Витамины. 9. Фармакологія ретинолу ацетату, ергокальциферолу, токоферолу ацетату, вікасолу. 10. Показання та протипоказання до застосування жиророзчинних вітамінних препаратів.
 Скачать 1.56 Mb.
|
|
По химической природе препараты антиоксидантов классифицируются: I. Антиоксиданты прямого действия: - фенольные соединения - токоферолы, полиферолы (витамин Р), дибунол, пробукол; - убихиноны - убихинон, коэнзим Q ; - ретинолы и Р-каротины; - карбоновые кислоты - аскорбиновая, лимонная; - тиоловые соединения - цистеин, глутатион; - гликозиды - экстракт элеутерококка, настойка женьшеня; - 3-оксипиридины - эмоксипин, мексидол; - 1,4-дигидропиридины - дилудин; - 1,2,4-триазолины - тиотриазолин. II. Антиоксиданты непрямого действия: - аминокислоты - метионин, глютаминовая кислота, липоевая кислота, липамид; - производные никотиновой кислоты - никотинамид, никотиновая кислота, ксантинола никотинат; - индукторы антиоксидантных ферментов - рибофлавин; - аминотиолы - цистамин; - микроэлементы - селен. ІІІ. Ферментные препараты - церулоплазмин, супероксиддисмутаза. Современные антиоксиданты способны воздействовать одновременно на различные звенья аутоокисления и поэтому обладают поликомпонентным фармакологическим действием, в котором антиоксидантный эффект связан с противоишемическим, кардиопротекторным, гиротиаритмическим, антиампестичпим, гепатозащитным, антилииидемическим, антигипертензивным и антигипоксическим. Классическим антиоксидантом клеточных мембран является токоферол, который в клинической практике используется в виде ацетата. Токоферол участвует в переносе водорода, а следовательно - в окислительно-восстановительных превращениях, которые происходят в мышечной, соединительной и других тканях организма. В случае дефицита витамина Е усиление аутоокислсних жиров приводит к накоплению продуктов перекисного окисления липидов, особенно в быстро пролиферующих тканях. Витамин Е применяют для лечения болезней, в патогенезе которых установлено участие аутоокисления: атеросклероз, сахарный диабет, бронхолегочная патология, нарушение функций репродуктивной системы. В клинической практике используют антиоксидант дибунол. Дибунол распределяется в тканях неравномерно, наибольшая его концентрация в жировой ткани, печени, почках. Дибунол способен подавлять биосинтез белка за счет торможения включения аминокислот и блокирование синтеза РНК, повышать активность оксигеназ печени, способствуя биотрансформации многих соединений. Дибунол влияет на регенерацию тканей (за счет ускорения поступления клеток в фазу синтеза ДНК и повышения активности РНК-полимераз). Дибунол применяют в кардиологической практике для лечения атеросклероза и его тромбонекротичиих последствий. Препарат используют в онкологии, особенно для лечения опухолей мочевого пузыря. В стоматологической практике применяют в виде паст и мазей для лечения пародонтита. ПЭ: могут развиться аллергические реакции. Синтетический антиоксидант пробукол по структуре близок к дибунолу. Пробукол обладает гипохолестеринемическим и прямым антиоксидантным действием. Показания к применению такие же, как и для дибунола, кроме онкологических заболеваний. Действующим компонентом препаратов женьшеня и элеутерококка являются глюкозиды - панаксазиди и элеутерозиды, обладающие антиоксидантными свойствами. Панаксазиды и элеутерозиды преимущественно влияют как на умственную, так и на физическую деятельность здоровых людей. Глюкозиды повышают резистентность организма к различным воздействиям: охлаждению, перегреванию, иммобилизации, травме, интоксикации и тому подобное. Панаксазиди и элеутерозиды могут оказывать гипохолестеринемический влияние. Побочных эффектов обычно не имеют. В клинической практике широко применяется аскорбиновая кислота. Обнаружена тесная обратная корреляционная связь между обеспечением аскорбатом и уровнем гиперхолестеринемии. Применяют ее для лечения пародонтита, гингивита, стоматита, множественного кариеса и другой патологии. Многие биофлавоноиды (рутин, кверцетин) проявляют выраженные антиоксидантные свойства за счет прямого антирадикального эффекта. Определенный интерес представляет и их способность проявлять сохраняющий эффект в отношении аскорбиновой кислоты. Биофлавоноиды назначают