Фармакология. 2 Фармакокинетика лекарственных средств. Фармакокинетика
 Скачать 0.58 Mb.
|
Классификация ганглиоблокаторов по хим.структуре.1. Четвертичные аммониевые соединения (бензогексоний – средняя продолжительность 4-6 ч., пентамин – средняя продолжительность, гигроний – кратковременное действие10-15 мин.). 2. Третичные амины (пирилен – длительное действие). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, эффективен при пероральном применении. Механизм действия. Ганглиоблокаторы по хим. структуре похожи на АХ. В рез-те конкурентного антагонизма с ним за Н-х/р ганглионарных нейронов они блокируют эти рецепторы и прерывают проведение нервного импульса через ганглии, хотя АХ продолжает выделяться на преганглионарных участках парасимпат. и симпат. нервов. Блокирующее действие ганглиоблокаторов распространяется и на Н-х/р каротидных клубочков, надпочечников, ЦНС, но в гораздо меньшей степени, чем на ганглии. Фармакодинамика. В рез-те блокады ганглиев сосудосуживающих симпат. нервов происходит расширение сосудов и понижение АД. Падению АД способствует и то, что препараты блокируют и Н-х/р мозгового слоя надпочечников, в рез-те уменьшается выход адреналина и содержание его в крови падает. Ганглиоблокирующие средства прекращают проведение возбуждения и через парасимпат.ганглии. Поэтому они вызывают в организме фармакологические эффекты, аналогичные эффектам холинолитиков. Блокируя ганглии блуждающего нерва, препараты уменьшают секрецию желудочного сока, ослабляют моторику и тонус органов ЖКТ, оказывают бронхорасширяющее и спазмолитическое действие, нормализуют нарушенную трофику тканей. Эффекты: Вследствие блокады парасимпат. ганглиев вызывают эффекты аналогичные М-х-блокаторам, но в отличие от них повышают сократимость миометрия. Вследствие блокады симпат. ганглиев: Снижение АД – рез-т блокады Н х/р симпат. ганглиев, расширения сосудов и уменьшения ОПСС, а также блокады Н х/р мозгового вещ-ва надпочечников и снижения выброса в кровь адреналина. Кроме того, расширение сосудов почек ведет к повышению клубочковой фильтрации и усилению диуреза, что приводит к снижению ОЦК и снижению АД. Улучшение микроциркуляции за счет расширения артериол и прекапилляров. Показания.1. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов используется:а) для лечения гипертонической болезни; б) для создания искусственной гипотонии на период наиболее опасных массивными кровотечениями этапов операции на сосудах; в) для лечения отёка лёгких, так как препараты уменьшают кровенаполнение сосудов малого круга, давление в лёгочных капиллярах и нагрузку на левый желудочек. 2.Для уменьшения спазма периферических сосудов при лечении эндартериита. 3. В комплексной терапии язвенной болезни желудка и спастического колита. 4.При лечении бронхиальной астмы. Существенным недостатком ганглиоблокаторов является распространение их действия на передачу импульса во всех вегетативных ганглиях и этим самым нарушение нормальной нервной регуляции органов и тканей. Побочные эффекты. Тахикардия, паралич аккомодации и расширение зрачков, сухость во рту, атония кишечника и запоры, атония мочевого пузыря с анурией, развитие ортостатического коллапса, головокружение, сонливость. Бензогексоний обладает сильным ганглиоблокирующим действием. Вызывает значительное расширение мелких артерий, капилляров, замедление кровообращения. Фармакокинетика. При внутривенном введении АД понижается через 2-5 мин, эффект сохраняется более 3ч. Выводится из организма с мочой уже в первые сутки до 90% препарата. Не проникает через ГЭ и плацентарный барьеры. Фармакодинамика. В рез-те депонирования крови в сосудах нижних конечностей снижается давление в малом круге кровообращения. Уменьшается систолический выброс крови и УО сердца за счёт уменьшения венозного возврата крови к сердцу, снижается общее периферическое сопротивление. Быстро уменьшается масса циркулирующей крови, и в первые 2 ч после введения препарата возникает ортостатическая гипотония. Пентамин по фармакологическим свойствам близок к бензогексонию. Но менее активен и с меньшей продолжительностью действия. Применяется при всех показаниях, характерных для ганглиоблокаторов, а также при спазмах желчных путей и