Анемии (2). Анемии анемия (малокровие)
 Скачать 440.88 Kb.
|
|
Изоиммунные гемолитические анемии. Гемолитическая болезнь новорожденных (фетальный эритробластоз) будет рассмотрена в лекции, посвященной патологии новорожденных. Лекарственный иммунный гемолиз. Заболевание реализуется через продукцию антител к лекарствам или эритроцитам, его вызывают различные препараты (пенициллин, хинидин, фенацетин, дигоксин, метилдофа, сульфаниламиды и т.д.). Анемии, вызванные гемолитическими токсинами иве щ ест вами. Патогенные бактерии (Clostridium welchii и Streptococcus pyogenes), выделяющие гемолитические токсины, например фосфолипазы, могут вызвать тяжелый острый внутрисосудистый гемолиз. Из гемолитических химикатов следует назвать фенилгидразин, соединения свинца, мышьяка и меди, сапонины (природные пенообразующие гликозиды) и хлорат калия. При хронической свинцовой интоксикации отмечаются микроцитоз, пятнистая базофилия и гипохромия. Дефицита железа не возникает, время жизни таких эритроцитов укорочено. Анемии при механическом повреждении эритроцитов. Синдромы фрагментации эритроцитов появляются при маршевой гемоглобинурии, микроангиопатической гемолитической анемии, а также у больных с пересаженными клапанами сердца или тяжелыми ожогами. Маршевая гемоглобинурия — острое пароксизмальное (проявляющееся в виде внезапных приступов) заболевание, развивающееся после долгих пеших переходов или продолжительного бега по твердой поверхности. Полагают, что оно возникает из-за механического повреждения красных кровяных телец в сосудах мягких тканей обеих стоп. Ми кр о ан г и опа т и ческа яге молит и ческа я анемия характеризуется фрагментацией эритроцитов и тромбоцитопенией, наблюдается при тяжелом токсикозе у беременных, злокачественной гипертензии, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, те. геморрагическом синдроме с тромбоцитопенией и гемолитической анемией, гемолитико-уремическом синдроме у детей, метастазирующем слизеобразующем раке и септическом шоке. В мелких сосудах происходит распространенное выпадение фибрина вследствие либо повреждения сосудов (микроангиопатии), либо диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Гемолитические нарушения при инвазии паразитов в эритроциты. Эти анемии встречаются при малярии и бартонеллезе (лихорадке Ороя, перуанской бородавке, те. болезни, вызываемой Bartonella bacilliformis, эндемичной для Перу и других стран Южной Америки. У больных малярией гемолиз может быть внутри- и внесосудистым. При малярийной гемоглобинурии с лихорадкой, которая у европейцев встречается лишь при заболевании, вызванном Plasmodium falciparum, имеется тяжелый, нередко смертельный, внутрисосудистый гемолиз. Гиперспленизм (гиперспленический синдром. Анемия при гиперспленическом синдроме связана с повышенным разрушением эритроцитов, депонирующихся в селезенке. Синдром выражается в сочетании увеличения селезенки с уменьшением количества одного или нескольких видов форменных элементов крови, а также нормальным или гиперплазированным костным мозгом, после спленэктомии эти признаки исчезают. Спленомегалия необязательно сопровождается гиперспленизмом. Дисэритропоэтические анемии. Количество клеток в костном мозге при дисэритропоэтических анемиях нормальное или повышенное, но продукция эритроцитов снижена. Такое уменьшение связано с нарушенным или недостаточным эритропоэзом, поэтому и развивается анемия. Классификация и причины дисэритропоэтических анемий следующие. 1. Нарушение пролиферации и дифференцировки стволовых клеток апластическая анемия, аплазия эритробластического ростка, анемия при почечной недостаточности, анемия при эндокринных нарушениях. 2. Нарушение пролиферации и дифференцировки эритробластов. А. Нарушение синтеза ДНК недостаточность или нарушение абсорбции витамина В и фолиевой кислоты (мегалобластные анемии. Б. Нарушение синтеза гемоглобина нарушение синтеза гема (недостаточность железа) нарушение синтеза глобина (талассемии) В. Неизвестные или смешанные механизмы — анемии вследствие нарушения метаболизма железа (анемии сидеробластные, при хронических заболеваниях, при миелофтизе). Мегалобластные анемии характеризуются нарушениями гемопоэза, проявляющимися в появлении входе дифференцировки миелоидного ростка гранулоцитов, тромбоцитов и эритроцитов) мегалобластов (эритроциты с увеличенным средним объемом, содержащие ядро. Самыми частыми причинами мегалобластной анемии являются недостаточность либо витамина В, либо фолиевой кислоты. Реже это заболевание развивается вследствие цитотоксического воздействия лекарственных средств, ингибирующих синтез ДНК (цитарабина, гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата и других противоопухолевых средств. Повышение среднего объема эритроцитов может быть проявлением не только мегалобластной, но и макроцитарной анемии. Макроциты могут появляться при тяжелых постгеморрагических, постгемолитических и апластических анемиях, а также заболеваниях, сопровождающихся экстрамедуллярным гемопоэзом с большим количеством ретикулоцитов (алкоголизме, хроническом гепатите, микседеме. Физиологическое воздействие витамина B12 и фолиевой кислоты. Витамин B12 и фолиевая кислота действуют как коферменты и необходимы для нормального функционирования и деления клеток. Фолиевая кислота участвует в переносе отдельных единиц углерода вовремя синтеза метионина, ДНК и РНК, а также при распаде гомоцистина (деметилированного продукта метионина. Витамин B12 (гидроксикобаламин, цианокобаламин) содержит два главных компонента порфириноподобное корриновое кольцо и нуклеотидную группу, состоящую из основания и фосфорилированной рибозы. Он необходим для внутриклеточного превращения транспортной формы фолиевой кислоты, 5-метилтетрагидрофолата, в активный полиглутамат. Недостаточность витамина B12 приводит к мегалобластному гемопоэзу за счет снижения синтеза ДНК. Дефицит витамина B12 приводит также к демиелинизации периферических нервов и спинного мозга, что вызывает соответствующую неврологическую симптоматику, и даже психические расстройства. Картина крови при недостаточности и витамина B12, и фолиевой кислоты характеризуется уменьшением количества эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов, те. панцитопенией. У эритроцитов повышается средний объем клетки, наблюдаются анизоцитоз, макроцитоз, пойкилоцитоз. В наиболее развитых стадиях в эритроцитах появляются ядра и тельца Хауэлла—Джоули. Количество ретикулоцитов уменьшается. Отмечаются нейтропения и появление крупных нейтрофилов (макрополицитов) с гиперсегментированными ядрами, содержащими по 6 долей и более. Тромбоцитов тоже становится меньше, причем в ряде случаев тяжелая тромбоцитопения завершается пурпурой (геморрагическим синдромом. Картина костного мозга характерна. Костный мозг трубчатых костей становится красным, приобретает вид малинового желе. Все элементы гемопоэза в какой-то степени повреждены, наблюдаются эритроидная гиперплазия, мегалобластные изменения, сохранение ядер в дифференцирующихся клетках, полиплоидия и фрагментация ядер. Синтез гемоглобина в развивающихся эритробластах нарушается меньше. Появляются гигантские метамиелоциты, эритрофагия (фагоцитоз и разрушение аномальных эритробластов макрофагами) и гемосидероз. Неврологические изменения обнаруживаются только при недостаточности витамина B12 и могут развиваться еще до того, как диагностируется анемия. Наиболее характерно подострое комбинированное поражение в виде перемежающейся демиелинизации длинных пирамидных путей и задних рогов среднегрудного отдела спинного мозга. Очаговая демиелинизация встречается ив крупных периферических нервах, ив полушариях головного мозга. Среди поражений других тканей при недостаточности витамина B12 следует назвать атрофический глоссит (уменьшение и даже исчезновение сосочков слизистой оболочки языка, иногда сопровождающееся снижением размеров языка) и изъязвления слизистой оболочки полости рта, хронический атрофический гастрит, атрофию ворсин тонкой кишки и бесплодие, обусловленное нарушением созревания зародышевых клеток улиц обоих полов. Часто отмечается небольшое увеличение селезенки, связанное с интенсивным разрушением эритроцитов или экстрамедуллярным мегалобластным гемопоэзом. Единственный источник витамина B12 — пища животного происхождения мясо, рыба, яйца, молочные продукты. Минимальная суточная потребность человека в витамине равна 1 мкг. В норме запасов витамина в печени хватает налет, последствия недостаточного поступления витамина с пищей проявляются лишь через несколько лет. Наиболее важная причина недостаточности витамина B12 — дефицит внутреннего фактора (ВФ), с которым витамин в процессе абсорбции образует комплекс (см. ниже. Витамин B12 всасывается в дистальном отделе подвздошной кишки, соответственно нарушение всасывания витамина наблюдается при болезнях, связанных с поражением этого отдела кишечника (болезнь Крона, резекция подвздошной кишки, тропическое спру, лимфома кишечника. Большая потеря витамина B12 встречается при стазе содержимого тонкой кишки, чрезмерном развитии кишечной микрофлоры (микробы используют витамин в своей жизнедеятельности) в слепой петле подвздошной кишки и дивертикулах, глистной инвазии широким