает участие в развитии аллергических реакций III типа. Все перечисленные медиаторы усиливают протеолиз. III. Патофизиологическая стадия. В результате действия медиаторов развивается воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией. Развиваются васкулиты, приводящие к появлению, например, гломерулонефрита. Могут возникать цитопении, например, гранулоцитопении. Вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов может происходить внутрисосудистое свертывание крови. Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, в ряде случаев аутоиммунных заболеваний и др. При значительной активации комплемента развивается системная анафилаксия в виде шока. Механизм. В патогенезе болезней иммунных комплексов главным звеном является образование комплекса антигена с антителом. Этот обычный (нормальный) механизм выведения из организма антигена в некоторых случаях может стать причиной заболевания. Патогенное действие аутоиммунных комплексов усиливается, их выведение затруднено из- за дефектов в системе активации комплемента по классическому пути. Активация комплемента вследствие образования иммунных комплексов in vivo является возможной причиной повреждения тканей (тканевой деструкции). Различают несколько видов иммунных комплексов: 1. С малой молекулярной массой: выводятся из организма с мочой; 2. Со средней молекулярной массой: могут связываться с комплементом, обусловливая этим повреждение органа; 3. Высокомолекулярные: захватываются фагоцитами и разрушаются, иногда этот процесс приводит к выбросу из фагоцитов протеолитических ферментов, которые повреждают ткани. Клинические проявления. Для ряда заболеваний патогенетическая роль иммунных комплексов абсолютно доказана. Так, при гломерулонефрите иммунные комплексы откладываются в почках вдоль базальных мембран клубочков, при ревматизме - в ткани сердца, при атеросклерозе - на внутренней стенке сосудов и т.д. Если аутоантитела образуются к растворимым аутоантигенам, поступающим в кровоток, то возникающие иммунные комплексы способны вызывать поражения, напоминающие сывороточную болезнь. Так, причиной геморрагической сыпи могут быть заболевания, обусловленные иммунными комплексами. А у больных СКВ иммунные комплексы, как правило, связывающие комплемент, обнаруживаются в почках, коже и суставах, что сопровождается поражением соответствующих тканей. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ Доказана роль иммунных комплексов в патогенезе многих болезней: • аутоиммунных заболеваний ; • гломерулонефрита; • опухолей; • инфекционных заболеваний; • некоторых кожных, легочных, глазных заболеваний. К настоящему времени предложено более 30 методов определения иммунных комплексов в биологических жидкостях. Их делят на две группы: 1. Антигеннеспецифические методы определения иммунных комплексов предназначены для обнаружения иммунных комплексов вне зависимости от природы антигена , присутствующего в них. Такое определение иммунных комплексов базируется на физических свойствах или биологической активности комплексов. 2. Антигенспецифические методы определения иммунных комплексов позволяют избирательно разрушать иммунные комплексы, содержащие антиген, с его последующей идентификацией. Наиболее чувствительными, специфичными и воспроизводимыми методами определения иммунных комплексов являются: • метод связывания C1q в твердой и жидкой фазах; • метод, основанный на изменении содержания C1q; • метод с использованием бычьего конглютинина, моноклонального ревматоидного фактора, клеток Раджи. Но даже при одновременном использовании нескольких из вышеназванных методов нет уверенности в правильности результата. Более достоверным методом определения фиксированных в тканях иммунных комплексов является иммунофлюоресцентная микроскопия. 40.Иммунодефициты: первичные и вторичные. Классификация, этиология первичных иммунодефицитов (ПИД). Клинические примеры гуморальных и клеточных ПИД. БОЛЕЗНИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. ИММУНОДЕФИЦИТЫ Иммунодефициты – состояния, обусловленные недостаточностью функций Иммунодефициты или иммунодефицитные состояния (ИДС) обусловлены нарушениями в иммунном ответе на антиген. Эти нарушения могут реализоваться на различных этапах иммунопоэза в виде изменения количества клеток, участвующих в иммунном ответе, нарушения активности их рецепторного аппарата, цитокинпродуцирующей способности. Иммунодефициты разделяют на первичные и вторичные. Первичные иммунодефициты (ПИД) – генетически детерминированные нарушения, обусловленные отсутствием или изменением экспрессии генов иммуногенома. Эти изменения могут касаться синтеза важнейших ферментов, нарушения активности врожденного иммунитета, онтогенеза иммунокомпетентных клеток и процессов