почечных коликах. Гигроний оказывает кратковременное ганглиоблокирующее действие, так как легко разрушается. Применяется в анестезиологии для управляемой гипотонии, при гипертонических кризах только внутривенно. Пирилен по активности аналогичен бензогексонию, менее токсичен и оказывает более продолжительное действие (6-10 ч). Проникает через ГЭБ. Мягкое действие препарата позволяет использовать его для лечения больных пожилого возраста с церебральным и коронарным атеросклерозом. П/показания: Гиперчувствительность. Инфаркт миокарда Артериальная гипотензия, шок. Тромбозы. Глаукома. Феохромацетома. № 18 Курареподобные средства. Холинолитики избирательно блокируют холинорецепторы, являясь конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и холиномиметиков. Миорелаксанты (курареподобные средства)Механизм действия. По механизму действия миорелаксанты делятся на две основные группы. 1. Миорелаксанты антидеполяризующего действия: тубокурарин-хлорид, мелликтин. Препараты этой группы по типу конкурентного антагонизма с АХ блокируют Н-х/р в постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса и не допускают возникновения состояния деполяризации и возбуждения мышечного волокна. Антагонизм их с АХ носит взаимный характер. Фармакологическими антагонистами этих соединений являются АХЭ средства. 2.Миорелаксанты деполяризующего действия: дитилин (листенон). взаимодействие с Н-х/р, вызывая длительную деполяризацию мембраны, что нарушает проведение возбуждения с нерва на мышцу. Фармакокинетика. При пероральном введении плохо всасываются в ЖКТ. При внутреннем введении хорошо распределяются во всех тканях организма, метаболизируются в печени, быстро выводятся с мочой. Фармакодинамика - релаксация скелетных мышц. Препараты оказывают действие на разные группы скелетной мускулатуры в опред. последовательности. Вначале наступает мышечная слабость с последующим развитием вялого паралича мелких мышц пальцев рук и ног, лица, шеи. У людей появляется нистагм, диплопия, смазанность речи. Затем последовательно выключаются мышцы конечностей, туловища, межрёберные мышцы и последней - диафрагма. Смерть наступает от гипоксии. Сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке. Возбудимость и сократимость мышц не нарушаются. Показания: в анестезиологической практике при многокомпонентном наркозе в сочетании с эфиром, закисью азота для выключения естественного и проведения управляемого дыхания. Миорелаксанты применяются также при эндоскопии, вправлении вывихов и сопоставлении отломков костей, для купирования судорог и перевода на искусственную вентиляцию лёгких больных с тяжёлой формой столбняка. Тубокурарин-хлорид - лучший миорелаксант. Фармакокинетика. При в/венном введении терапевтической дозы миорелаксантный эффект проявляется через 1-2 мин, максимальный через 5-7 мин и продолжается 20-40 мин. Вводят тубокурарин только после интубации больного и перевода больного на искусственное дыхание. При снижении кровотока в мышцах и нарушении функции печени и почек действие препарата пролонгируется. Фармакодинамика. Препарат блокирует преимущественно Н-х/р скелетных мышц, а в больших дозах и х/р вегетативных ганглиев. В рез-те последнего при быстром его введении наблюдается снижение АД. Способствует освобождению гистамина из тканей, что может привести к бронхоспазму, повышенной саливации, усиленной секреции желез желудка и усилению гипотензии. Мелликтин - алкалоид, отличается от предыдущих препаратов способностью всасываться в ЖКТ. Не вызывает тотального расслабления всей скелетной мускулатуры, дыхательные мышцы сохраняют свою активность. Применяется при болезни Паркисона и заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса и расстройством двигат.функций. Дитилин (листенон) - миорелаксант быстрого, но короткого действия (5-7 мин). По хим.структуре представляет удвоенную молекулу АХ. Благодаря кратковременности релаксирующего действия, удобен для интубации больных. Дитилин применяют для управляемой релаксации при кратковременных операциях до 1ч, для вправления вывихов и сопоставления костных обломков. При многократном применении дитилин вызывает переход деполяризующего нервно-мышечного блокатора в антидеполяризующий. Это приводит к осложнению - остаточной релаксации после операции (к задержке дыхания). Осложнения: 1) Гипотония, тахикардия (результат слабой ганглиоблокирующей активности). Бронхоспазм (d-тубокурарин способствует выделению гистамина из тканевых депо). Кумуляция при повторном введении. 