Иммунология. иммуналогия отве-1. 1. Понятие об иммунитете. История развития иммунологии. Связь иммунологии
 Скачать 1.78 Mb.
|
|
Противоопухолевый иммунитет Концептуальные аспекты (может ли опухоль вызвать иммунный ответ). В пользу существования иммунных механизмов защиты от опухолевого роста свидетельствуют: • данные о повышении частоты развития опухолей при наследственных иммунодефицитах и индуцированной иммуносупрессии. Причина иммуносупрессии Злокачественные опухоли, частота развития которых повышается Введение азатиоприна, кортикостероидов Неходжкинские лимфомы, рак печени, саркома Капоши, рак шейки матки Введение циклоспорина А Лимфомы, рак кожи, саркома Капоши Ревматоидный артрит Неходжкинские лимфомы Малярия Лимфома Беркитта СПИД Неходжкинские лимфомы, саркома Капоши Первичные иммунодефициты* Лимфоретикулярные опухоли * Синдром Ди Джорджи, синдром Вискотга-Оддрича, атаксия-телеангиэктазия, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Чедиака-Хигаси. • Существуют данные о возможности индукции адаптивного иммунитета к трансплантатам сингенных опухолей путем предварительного введения убитых или малых доз живых опухолевых клеток. • Большинство опухолей инфильтрировано лимфоидными клетками (встречаются все типы клеток), однако, эти клетки, как правило, не проявляют никакой активности. • Возможна спонтанная регрессия опухолей. • Наиболее часто опухоли возникают в период новорожденности и в старческом возрасте – физиологические иммунодефициты. Иммунный надзор опухолевого роста Концепция была предложена Ф.М. Бернетом в 70-е годы. У человека за сутки возникает около миллиона мутантных клеток, значительная часть которых подвергается опухолевой трансформации. Причина низкой частоты реализации этой опасности - наличие иммунного надзора. Иммунная система (Т-клеточное звено) осуществляет контроль над соматическими клетками и элиминирует любые клетки, несущие чужеродную генетическую информацию. То есть, трансформированные клетки, которые экспрессируют продукты измененных (мутировавших) или чужеродных (вирусных) генов. Лишь немногие клетки, маскирующие проявления своей чужеродности обходят этот контроль и дают начало клинически регистрируемым опухолям. Возможно, приведенные факты объясняются вирусной этиологией опухолей (иммунный ответ вырабатывается на вирусы). У здоровых людей многие вирусы циркулируют всю жизнь, но репликация их подавлена иммунным ответом. Доказана этиологическая роль: • вируса гепатита В в возникновении рака печени, • вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки, • вируса Эпштейна-Барр в заболевании лимфомами и раком носоглотки, • вируса HTLV-1 в возникновении Т-клеточного лейкоза. На большинство опухолей иммунный ответ или вообще не развивается или он поздний и неэффективный. Причиной отсутствия иммунного ответа может быть отсутствие иммуногенности злокачественных опухолей, иначе отсутствие опухолеспецифических антигенов. Антигены, ассоциированные с опухолями Первые доказательства существования антигена, связанного с опухолью были получены в начале 60-х годов Г.И.Абелевым и Ю.С.Татариновым. -фетопротеин — эмбриональный эквивалент сывороточного альбумина.В сыворотке крови носителей первичного рака печени был обнаружен Позже были обнаружены и другие сывороточные маркерные онкоантигены: раково- эмбриональный антиген, часто ассоциирующий с раком толстой кишки, хорионический гонадотропин (гормон, в норме продуцируемый в плаценте) выделяемый хориокарциномой, семиномой и рядом опухолей, происходящих из эмбриональных тканей. Большинство этих антигенов – результат экспрессии генов, которые в норме «работают» в эмбриональном периоде. На современном этапе большой интерес представляют мембранные антигены опухолевых клеток – опухолеспецифические трансплантационные антигены (Tumour-specific transplantation antigen, TSTA). Исследование их необходимо для расшифровки механизма иммунного ответа, создания новых способов диагностики и лечения. Доказательств существования антигенов, специфичных только для опухолей получено мало. Далеко не все опухоли содержат маркерные антигены. Все эти антигены распознаются в составе молекул МНС I класса, чаще всего HLA-A2 и индуцируют дифференцировку цитотоксических Т-клеток. К опухолеассоциированным антигенам также относят муцины.Описано 7 представителей этой группы (MUC1, MUC2 и т.