при кардиологической патологии; в комплексе с аскорбиновой кислотой для лечения патологии слизистой оболочки полости рта, их включают в состав паст для лечения пародонта. Побочных эффектов не наблюдается. В клинической практике применяют Эмоксипин - производное 3-оксипиридина. Препарат оказывает прямое антирадикальное воздействие. Эффективен при быстром чрезмерном нарастании свободнорадикальных процессов. Препарат назначают при острой лучевой болезни, во время воздействия света высокой интенсивности (ретинопротекторное действие). Используют для местного лечения при пародонтите, гингивите, стоматите. Побочных эффектов обычно не наблюдается. Иногда в области введения эмоксипина могут появиться боль, зуд, покраснение. Мексидол проявляет антиоксидантное, антигипоксическое, мембраностабилизирующее, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие. Повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов, к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия, ишемия, нарушение мозгового круговорота, интоксикация алкоголем и нейролептиками), активируя энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшая энергетический обмен в клетке. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Проявляет гиполипидемическое действие, уменьшает уровень общего холестерина и липопротеинов. Мексидол улучшает и стабилизирует мозговой метаболизм, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Механизм действия Мексидола обусловлен его антиоксидантным и мембранонротекторным действием. Препарат способствует сохранению структурно-функциональной биомембраны, транспорта нейромедиаторов и улучшению спнаптической передачи. На фоне приема Мексидола улучшается память, работоспособность. Препарат проявляет анксиолитическое действие. устраняет тревогу, страх, напряжение, беспокойство. Используют при сердечно-сосудистой патологии, заболеваниях печени. В стоматологической практике для лечения пародонтита и заболеваний слизистой оболочки полости рта. Тиотриазолин - синтетический гепато- и кардиоиротектор. Проявляет антиоксидантное и иммуномодулирующее, противоишемическое, мембраностабилизирующее действие. Препарат активирует антиоксидантную систему и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных участках миокарда, снижает чувствительность сердечной мышцы к катехоламинам, препятствует прогрессированию угнетения сократительной активности сердца, стабилизирует и уменьшает размеры зоны некроза и ишемии миокарда. Улучшает реологические свойства крови за счет активации фибринолитической системы. Обладает противовоспалительной и анаболической активностью. Предупреждает повреждение и гибель гепатоцитов, уменьшает степень жировой инфильтрации и распространенность некрозов печени, активирует процессы репаративной регенерации гепатоцитов. Ускоряет синтез и выделение желчи, нормализует ее химический состав. Тиотриазолин увеличивает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, уменьшает угнетение процессов окисления в цикле Кребса с сохранением резервов АТФ. Используют при сердечно-сосудистой патологии, заболеваниях печени, для лечения пародонтита и заболеваний слизистой оболочки полости рта. Непрямой антиоксидант липоевая кислота проявляет антиоксидантное действие за счет коферментних свойств, принимая участие в присоединении ацетата, который образуется в процессе окисления пировиноградной кислоты до коэнзима А. Освобожденная дегидролипоевая кислота восстанавливает НАД. Увеличение фонда НАДН (никотинамидадениндинуклеотид) способствует восстановлению глутатиона и стимуляции антирадикальной цепи антиоксидантной системы. Предшественниками глутатиона являются метионин, глутаминовая кислота и ксантинола никотинат. В последнее время вместо метионина используют его более активную форму метилмеионинсульфоний. Эти препараты проявляют антиоксидантное действие и нормализуют липидный обмен. Их применяют в комплексной терапии пародонтита и патологии слизистой оболочки. 17. Застосування антиоксидантів в лікуванні захворювань ЦНС. К нейропротекторам относятся и антиоксиданты: мексидол, троллокс, а-токоферола-ацетат, а-токоферола-сукцинат, эксифон, тирилазад, меклофеноксат, атеровит, эбселен, тиотриазолин, эмоксипин, цитофлавин, глутоксим. Антиоксиданты, оказывающие нейропротективное действие можно разделить на несколько групп: 1. «Ловушки» АФК (О2•, ONOO-, ОН•, ОCl-) и свободных радикалов. 