2) Боли в послеоперационном периоде из-за микронадрывов мышц. Мышечная слабость и сердечные аритмии вследствие гиперкалиемии. Кумуляция при повторном введении. П/показания: Гиперчувствительность. Миастения. Передоз: 1) введение АХЭ средств, симптомат.терапия № 19 Адреномиметические и симпатомиметические средства. 1.Вещества, действующие непосредственно на адренорецепторы: а) адреномиметики прямого действия – норадреналин, адреналин, изадрин. 2. Вещества пресинаптического действия, влияющие на высвобождение и депонирование НА: а) симпатомиметики(адреномиметики непрямого действия) – тирамин, эфедрин. Адреномиметические средства: •Стимулирующие а- и в-адренорецепторы: адреналина гидрохлорид(в1,в2,а1,а2), Норадреналина гидротартрат (а1,а2,в1) •Стимулирующие преимущественно а-адренорецепторы: мезатон (а1), нафтизин (а2), Галазолин (а2) •Стимулирующие преимущественно в-адренорецепторы: изадрин (в1,в2) Сальбутамол (в2), добутамин (в1), Фенотерол (в2). а и в-адреномиметики: Адреналин – биогенный катехоламин. Оказывает прямое стимулирующее влияние на а и в-адренорецепторы. ССС: стимулируя в-адренорецепторы сердца, увеличивает силу и ЧСС, ударный, минутный объем сердца. Систолическое давление – повышается. Рефлекторная брадикардия. Снижение общего периферического сопротивления. А. расширяет зрачки, снижает внутриглазное давление. Стимулируя в-адренорецепторы бронхов, расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм. Тонус и моторика ЖКТ под влиянием адреналина снижаются (за счет возбуждения а- и в-адренорецепторов), сфинктеры тонизируются (стимулируются а-адренорецепторы). Сфинктер мочевого пузыря также сокращается. Он оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную передачу, особенно на фоне утомления мыши. Это связывают с повышением выделения из пресинаптических окончаний апетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу. Секрецию слюнных желез адреналин увеличивает Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Он стимулирует гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличиваются содержание молочной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот замечет выхода из жировых депо). Действие: кратковременно, при в\в введении - около 5 мин, подкожно-30 мин. Применение: при анафилактическом шоке, бронхолитик, для купирования бронх. астмы; для устранения АВ блока, в случае остановки сердца, для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы. Побочные эффекты: нарушения сердечного ритма. Аритмии (желудочковые экстрасистолы). Норадреналин - оказывает прямое стимулирующее влияние на а-адренорецепторы, а также на в1-адренореиепторы. Оновным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжительное повышение артериального давления, связанное с его влиянием на а-адренорецепторы сосудов и повышением периферического сопротивления последних. Вены под влиянием норадреналина суживаются. Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается. Синусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механорецепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Сердечный выброс (минутный объем) практически не изменяется или даже снижается, а ударный объем возрастает. Расслабляет гладкие мышцы внутренних органов. Применение: состояния, сопровождающиесяострым снижением АД. Побочные эффекты: нарушения дыхания, головная боль, аритмии. А-адреномиметики: Преимущественным влиянием на а,-адренореиепторы обладает мезатон (фе-нилэфрина гидрохлорид). В основном влияет на ССС. Повышает артериальное давление, вызывает рефлекторную брадикардию. Непосредственно на сердце практически не действует. Оказывает незначительное стимулирующее влияние на ЦНС. В отличие от норадреналина мезатон более стоек. Эффективен при приеме внутрь. Показания к применению состояния, сопровождающиеся острым снижением АД, используется в качестве прессорного средства, местно при рините., показан также при лечении открытоугольной