Фарма все билеты. 1. вопрос Определение фармакологии как науки. Место фармакологии среди медицинских и биологических дисциплин, современные задачи Фармакология это наука о взаимодействии химх оединений (ЛС) с живыми организмами
 Скачать 3.37 Mb.
|
|
2). Симпатолитики—резерпин, гуанетидин (Октадин, Исмелин) — тормозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарныхадренергичес-ких волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устраняется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды — уменьшается частота и сила сердечных сокращений, сосуды расширяются, артериальное давление снижается. Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобладать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики желудочно-кишечного тракта (возможна диарея), повышение секреции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином. резерпин -алкалоид раувольфии (RauwolflaserpentinaBenth.) - Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в везикулах, которые находятся в варикозных утолщениях (окончаниях адренерги-ческих волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина) и обратному захвату везикулами норадреналина. В цитоплазме нервных окончаний норадреналин подвергается окислительному дезаминированию под влиянием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон, меньше адреналина выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Таким образом, резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса артериальное давление снижается. Основной терапевтический эффект резерпина — гипотензивный. Резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уровня дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотического средства не используется. Применяют резерпин при гипертонической болезни. Назначают внутрь 2-3 раза в день. Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно и максимальный эффект наблюдается через 1—2 недели. Для купирования гипертонического криза и при тяжелых формах гипертонической болезни применяют растворимую форму резерпина (рауседил). Препарат вводят внутримышечно или внутривенно. В сочетании (в фиксированных комбинациях) с другими антигипертензивны-ми веществами резерпин входит в состав комплексных препаратов, выпускаемых под названиями: Адельфан, Бринердин, Кристепин, Трирезид К (см. гл. 21 «Гипотензивные средства»). Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния парасимпатической иннервации: усиление секреции желез желудка (возможно обострение язвенной болезни желудка), диарея, брадикардия. Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки носовой полости (заложенность носа). При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС: вялость, сонливость, депрессия, редко - экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм). Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс кате-холаминов и серотонина в тканях мозга. Гуанетидин отличается от резерпина по механизму симпатолитического действия.
• В везикулах гуанетидин препятствует синтезу норадреналина из дофамина. Кроме того, гуанетидин угнетает выделение норадреналина из нервных окон чаний. В результате происходит резкое снижение (истощение) запасов норадреналина. Это приводит к уменьшению влияния симпатической иннервации на сердце и сосуды и снижению артериального давления (вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивное действие гуанетидина развивается медленно и достигает максимума только на 7-8-й день лечения. Препарат действует длительно — после его отмены действие продолжается в течение 2 нед. В отличие от резерпина гуанетидин вызывает выраженную ортостатическую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты, как при применении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пищеварительных желез, диарея, заложеность носа. В отличие от резерпина гуанетидин не оказывает влияния на ЦНС (не проникает через гематоэнцефалический барьер). Из-за выраженных побочных эффектов гуанетидин в настоящее время назначают редко, в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии. 3.) Бронхолитические средства[Править] Распространенность в окружающей среде аллергенов, частое перемещение спортсменов на соревнования и сборы, способность поддерживать воспалительный процесс в бронхах медиаторами воспаления являются причиной возникновения бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита. Эти состояния в первую очередь требуют применения средств симптоматической терапии — бронхолитических средств, т. е. лекарственных средств, расслабляющих мускулатуру бронхов. В связи с тем, что бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства в историческом плане становится понятным применение настоев, настоек красавки и других растений этого класса. Классификация бронхолитических средств[Править] 1. Бронхолитические средства, стимулирующие β-адренорецепторы. 