д.). Их гены образуют кластер в хромосоме 11. В нормальных эпителиальных клетках они участвуют в распознавании молекул адгезии. Муцины особенно характерны для карцином кишечника. Полагают, что муцины опухолевых клеток имеют значение в процессе метастазирования. Наиболее полно изучены антигены клеток меланомы человека. Их разделяют на 3 группы Группы Название антигена HLA* Дополнительные сведения Тканеспецифические Свойственные меланоцитам (но не опухолеспецифические) MART1/ Melan A А2 Нормальный дифференцировочный антиген НМВ-45/50 gp100 А2 То же TRP-I (gp75) А31 То же Тирозиназа А24 Продукт измененной рамки считывания р15 А24 Участвует в посттранскрипционном контроле Свойственные опухолевым клеткам (не тканеспецифические) MAGE1, 2, 3, MAGE4,6,12, BAGE GAGE Al Экспрессируются в нормальных семенниках и опухолях различной локализации Уникальные антигены -катенин А24 Продукт мутации Примечание: 1. HLA – указано в составе какой молекулы МНС класса I обычно презентируется данный антиген. 2. Тканеспецифические антигены — мембранные белки, в норме определяемые в меланоцитах и клетках сетчатки; они присутствуют на клетках большинства меланом. 3. Группа опухолевых белков MAGE кодируется сцепленными генами, локализующимися на хромосоме X. Они маркируют клетки меланомы примерно в 50% случаев. Реже обнаруживаются при некоторых эпителиомах и саркомах. Механизмы противоопухолевого иммунитета. 1) Антигеннеспецифические компоненты иммунной системы: - фагоциты (кислородные радикалы, гидролитические ферменты, TNF-); - CD16+ (АЗКЦ, спонтанная цитотоксичность); 2) Антигенспецифические компоненты иммунной системы: - Т-цитотоксические лимфоциты (СD8+); - антитела - антиидиотипы против BCR трансформированного клона В-лимфоцитов и МАТ против опухолеассоциированных антигенов могут быть использованы в терапии опухолей, однако имеются данные о стимулирующем влиянии антител на рост опухолей. Регуляцию антигенспецифических реакций осуществляют главным образом Th-1 (IL-2, IFN-, TNF- , IL-3), опосредуя вовлечение макрофагов, CD16+, Т-цитотоксических лимфоцитов. Цитокины могут также контролировать аномальный клеточный рост, индуцируя дифференцировку и подавляя опухолевую трансформацию. Механизмы избегания опухолями иммунного надзора 1. Слабая экспрессия молекул МНС I класса. Многие опухоли слабо экспрессируют молекулы МНС I класса, необходимые для распознавания антигенных пептидов цитотоксическими CD8+-Т-клетками. Однако полная утрата мембранных молекул МНС-I класса делает опухолевые клетки чувствительными к атаке NK-клеток. Оптимальным для опухолевых клеток является промежуточное «решение»: утрата молекул МНС I класса только некоторых типов (например, HLA-A, наиболее часто используемых для презентации опухолевого антигенного пептида) при сохранности других типов этих молекул. Утрата только одного типа молекул I класса описана при раке толстой кишки. 2. Нарушение адгезии и корецепции. Часто опухолевые клетки лишены молекул LFA-1, LFA-3, ICAM-1. Кроме того, многие опухоли могут экспрессировать антиадгезивные молекулы (муцин). Нарушение адгезии снижает эффективность фагоцитоза и килинга. Эффективный механизм защиты опухолей – отсутствие экспрессии молекул CD80 и CD86, распознаваемых корецептором CD28. Без сигнала, поступающего с корецептора, вместо активации развивается анергия Т-клетки. Возможно, именно этот механизм является главным способом самозащиты опухолевых клеток. Подтверждает значение этого способа эффективность метода лечения экспериментальных опухолей мышей путем трансфекции гена CD80 в опухолевые клетки. Подсадка таких клеток приводит к развитию: • цитотоксического ответа против опухолевого антигена (первичная активация наивных CD8+-клеток), • разрушаются трансгенные клетки, • разрушаются клетки опухоли, лишенные молекулы CD80 (адаптивный иммунитет за счет цитотоксических CD8+-клеток, не нуждающихся в костимуляции). 3. Противоопухолевые антитела защищают опухоль. Антитела, индуцируемые опухолевым антигеном, защищают опухоли от действия иммунных Т-лимфоцитов. Этот феномен был описан еще в 50-е годы и назван феноменом усиления (enhancing) опухолевого роста. Данный факт свидетельствует о ведущей роли клеточных механизмов противоопухолевой защиты. Вероятно, переключение на гуморальный тип иммунного ответа уже сам по себе свидетельствует о низкой эффективности клеточного типа. Защитный эффект, вероятно, обусловлен тем, что антитела неспособны вызвать комплементзависимый цитолиз, так как на опухолевых клетках (как и соматических) экспрессируются CR1 и DAF. Кроме того, замечено, что антитела (в частности изотипов IgG1 и IgG3) не опсонизируют клетки-мишени, и поэтому, не способствуют их фагоцитозу или киллингу NK-клетками. Отсутствие опсонизации можно объяснить двумя причинами. Во-первых, - антитела связываются с мембранным антигеном и образующийся комплекс погружению внутрь клетки, ресинтез мембранного антигена не происходит, пока в среде, окружающей клетку, присутствуют антитела. Во-вторых, опухолевые клетки могут синтезировать секреторный вариант антигена либо растворимые формы мембранных антигенов смываются с клеток. Растворимый антиген связывает противоопухолевые антитела, не позволяя им взаимодействовать с опухолевой клеткой. 