формирования специфического иммунного ответа. В 2001 г. известные первичные иммунодефициты были систематизированы и представлены в Международном классификаторе болезней. Вторичные иммунодефициты (ВИД) – нарушения на различных этапах иммунного ответа на антиген, формирующиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых. ВИД не являются результатом генетических дефектов, формируются в течение жизни и имеют различные причины происхождения. Вероятность наличия ИДС имеется в большинстве случаев затяжных, рецидивирующих, повторных и хронических инфекций любой этиологии, гнойно- воспалительных и паразитарных болезней, а также в связи с воздействием каких-либо иммунотропных физических и химических факторов (включая экологические, профессиональные и др.). Условно все ИДС также можно подразделить на манифестные (клинически выраженные) и малые (минорные). ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ (ПИД). Впервые информация о наследственных ИДС появилась в 1952 году, когда Брутон описал первичную агаммаглобулинемию у мальчика, страдавшего тяжелым септическим процессом. Можно выделить ряд молекулярно-генетических дефектов, характерных для первичных ИДС: 1. Делеции (выпадение или выключение) генов, кодирующих синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов и антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов. 2. Мутации, ведущие к нарушению сборки или реаранжировки генов иммуноглобулинов и ТCR. Известно, что гены легких и тяжелых цепей этих белков локализуются на разных хромосомах, а активация этих генов начинается с их организации. 3. Дефекты альтернативного сплайсинга РНК (излишняя вырезка некодируемых генных фрагментов при транскрипции). 4. Мутации генов Х-хромосомы, регулирующих дифференцировку и созревание лимфоцитов. 5. Мутации, ведущие к потере антигенов тканевой совместимости (HLA). 6. Мутации, нарушающие созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов в тимусе. 7. Мутации генов, кодирующих синтез ферментов и компонентов комплемента. В среднем частота ПИД по данным разных авторов колеблется от 1 до 3 на 1000 случаев. При ряде нозологических форм она значительно возрастает: при сепсисе - до 70%, при пневмонии - до 30%, при опухолевом процессе - до 50% (по данным аутопсий). Но манифестные формы первичных ИДС встречаются значительно реже: болезнь Брутона - 1:1000000; синдром Вискотта-Олдрича - 5:1000000; наследственные патологии фагоцитоза 2:1000. В клинической практике чаще других наблюдаются дефекты гуморального иммунитета (недостаточность синтеза антител) и составляют 50-75% от всех форм. В 20% случаев встречаются комбинированные формы, в 10% - изолированная недостаточность клеточного иммунитета, в 18% - патология фагоцитоза, в 2% случаев отмечаются дефекты системы комплемента. Чаще болеют мужчины (до 80%), так как молекулярные аномалии при многих первичных ИДС являются Х-сцепленными. При аутосомно-рецессивном наследовании частота поражения одинакова для обоих полов. Рабочая классификация первичных иммунодефицитов. I. Недостаточность гуморального иммунитета (CD19+, CD22+ и т.д.): 1. Наследственная гипогаммаглобулинемия (болезнь Брутона). 2. Дисгаммаглобулинемии: а) общая вариабельная иммунная недостаточность; б) дефицит субклассов IgG; в) селективный дефицит IgА; г) иммунодефицит с увеличением синтеза IgM; д) преходящая гипогаммаглобулинемия детей. II. Недостаточность клеточных иммунных реакций (СD 3+, СD4+, CD8+): 1. Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа, французский тип ИДС). 2. Гипоплазия тимуса и паращитовидных желез (синдром Ди Джорджи) III. Комбинированные ПИД: 1. Ретикулярная дисгенезия. 2. Наследственный лимфоцитофтиз (швейцарский тип ИДС). 3. Синдром “голых” лейкоцитов. 4. ИДС с тимомой (синдромы Гуда) 5. Синдром Вискотта-Олдрича. 6. Иммунодефицит с атаксией и телеангиэктазией (синдром Луи-Бар). IV. Нарушение в системе интерлейкинов и кооперации клеток в иммунном ответе. V. ПИД при наследственных аномалиях обмена: 1. Недостаточность аденозиндеаминазы. 2. Недостаточность пуриннуклеотидфосфорилазы. VI. Недостаточность системы комплемента. VII. Недостаточность фагоцитоза: 1. Нарушение хемотаксиса, миграции, дегрануляции: а) синдром Чедиака-Хигаси; б) синдром гипериммуноглобулинемии Е; в) синдром “ленивых” лейкоцитов. 2. Нарушение процессов переваривания (киллинга): а) хроническая грануломатозная болезнь; б) липохромный гистиоцитоз; в) ферментопатии нейтрофильных гранулоцитов: дефицит миелопероксидазы, НАДН - оксидазы, глютатионпероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. 3. Дефекты опсонизации и поглощения: а) дефекты опсонизации; б) отсутствие мембранных гликопротеинов. Клинико-иммунологическая характеристика вариантов ПИД |