1.1. В основном селективные агонисты β2-адренорецепторов. 1.1.1. Кратковременного действия (длительность эффекта 4—5 ч) — сальбутамол (вентолин, адапрол), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил), гексапреналин (ипрадол). 1.1.2. Длительного действия (длительность эффекта 12ч) — сальметерол (серевент), формотерол (форадил), кленбутерол. 1.2. Реже применяют неселективные β1,2-адреномиметики — орципреналина сульфат (алупент, астмопент), изадрин (изопротеренол), последний в Украине не выпускается. 1.3. В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи назначают а-, β-адреномиметик — адреналина гидрохлорид. 2. Средства, блокирующие М—холинорецепторы. 2.1. Кратковременного действия (длительность действия 5—6 ч) — ипратропия бромид (атровент, итроп). 2.2. Продолжительного действия (длительность эффекта около 12 ч) — тиотропия бромид (спирива). 3. Спазмолитики миотропного действия (метилксантины). 3.1. Кратковременного действия (4—6 ч) — теофиллин, аминофиллин (эуфиллин). 3.2. Длительного действия (12—24 ч) — эуфилонг (в Украине не зарегистрирован), теотард, теопэк. Так как кроме устранения бронхоспазма необходимо уменьшить воспалительный процесс в дыхательных путях, большое значение уделяют применению лекарственных средств базисной терапии с противовоспалительным действием: 1. Бронхолитические средства глюкокортикоидов — беклометазонадипропионат (бекотид, беклазон, беклоназе), флунизолид (ингакорт), будесонид (будесонидмите, будесонид форте, пульмикорттурбухалер), флутиказон (фликсотид, фликсоназе). 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток. 2.1. Препараты кромоглициевой кислоты — кромолин-натрий (интал), кромоглин (кромосол), кромогексал (лекролин). 2.2. Недокромил-натрий (тайлед). 2.3. Кетотифен (задитен). 2.4. Фенспирид (эреспал). 3. Средства с антилейкотриеновым эффектом. 3.1. Ингибиторы синтеза лейкотриенов — зилеутон. 3.2. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов — зафирлукаст (акколат), монтелукаст (сингулар). В связи с тем что основные цели лечения бронхиальной астмы и хронического астматического бронхита заключаются в минимизации симптомов заболевания, поддержании легочных показателей, уровня активности легких, предупреждении обострения заболеваний, обеспечении оптимальной фармакотерапии при минимальном количестве побочных эффектов, разработаны комбинированные препараты. 1. Сочетание β2-адреномиметиков и М-холи-ноблокаторов — беродуал (фенотерол + ипратро-пия бромид), комбивент (сальбутамол + ипратро-пия бромид). 1.2. Сочетание β2-адреномиметиков и стабилизаторов клеточных мембран — дитэк (фенотерол + кромолин-натрий), интал плюс (сальбутамол + кромолин-натрий). 1.3. Сочетание β2-адреномиметиков и глюко-кортикоидов — серетидмультидиск (сальмете-рол + флутиказон). 1.4. Другие — теофедрин (теофиллин + эфедрина гидрохлорид + экстракт красавки + парацетамол + фенобарбитал + цитизин), трисольвин (теофиллин + гвайфенезин, амброксол), солутан (рацобелин + эфедрина гидрохлорид + новокаина гидрохлорид, экстракт толуанского бальзама, натрия йодид, сапонин, масло укропное, вода горько-миндальная). Фармакокинетика. Сальбутамол, тербуталин, фенотерол, гексапреналин применяют ингаля-ционно с помощью специального дозирующего устройства. Бронхолитические средства практически не всасываются при ингаляции. Эффект развивается в течение 1—2 мин, максимальный — через 40—60 мин, продолжительность в среднем 4—5—6 ч, хотя препараты некоторых фирм влияют в течение 2 ч. При необходимости препарат принимают внутрь. Сальметерол, формотерол, кленбутерол действуют при ингаляционном введении 12 ч. При ингаляции мелких бронхов достигает только 10—20 % сальбутамола, всасывается постепенно, часть дозы после проглатывания абсорбируется из пищеварительного канала. При использовании таблеток пролонгированного действия препарат хорошо всасывается. Максимальная концентрация в крови составляет 30 нг-мл"1. Продолжительность циркуляции в крови на терапевтическом уровне составляет 3—9 ч, затем концентрация постепенно снижается. С белками крови связывается 10 %. Препарат подвергается биотрансформации в печени. Период полувыведения 3—8 ч. Независимо от способа введения выводится с мочой и желчью, преимущественно в неизмененном виде (90 %) или в форме глюкуронидов. После ингаляции фенотерола 10—30 % активного ингредиента достигает нижних отделов дыхательных путей, оставшаяся часть оседает в верхних отделах дыхательных путей и в ротовой полости, некоторое количество проглатывается, поступает в пищеварительный тракт. После ингаляции 1 дозы препарата всасывается около 17 %, абсорбция двухфазная, 30 % фенотерола быстро абсорбируется с периодом полуабсорбции 11 мин, а 70 % — медленно с периодом полуабсорбции 2 ч. После приема внутрь приблизительно 