формы глаукомы. Нафтизин существенно отличается от норадреналина и мезатона. Это производное имидазолина. Нафтизин по сравнению с норадреналином вызывает более длительный сосудосуживающий эффект. На ЦНС – угнетающее влияние. Применяют: местно, при рините. Галазолин: производное имидазолина, местно при остром рините. В-адреномиметики: Изадрин - производное фенилалкиламинов. Оказывает прямое стимулирующее влияние на в-адренорецепторы. Изадрин возбуждает в1, в2- и в3-адренорецепторы. Основные его эффекты связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя в1-адренорецепторы сердца, увеличивает силу и частоту сердечный сокращений. Систолическое давление при этом повышается. Вместе с тем препарат возбуждает и в2-адренорецепторы сосудов. В результате диастолическое давление снижается. Изадрин облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм сердца. Он эффективно снижает тонус бронхов, уменьшает тонус мышц желудочно-кишечного тракта, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имеющие в2-адренорецепторы. ЦНС изадрин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия при этом выражена меньше. Применяют изадрин при бронхоспазмах, а также при АВ блоке. Нежелательные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, тремор, головная боль. Сальбутамол, тербуталин, фенотерол - препараты с преимущественным влиянием на в1-адренорецепторы. Менее выраженное влияние на в-адренорецепторы сердца, эффективны при приеме внутрь и по сравнению с изадрином действуют более продолжительное время. Применяют указанные препараты в качестве бронхолитических средств, а также для снижения сократительной активности миометрия. Добутамин – вещество, избирательно стимулирующие в1-адренорецепторы. Основной эффект – выраженное положительное инотропное действие. Применение: кардиотоническое средство. К симпатомиметикам (адреномиметикам непрямого действия), опосредованно стимулирующим а- и в-адренорецепторы, относится эфедрин. Механизм: Действуя пресинаптически на варикозные утолщения адренергических волокон, он способствует высвобождению медиатора (норадреналина). Во-вторых, оказывает более слабое стимулирующее влияние непосредственно на адренорецепторы. Имеются данные о способности эфедрина угнетать нейрональный захват норадреналина. Он стимулирует деятельность сердца, повышает артериальное давление, вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление), повышает тонус скелетных мышц, вызывает гипергликемию. От адреналина отличается постепенно развивающимся и более длительным (по влиянию на артериальное давление - в 7-10 раз) действием. У эфедрина выражено стимулирующее влияние на ЦНС. В этом отношении он превосходит адреналин, но уступает фенамину. Существенным отличием эфедрина является его эффективность при приеме внутрь. Он устойчив к действию МАО. В печени частично дезаминируется (за счет других ферментов). Применяют эфедрин чаще в качестве бронхолитика, иногда - для повышения артериального давления. Он эффективен при насморке (местное сужение сосудов уменьшает секрецию слизистой оболочки полости носа). № 20 Адреноблокирующие средства. Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы, препятствуя действию на них медиатора (НА), и также циркулирующих в крови катехоламинов. Синтез НА адреноблокаторы не угнетают. Группы: • Блокирующие а-адренорецепторы: фентоламин (а1,а2), празозин (а1) Тропафен (а1,а2) Дигидроэрготоксин (а1,а2) • Блокирующие в – адренорецепторы: анаприлин (в1,в2), метопролол (в1) Окспренолол (в1,в2), талинолол (в1), атенолол (в1) • Блокирующие а- и в-адренорецепторы: лабеталол (в1,в2,а1). Фентоламин - -адреноблокатор с кратковременным гипотензивным эффектом. Расширяет кровеносные сосуды, улучшает кровообращение в тканях и органах, снижает АД. Применяют фентоламин при спазмах перифер. сосудов, а также при лечении трофических язв конечностей. Празозин эффективно снижает АД при гипертонической болезни и в меньшей степени, чем фентоламин, вызывает тахикардию. Пирроксан кроме обычных свойств, характерных для -адреноблокаторов, обладает седативным, противозудным, снотворным действием. Профилактически применяют при морской болезни, а также при зудящих дерматозах, бессоннице. |