2. Антиоксидантные ферменты и природные антиоксиданты. 3. Ингибиторы образования АФК при нейродеструкции. В самом раннем периоде ОНМК целесообразно использовать «ловушки» свободных радикалов и препараты, разрушающие перекиси липидов. Среди средств первичной церебропротекции наиболее широкое применение в лечении острого нарушения МК нашли антагонисты потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа — производные дигидропиридина. Наиболее изучен препарат этой группы нимодипин, в основе фармакологического действия которого лежит предотвращение сосудистого спазма после субарахноидального кровоизлияния, усиление фибринолиза, торможение свободнорадикального окисления. Особо стоит сказать об антиоксидантных свойствах производных дигидропиридинов (нимодипин, дародипин, нифедипин и др.): обладают антирадикальной активностью при взаимодействии со стабильным радикалом ДФПГ(дифенилпикрилгидрозил), тормозят металлокатализируемую пероксидацию липидов, защищают фосфолипидный бислой мембран от пероксидации, улучшают текучесть мембран. Лечебный эффект нимодипина отмечается только при его назначении в первые 6 часов после развития инсульта. Однако по силе антиоксидантного действия производные дигидропиридина уступают α-токоферолу. В эксперименте показана нейропротективная активность дипептида карнозина в условиях церебральной ишемии и патологии Альцгеймера. Показано, что карнозин снижает степень окислительной модификации белка, экспрессию провоспалительных цитокинов и факторов апоптоза. Производное 21-аминостероида тирилазид ингибирует перекисное окисление липидов, ограничивает зону инфаркта. Хорошим нейропротективным действием обладают антиоксиданты — производные оксипиридина: эмоксипин и его янтарнокислая соль мексидол. Эмоксипин и мексидол являются высокоэффективными ингибиторами СРО (свободно радикалного окисления), тормозят окислительную модификацию белка, повышают активность СОД (супероксиддисмутазы), каталазы, глутатионпероксидазы и глутатиона восстановленного в ишемизированном мозге. Оба препарата обладают выраженным мембраностабилизирующим действием. Мексидол оказывает защитное действие на белковые компоненты мембран нейронов — рецепторы, ионные каналы, улучшает нервную проводимость и синаптическую передачу, стимулирует энергостимулирующие функции митохондрий и синтез АТФ. Оба препарата показали терапевтическую эффективность в условиях лечения каротидного инсульта. Препараты, особенно мексидол, благоприятно воздействовали на регресс неврологического и когнитивного дефицита. Имеются данные о нейропротективном действии производных селена — селените натрия, деметеона, неоселена, эбселене. Производные селена тормозят СРО, активируют Se-зависимую глутатионпероксидазу, улучшают синаптическую проводимость в ишемизированном мозге. Особый интерес из этой группы представляет эбселен, действующий через глутатион и обладающий пероксидазоподобным действием. Клинические исследования показали, что назначение эбселена в первые 12 часов ишемического инсульта приводило к уменьшению зоны инфаркта и улучшению функционального состояния больных. В последнее время интерес фармакологов и клиницистов привлекает тиольный антиоксидант N-ацетилцистеин (N-АЦЦ), который является «ловушкой» пероксинитрита и NO, подавляет выработку IL-1β, активность Н2О2-зависимых р38-стрессокиназ в астроцитах. Установлено, что N-АЦЦ опосредовано, через снижение уровня АФК тормозит функционирование каскада МАР-киназ, тем самым уменьшая выработку факторов транскрипции и в дальнейшем снижает экспрессию генов, ответственных за синтез NO-синтазы и СОХ-1 в культуре астроцитов. Определенный интерес представляет нейроантиоксидант мелатонин — наиболее мощный ингибитор гидроксильных радикалов, пероксильных (ROO•) радикалов. Мелатонин разрушает пероксинитрит, превращая его в менее токсичные нитриты, а также является ингибитором индуцибельной NO-синтазы. Мелатонин усиливает экспрессию генов ответственных за синтез Cu-Zn-СОД. Мелатонин способен усиливать выработку интерлейкина-10 (IL-10), обладающего нейропротективным и