4.Растворимый антиген блокирует цитотоксические клетки. Этот факт проиллюстрирован в предыдущем абзаце. 5.Гены опухолевых антигенов мутируют. Шифт и дрейф генов поверхностных антигенов опухолевых клеток резко снижают эффективность иммунной защиты. В ходе естественной селекции отбираются варианты опухолевых клеток, несущие мутантные антигены, с которыми антитела и цитотоксические лимфоциты не реагируют. 6. Формирование иммунологической толерантности к опухолевому антигену. Низкодозная иммунологической толерантности к опухолевому антигену может формироваться под действием растворимых форм опухолевого антигена. Индуцирует развитие толерантности Т-лимфоцитов отсутствие на опухолевых клетках костимулирующих молекул. 7.Активируются супрессорные клетки. Гипотетические вето-клетки, природа которых неизвестна. Возможно это макрофаги или Т-лимфоциты. Так как противоопухолевая защита связанна с развитием цитотоксического ответа, зависит и контролируется Th1-лимфоцитами, роль таких супрессоров вполне могут выполнять Th2- клетки – антагонисты Th1. 8.Опухолевые клетки подавляют иммунный ответ. , ИЛ-10, простагландин Е2). Способствуют выживанию опухолевых клеток фактор, активирующий ростовую активность меланоцитов, а также факторы роста фибробластов и тромбоцитов. и Опухолевые клетки выделяют цитокины, многие из которых подавляют иммунный ответ (трансформирующие факторы роста 43.Противовирусный иммунитет В процессе эволюции сформировалась сложная система защиты организма от внедрения чужеродных и патогенных агентов, состоящая из центральных и периферических органов и тканей и названная иммунной системой . Главная задача этой системы - уничтожение проникшего в организм инородного агента или клеток организма, приобретших признаки "чужого". Основными звеньями этой системы являются иммунокомпетентные клетки - Т- лимфоциты , В-лимфоциты , моноциты , макрофаги , полиморфноядерные лейкоциты , NK-клетки , дендритные клетки и др. Координация функционирования различных звеньев иммунной системы осуществляется с помощью цитокинов - полипептидов, продуцируемых клетками и являющихся средством коммуникации между ними. Иммунитет - это единый процесс взаимодействия клеточных, гуморальных, общефизиологических реакций организма на чужеродный, в том числе вирусный, агент. Следует иметь в виду, что клеточные факторы иммунитета и гуморальные факторы иммунитета , условно изолированные из их сложных и многогранных связей и взаимоотношений, характеризуют лишь отдельные стороны явления, но не весь иммунный процесс в целом, который еще очень во многом пока остается неизвестным. Различают иммунитет неспецифический (естественный, врожденный) и иммунитет специфический (адаптивный, приобретенный) . Защита организма является результатом совместного действия многих звеньев неспецифического и специфического иммунитета. Предметом настоящего раздела являются вопросы противовирусного иммунитета. Начальной реакцией организма на внедрение инфекционного агента, в том ччисле вируса, является экспрессия антивирусных цитокинов , таких как альфа-ИФН и бета-ИФН , которые оказывают прямой антивирусный эффект. Эти ИФН взаимодействуют со своими рецепторами и передают сигнал ядру клетки. Включаются гены белков, ингибирующих репликацию вируса в клетке. ИФН также играют доминирующую роль в активации ктеток естественного иммунитета ( NК-клеток и макрофагов ) и адаптивного иммунного ответа ( CD8+-Т- лимфоцитов ). При этом происходит активация хемокинов , привлекающих к входным воротам инфекции гранулоциты и макрофаги ; синтез макрофагами ИЛ-1 и ФНО (фактор некроза опухоли) , усиление адгезии циркулирующих лейкоцитов к эндотелию сосудов с выходом из сосудов и миграцией в очаг инфекции. ИЛ-1 с током крови попашет в мозг и воздействует на центр терморегуляции , приводя к повышению температуры