60 % фенотерола абсорбируется, подвергаясь пресистемному метаболизму, вследствие чего биодоступность при пероральном приеме составляет приблизительно 1,5 %. Метаболизируется препарат практически полностью путем сульфатирования, в основном в стенке кишечника. В неизмененном виде фенотерол может проникать через плаценту и поступать в грудное молоко. Адреналин, введенный парентерально, очень быстро разрушается моноаминооксидазой и катехол-О-метилтрансферазой клеток печени, почек, слизистой кишечника, аксонов. Период полувыведения — 1—2 мин. Экскреция метаболитов (вал ил миндальной кислоты) осуществляется почками. Системнаябиодоступностьипратропия бромида при ингаляционном пути введения низкая — около 7 % (при интраназальном введении — не менее 13 %). Действие развивается через 5 мин после ингаляции, достигает максимума через 30—60 мин. Продолжительность действия после ингаляции — до 8 ч. С белками плазмы крови связывается менее 20 % препарата бромида, поступившего в системный кровоток. Большая часть метаболизируется в печени, меньшая (около 3—6 %) — выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения 3—4 ч. Препарат не проникает через ГЭБ. Биодоступностьтиотропия бромида составляет 19,5 %, с белками плазмы связывается 72 %, объем распределения 32 л-кг"1. Через 5 мин после ингаляции пик концентрации в крови 3— 4 л-кг-1. Препарат не проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени с участием цитохрома Р-450. Экскреция составляет 14 %, преимущественно с мочой, незначительное количество — с фекалиями. Максимальная концентрация фенспирида отмечена через 6 ч после приема в виде таблеток и 2,3 ч — в форме сиропа. Период полувыведения — 12 ч. Экскретирует преимущественно с мочой. Аминофиллин (эуфиллин) при приеме внутрь быстро всасывается из кишечника (биодоступность выше 90 %). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем около 6 ч). Системная абсорбция беклометазонадипропионата возможна при любой форме введения (эндобронхиальной, интраназальной, ингаляции через рот). Степень связывания с белками плазмы крови — 87 %. В тканях, в том числе в печени, гидролизуетсяэстеразами с образованием соответственно беклометазона 17-монопропионата и свободного беклометазона, обладающего слабой противовоспалительной активностью. Период полувыведения — 3—15 ч. Основной путь экскреции (вне зависимости от способа введения) как неизмененного препарата, так и его полярных метаболитов — с фекалиями, лишь 10—15 % экскретируется с мочой. Терапевтический эффект развивается через 4—5 дней после начала введения и достигает максимума в течение нескольких недель. Фармакодинамика: β2-адреномиметики стимулируют аденилатциклазу, способствуют накоплению цАМФ, который связывается с плазмой, что приводит к расслаблению мышц, препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это также связано со снижением концентрации ионов Са2+ в тучных клетках за счет повышения концентрации цАМФ. Бронхолитические средства улучшают микроцилпарный клиренс, устраняют антигензависимое подавление мукоцилиарного транспорта и выделение фактора хемотаксиса нейтрофилов, могут снижать содержание калия, оказывать гипергли-кемический и липолитический эффекты, а также вызывать десенсибилизацию и редукцию (3-адренорецепторов, в том числе на лимфоцитах.У (3,-адреномиметиков выражен токолитиче-ский эффект. М-холиноблокаторы уступают по эффективности адреномиметикам, что связано с меньшим влиянием на спазм мелких бронхов и бронхиол (чем дистальнее бронх, тем меньше М-холинорецепторов), М3-холинорецепторы, обеспечивающие расслабление, находятся только на постсинаптической мембране, а блокада М,-холинорецепторовпресинаптической мембраны усиливает выброс ацетилхолина. Метилксантины блокируют А,—аденозиновые рецепторы и активность фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов, накапливают цАМФ, что ведет к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция, активности киназы легких цепей миозина и нарушению взаимодействия актина и миозина, а также последующему расширению бронхов. Подобный механизм лежит в основе расширения кровеносных сосудов. Препараты увеличивают концентрацию цАМФ в тучных клетках, снижают уровень кальция, препятствуя дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления и аллергии. Блокируя фосфодиэстеразу в кардиомиоцитах, накапливая цАМФ и кальций, препараты оказывают положительное инотропное и хронотропное действие. У метилксантинов выражено в целом спазмолитическое и диуретическое влияние. Эти бронхолитические средства улучшают мозговой кровоток, снижают венозное давление, легочное сосудистое сопротивление. Наблюдается усиление муколитического клиренса, стимуляция дыхательного центра, улучшение сокращений межреберных мышц и диафрагмы. Препараты оказывают антиагрегантный