антиапоптическим действием. Назначение мелатонина ограничивало зону инфаркта, снижало летальность и уменьшало явления постишемического когнитивного дефицита. Значительную нейропротективную активность проявляет дипептид ноопент. Ноопент тормозит окислительную модификацию белка и нуклеиновых кислот в культуре нейронов в условиях внесения в среду токсических доз глутамата, Н2О2 и реактива Фентона. Ноопент является «ловушкой» гидроксильных радикалов. Ноопент значительно снижал летальность, ограничивал зону инфаркта, уменьшал когнитивные изменения. В настоящее время в арсенале врачей прочное место занял отечественный антиоксидант тиотриазолин, который тормозит продукцию АФК биоэнергетическими системами нейрона в условиях ишемии, активирует ферменты антиоксидантной системы, особенно СОД, оказывает протективное действие в отношении белковых фрагментов мембраны, тормозя их окислительную модификацию. Назначение тиотриазолина уменьшало летальность животных, улучшало обменные процессы в мозге, увеличивало образование АТФ в аэробных реакциях. Экспериментальными работами показана эффективность применения Nωметил-L-аргинина, Nωнитро-L-аргинина, 7-нитроиндозола и 1-(2-флюорометилфенил)-имидазола в условиях фокальной и глобальной церебральной ишемии. Назначение вышеуказанных ингибиторов NO-синтазы снижало летальность, уменьшало размер инфарктной зоны, снижало уровень биомаркеров повреждения мозга и оксидативного стресса. Наиболее мощный нейропротективный эффект оказывало назначение Nωнитро-L-аргинина в дозе (10 мг/кг), блокирующей исключительно индуцибельную NO-синтазу. Безусловный интерес представляет и тот факт, что Nωнитро-L-аргинин (10 мг/кг) обладает нейропротективными свойствами даже при задержке лечения на 24 часа в условиях церебральной ишемии. В настоящее время углубленные доклинические испытания проходят антиоксиданты растительного происхождения — цитофлавин, эноксифол и нейрострол, являющиеся эффективными «ловушками» АФК. Так, нейрострол в условиях переносимой глобальной ишемии уменьшал образование АФК, тормозил образование провоспалительных цитокинов, а также улучшал память и обучаемость животных на различных моделях обучения и психомоторных тестах. Цитофлавин и эноксифол повышали выживаемость животных, уменьшали явления неврологического и когнитивного дефицита при окклюзии обоих сонных артерий, окклюзии средней мозговой артерии, временной глобальной ишемии мозга как при профилактическом, так и при лечебном режиме введения. Назначение в острый период церебральной ишемии α-токоферола, как показывает ряд исследований, не оказывает сколько-нибудь значимого терапевтического действия, однако в последнее время α-токоферол с успехом стали назначать в восстановительный период инсульта и в терапии патологии Альцгеймера не только для нормализации оксидантного гомеостаза, но и для торможения апоптоза. Среди перспективных средств нейропротекции наравне с магнезией, рамацемидом, ноопентом и некоторыми нейроантиоксидантами можно выделить и такие нейропептиды, как семакс, церебролизин и цереброкурин, обладающие высокой нейропротективной, антиоксидантной и ноотропной активностью. Нейропептиды способны регулировать активность цитокиновых систем и соотношение про- и противоспалительных цитокинов за счет регуляции активности цитокиновых рецепторов. Нейропептиды хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и способны регулировать энергетический метаболизм нейронов за счет интенсификации аэробных реакций окисления глюкозы. Нейропептиды усиливают экспрессию генов, ответственных за синтез белка памяти S-100, что подтверждает их ноотропные свойства. У нейропептидов выявлены и достаточно сильные антиоксидантные свойства, связанные прежде всего с регуляцией активности индуцибельной NO-синтазы — ключевого инициирующего фактора развития оксидативного стресса в условиях нейродеструкции. Кроме того, нейропептиды усиливают экспрессию генов, ответственных за синтез супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Родоначальником этой группы является церебролизин — гидролизат белковой вытяжки из мозга молодых свиней, содержащий только 15 % нейропептидов и 85 % свободных аминокислот. Церебролизин содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, которые проникают через ГЭБ и непосредственно поступают к нервным клеткам. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, т.е. обеспечивает метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность. Метаболическая регуляция. Церебролизин повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма головного мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем головном мозге. Нейропротекция. Церебролизин защищает нейроны от повреждающего действия лактатацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает выживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамат). Нейротрофическая активность. Церебролизин — единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (NGF), но проявляющейся в условиях периферического введения. Функциональная нейромодуляция. Церебролизин оказывает положительное влияние при нарушениях когнитивных функций, улучшает процессы запоминания. Семакс — нейропротективный и ноотропный препарат неистощающего типа из группы нейропептидов. Семакс обладает трофотропным действием на нейроны холиноргической группы. Семакс усиливает экспрессию гена ацетилхолинэстеразы. Семакс снижает активность индуцибельной NO-синтазы и накопление в мозге продуктов окислительной модификации белка и усиливает экспрессию гена супероксиддисмутазы. Семакс ограничивал активность NMDA-рецепторов и тем самым снижал развитие глутаматной эксайтотоксичности. Семакс устраняет дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов и повышает содержание нейротрофических факторов (NGF-β1, BDNF). Препарат улучшает познавательные, или когнитивные процессы головного мозга, такие, как память, обучаемость, внимание. Повышает умственную работоспособность; улучшает адаптацию клеток головного мозга к гипоксии, наркозу и другим повреждающим воздействиям. Цереброкурин, инъекции, содержит комплекс пептидов (25 %) и свободных аминокислот (75 %). Препарат оказывает положительное влияние на высшую нервную деятельность, в основе которого лежит активация энергопродуцирующей и белоксинтезирующей функций нервных клеток, повышение активности синаптического аппарата нейронов. Цереброкурин повышает потребность мозга в кислороде, формируя его повышенную резистентность к ишемии и гипоксии, усиливает процессы аэробной продукции энергии, усиливает утилизацию лактата и уменьшает проявление лактат-ацидоза. Цереброкурин регулирует синтез белка и нейротрансмиттеров. Препарат проявляет отчетливый ноотропный и вазоактивный эффекты, оказывает регулирующее влияние на биоэлектрическую активность мозга. Цереброкурин повышал количество выживших нейронов в коре и гиппокампе, уменьшал степень амнезии в постишемическом периоде при моделировании фокальной транзиторной ишемии. Цереброкурин тормозит пероксидацию мембранных фосфолипидов, тормозит активность липоксигеназы в каскаде арахидоновой кислоты, блокирует продукцию О2• и ОCl- активированными лейкоцитами, ингибирует индуцибельную NO-синтазу и защищает от действия ONOO-. Цереброкурин тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов, уменьшает степень цитотоксического отека. Препарат улучшает артериальное и венозное церебральное кровообращение. Ноотропное, гиполипидемическое, гепатопротекторное, анаболическое действие способствует реституции нарушенных функций ЦНС, обусловленных как функциональными, так и органическими поражениями головного мозга. Цереброкурин назначают при заболеваниях, характеризующихся нарушениями функций ЦНС, в частности в острый период ишемического и геморрагического инсульта, ЧМТ, при различных формах вегетососудистой дистонии и астеноневротического синдрома, хронических ишемических дисциркуляторных и посттравматических энцефалопатиях, больным с остаточными явлениями острого нарушения мозгового кровообращения. В качестве вспомогательного средства применяют после перенесенных нейрохирургических реконструктивных операций на магистральных сосудах головы, при болезни Альцгеймера, синдроме Бинсвангера (ишемический перивентрикулярный ариолизм), синдроме хронической усталости и старческом слабоумии сосудистого генеза; деменции смешанных форм, интеллектуальных динамических нарушениях, психоорганическом синдроме с интеллектуальной недостаточностью; последствиях энцефалита. |