тела, что также является одним из механизмов защиты организма. Кроме того, ИЛ-1 служит сигналом к активации CD4+-Т-лимфоцитов , которые, в свою очередь, секретируют ИЛ-2 и гамма-ИФН . Эти цитокины активируют NK-клетки и CD8+-Т-лимфоциты, которые с помощью цитотоксина перфорина вводят в инфицированную вирусом клетку растворимые белки (протеолитические и липолитические ферменты), приводящие к гибели клетки-мишени. Причем антивирусный потенциал NК- клеток и цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) обусловлен не только цитолитическими свойствами этих эффекторных клеток, но и их способностью продуцировать гамма-ИФН и ФНО с подключением механизмов Fas-опосредованного апоптоза. Интерфероны , которые могут содержаться в секрете в значительном количестве, стимулируют резистентность клеток к вирусам. Альфа-интерферон и омега-интерферон обладают противовирусным и антипролиферативным, противоопухолевым действием. Гамма-интерферон усиливает синтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов, активирует естественные киллеры, Т- и В-лимфоциты, антителогенез, адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз, внеклеточную и внутриклеточную вироцидность лейкоцитов, усиливает экспрессию Fc-рецепторов на моноцитах/макрофагах и поэтому связывание ими антител. Интерфероны блокируют репликацию вирусов в клетках. Они вырабатываются клетками, инфицированными вирусом, а также после стимуляции клеток лекарствами- интерфероногенами или вакцинами. Интерфероны видоспецифичны: человеческие не влияют на инфекции животных и наоборот. При стимуляции лейкоцитов вирусными и другими антигенами они выделяются в значительном количестве. Интерфероны-препараты применяют для лечения гепатитов, опухолей и других заболеваний. Интерфероны не блокируют проникновение вируса в клетку и их противовирусный эффект является опосредованным через изменение клеточного метаболизма. Сильным специфическим защитным фактором слизистых оболочек против проникновения вирусов служат секреторные IgA-антитела, которые, связываясь с ними, блокируют рецепторы вирусов и их способность адсорбироваться на клетках. Однако такие антитела имеются или после предварительной иммунизации, или после перенесенной инфекции, т.е. при наличии иммунологической памяти к антигенам данного вируса. В плазме крови или лимфе, куда вирусы попадают, преодолев барьеры кожи или слизистой оболочки, они могут нейтрализоваться IgM, IgG-антителами и комплементом, а возможно и Т-киллерами, если таковые имеются при наличии поствакцинного иммунитета или после перенесенной инфекции. Критическим моментом в развитии инфекции является связывание поверхностных структур вируса с мембраной клетки мишени, в котором участвуют или специальные белки и гликопротеиды-рецепторы или молекулы адгезии. Однако и после проникновения вируса в клетку у нее есть механизм защиты – блокировка его репликации, если она активирована интерфероном. 44.Возрастные особенности иммунная система: Иммунная система при старении С возрастом у большинства лиц после 55-60 лет наблюдается постепенное, все более глубокое угнетение иммунитета. Скорость этого процесса имеет сугубо индивидуальный характер. Доказано, что абсолютное количество Т- и В-клеток при этом не снижается, однако изменяется их функциональная активность. У лиц старческого возраста (после 80 лет) особенно страдают функции Т-системы иммунитета, в частности, способность распознавания алло-антигенов макрофагами и лимфоцитами, угнетена активность хелперных Т-клеток (как Тх2, так и Txl), извращена супрессорная функция иммунной системы. Весьма вероятен дисбаланс в системе цитокино-вой регуляции иммунных реакций (применительно к пожилым эта проблема еще мало исследована). В связи с расбалансировкой системы физиологической иммуно-регуляции при старении возрастает частота злокачественных образований и аутоиммунных нарушений. Ко всему прочему, из-за снижения активности метаболических процессов в фагоцитах и других клетках, ответственных за функцию неспецифической антиинфекционной реактивности, у пожилых лиц учащаются хронические и вялотекущие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. Таким образом, типичные болезни старческого возраста непосредственно связаны с подавлением иммунореактивности вследствие глубоких изменений в популяционной структуре Т-клеток и их функций, а также из-за снижения активности клеток, участвующих в реализации неспецифических клеточных и гуморальных реакций. |