лентецом (Diphyllobothrium latum). Снижение рН в просвете кишки при хроническом панкреатите, многие лекарственные средства (например, бигуаниды — антидиабетические препараты производные гуанидина) тоже могут ограничивать всасывание витамина. Уровень витамина B12 снижается при беременности. Дефицит витамина B12 верифицируется на основании снижения его содержания в сыворотке крови, что определяют с помощью радиоиммунного анализа. В норме этот показатель широко варьирует (от 100 до 1200 мкг/л). Пернициозная анемия (pernicious — характеризующаяся тяжелым злокачественным течением) развивается при хроническом атрофическом аутоиммунном гастрите (гастрите типа А, а также после гастрэктомии. Классическая пернициозная анемия распространена среди коренных жителей Северной Европы, но может встречаться и у представителей всех рас, чаще болеют пожилые люди. Отмечена тенденция к семейному распространению заболевания. Решающую роль в развитии болезни играет недостаточность внутреннего фактора, вырабатываемого наряду с хлористоводородной соляной) кислотой париетальными клетками в фундальном отделе желудка. Первоначально в кислом содержимом желудка витамин B12 высвобождается под действием пепсина, а затем он связывается с кобалофилинами (белками слюны, и лишь небольшое его количество связывается непосредственно с ВФ. Кобалофилины называют еще быстрыми связующими белками (белками, от rapid — быстрый. Комплексы R—B12 поступают в двенадцатиперстную кишку, где они расщепляются панкреатическими протеазами, и вновь освобожденный витамин B12 связывается теперь с ВФ. Далее комплекс B12— ВФ попадает в подвздошную кишку и прикрепляется к ВФ-специфичным рецепторам эпителиоцитов, а затем уже один витамин проходит через плазмолемму этих клеток. В дальнейшем витамин B12 извлекается из кишечных эпителиоцитов плазменным белком транскобаламином II, доставляющим его в печень и другие органы. К снижению синтеза внутреннего фактора приводит аутоиммунная реакция против него или париетальных клеток, сопровождающаяся атрофией слизистой оболочки желудка. Наличие аутоиммунного процесса доказывает ряд фактов. Во- первых, в сыворотке крови и желудочном соке больных обнаружены три типа антителу больных — париетальные каналикулярные антитела, реагирующие с микроворсинками каналикулярной системы париетальных клеток, у 60 % пациентов — блокирующие антитела (блокируют образование комплекса B12 — ВФ), у 50% больных — связывающие антитела, реагирующие с комплексом B12 — ВФ и препятствующие его присоединению к эпителию подвздошной кишки. Во-вторых, лица, страдающие пернициозной анемией, а также их родственники часто заболевают аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Аддисона и сахарным диабетом го типа. В-третьих, частота определения в сыворотке антител к внутреннему фактору у пациентов возрастает при наличии других аутоиммунных заболеваний. Пищевыми источниками фолиевой кислоты являются зеленые овощные, а также зерновые продукты, мясо, рыба и яйца. В среднем в суточной диете жителя западноевропейских стран содержится 650 мкг фолиевой кислоты, однако до 90% ее разрушается при термической обработке пищи. Минимальная суточная потребность в этом элементе составляет 50 мкг, его запасов в печени хватает на 80—100 дней. Всасывание фолиевой кислоты происходит в тощей кишке. Сывороточный уровень фолата измеряют с помощью радиоиммунного анализа. В норме этот показатель варьирует от 3 до 15 мкг/л. Уровень фолата в эритроцитах отражает его запас в организме. Содержание фолата в эритроцитарной массе здорового взрослого человека колеблется в пределах 160-640 мкг/л. Неадекватное поступление фолиевой кислоты с пищей встречается при хроническом алкоголизме, у пожилых лиц и недоношенных младенцев, вскармливаемых молоком. Нарушением всасывания фолиевой кислоты сопровождаются глютеновая энтеропатия [глютенчувствительная целиакия, глютеновая болезнь — диспепсия, возникающая при воздействии на кишечник продуктов неполного расщепления глютена (белка злаковых культур, обусловленного отсутствием соответствующих ферментов и тропическое спру, а также гастрэктомия, тяжелая форма болезни Крона, диффузная лимфома тонкой кишки и некоторые виды лекарственной терапии. Редкой причиной недостаточности фолиевой кислоты является наследственное нарушение транспорта фолата в слизистой оболочке кишки. Повышенная потребность в фолиевой кислоте развивается при беременности, болезнях с повышенной гемопоэтической активностью (например, хронических гемолитических состояниях) и запущенных злокачественных опухолях, когда для интенсивного синтеза ДНК требуются дополнительные