эффект. Фенспирид блокирует Н,-гистаминовые рецепторы, обладает противовоспалительным действием, уменьшая выработку факторов воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли, свободные радикалы). У препарата выявлена также спазмолитическая активность. Глюкокортикоиды стимулируют синтез липокортинов, вызывая экспрессию генов, подавляют активность фосфолипазы А,, продукцию простагландинов, лейкотриенов, тромбоцитов, в меньшей мере влияют на другие ферменты, участвующие в снижении продукции факторов воспаления. Препараты обладают иммуносупрессивным действием, угнетая продукцию интерлейкинов, стволовых клеток, компонентов системы комплимента, взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. Препараты подавляют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, тормозят образование антител, взаимодействие иммуноглобулинов с рецепторами на макрофагах, сенсибилизируют (32-адренорецепторы к адреналину. Производные кромоглициевой кислоты (кромолин-натрий и др., а также недокромил-натрий) стабилизируют мембраны тучных клеток, препятствуют входу кальция, освобождению медиаторов воспаления, гистамина, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов и других. Кетотифен, обладая данным эффектом, также блокирует Н,-рецепторы гистамина. Зилеутон избирательно угнетает 5-липооксигеназу, препятствуя биосинтезу лейкотриенов, предупреждает бронхоспазм; зафирлукаст, монтелукает блокируют лейкотриеновые рецепторы бронхиол (LТД4-рецепторы), устраняют бронхоспазм, оказывают противовоспалительное действие, уменьшая при этом проницаемость сосудов, экссудацию, отек слизистой оболочки. Показания к применению β2-адреномиметиков короткого действия, β1,β2,-адреномиметиков, адреналина гидрохлорида, М-холиноблокаторов, метилксантинов — купирование приступов астмы; β2-адреномиметики, глюкокортикоиды пролонгированного действия, стабилизаторы мембран тучных клеток и препараты с антилейкотриеновым действием назначают в основном для профилактики приступов бронхиальной астмы. Побочные эффекты: при применении β2-адреномиметиков возможны тахикардия, тремор, отек слизистой оболочки бронхов, гипотензия, потливость, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, гиперемия лица; М-холиноблокаторы в виде ингаляции в основном вызывают сухость во рту, нарушение аккомодации, увеличение частоты сердечных сокращений.Метилксантины провоцируют беспокойство, нарушение сна, возможны тремор, головная боль, тошнота, рвота, понос, тахикардия, аритмии.Глюкокортикоиды при ингаляции вызывают дисфонию (изменение, охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, редко — парадоксальный бронхоспазм, при длительном применении — кандидамикоз ротовой полости и глотки. Кромолин-натрий, другие производные кромолициевой кислоты, недокромил обычно вызывают местные реакции — жжение, першение в горле, кашель, кратковременный бронхоспазм. При приеме кетотифена наблюдается седативное действие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопения. Зилеугон может вызвать лихорадку, миалгию, диспепсию, головокружения; зафирлукаст, монтелукаст — диспепсию, фарингит, гастрит, головную боль. Применения в практике спорта препараты не имеют, можно назначать при появлении бронхоспазма аллергической природы. Взаимозаменяемость препаратов. При приступе бронхоспазма возможно применение (32-адреномиметиков кратковременного действия (сальбутамол, фенотерол, тербуталин), введение адреналина гидрохлорида. Эти препараты противопоказаны при анемии, артериальной ги-пертензии, гипертиреозе, нарушениях функции почек. В таких случаях предпочтение отдается М-холиноблокаторам или метилксантинам. При отеке легких медикаментозная терапия комплексная и имеет следующую направленность. I. Снижение гидростатического давления в легочных сосудах и сокращение венозного притока к сердцу: вазодилятаторы, влияющие на вены и артерии — натрия нитропруссид, а также с преимущественным венодилятирующим действием — нитроглицерин; наркотические аналгетики и нейролептики — морфин, фентанил, галоперидол в комбинации с антигистаминными средствами; транквилизатор диазепам; ганглиоблокаторы; бронхолитики — эуфиллин при отсутствии острого инфаркта миокарда. II. Уменьшение объема циркулирующей крови и дегидратация легких: петлевые диуретики — фуросемид, торасемид, кислота этакриновая; при резистентности к фуросемиду — осмотические диуретики (маннит, мочевина); усиление сократимости миокарда.препараты негликозидныхкардиотоников — добутамин, дофамин. при отсутствии острого инфаркта миокарда с осторожностью проводят быструю дигитализацию (дигоксин, коргликон), продолжая лечение фуросемидом и ингибиторами АПФ. Кроме того, проводят борьбу с гипоксией, нарушениями кислотно-щелочного равновесия (натрия гидрокарбонат), с бронхоспазмом (эуфиллин, глюкокортикоиды) Билет 12 |