количества фолиевой кислоты. Многочисленные лекарственные средства действуют как антагонисты фолиевой кислоты. Одни препараты тормозят формирование дегидрофолатредуктазы [метотрексат (противоопухолевое средство, триметоприм (противомикробный сульфаниламидный препарат, хлоридин (pyrimethamine, противомалярийное лекарство, триамтерен (triampterine, калий-сберегающий диуретик)], другие препятствуют всасыванию и внутриклеточному метаболизму фолата (салазосульфапиридин, или сульфасалазин, — сульфаниламидный препарат, третьи действуют по пока еще неизвестным механизмам алкоголь, циклосерин противотуберкулезный препарат, оральные контрацептивы. Железодефицитная анемия. Поскольку в организме человека нет какого- либо механизма, регулирующего выделение железа, содержание последнего контролируется только с помощью интенсивности его всасывания в кишечнике. Около 70% из тех 3—4 г железа, которые имеются в организме, содержится в геме гемоглобина 5% железа — в миоглобине. Небольшое его количество включено в клеточные цитохромы, каталазу, пероксидазу, ксантиноксидазу и рибонуклеотидредуктазу. Остальное железо (0,3—1,4 г) сохраняется в макрофагах селезенки, костного мозга и печени, а также в клетках разных органов, в частности в гепатоцитах. Уровень железа в плазме крови в норме колеблется от 13 до 32 мкмоль/л; 95% этого количества находится в форме трансферрина. Трансферрин обладает двумя связывающими сайтами для железа, в норме около 30% этого белка насыщает плазму. Трансферрин переносит железо между слизистой оболочкой кишечника, предшественниками эритроцитов в костном мозге и гепатоцитами. Макрофаги не имеют рецепторов к трансферрину и поглощают железо вместе с обломками состарившихся эритроцитов. Уровень плазменного железа оценивают на основании содержания ферритина в сыворотке крови. Железо сохраняется в двух формах в виде ферритина, состоящего из мицелл (частиц дисперсной фазы золя, окруженных слоем молекул или ионов дисперсионной среды) окиси железа и фосфата, заключенных в белковые молекулы (ферритин растворим вводе и содержится в цитозоле), ив виде гемосидерина, содержащегося в лизосомах, в которых расщепляется белок ферритина (гемосидерин нерастворим и обнаруживается в форме золотисто-буроватых внутриклеточных гранул, дающих положительную реакцию на берлинскую лазурь по Перлсу). При различных заболеваниях, характеризующихся отрицательным балансом железа, последнее переводится из внутриклеточного ферритина и гемосидерина макрофагов и гепатоцитов в форму плазменного ферритина, и анемия не развивается до тех пор, пока не истощатся запасы железа. Всасывание железа происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Пищевое железо состоит, во-первых, из железа гема, всасывающегося в виде металлопорфирина (20% от содержащегося в пище. Во-вторых, в пище имеется и негеминовое железо, которое всасывается в виде солей двух- и трехвалентного железа вот содержащегося в пище. Всасыванию негеминового железа способствует кислое значение рН. Точный механизм поглощения железа гема эпителием кишки неизвестен. Механизм абсорбции железа не гема сложен, его транспорт требует участия как минимум одного рецептора, расположенного на мембране энтероцита, и двух белков — транспортного ферропортина и гефастина (hephaestin), чья роль неизвестна. В виде ферритина железо сохраняется в энтероцитах, при слущивании эпителия это железо утрачивается. Количество всасываемого железа находится в обратной связи с запасами железа в организме. При необходимости каемчатые энтероциты кишки способны восполнять запасы плазменного трансферрина. Потеря железа происходит ежедневно. У детей и взрослых мужчин каждые сутки пассивно выводится из организма менее 1 мг железа, и эти потери восполняются из пищевых продуктов. У женщин среднесуточная потеря железа значительно возрастает при менструальных кровотечениях, достигая 1,6 мг. Кроме того, во II и III триместрах беременности для нужд развивающегося плода требуется до 3 мг железа в сутки. Это железо поступает из организма матери. У женщин репродуктивного возраста, таким образом, баланс железа может быть неустойчивым, у них чаще всего развивается железодефицитная анемия. Отрицательный баланс железа появляется в результате избыточной потери и (или) недостаточного уровня поступления или усвоения. Дисбаланс первоначально компенсируется с помощью мобилизации запасов железа в организме и интенсификации всасывания, однако запасы быстро истощаются, ив крови появляются изменения, характерные для недостатка железа. Основная причина железодефицитной анемии — хроническая кровопотеря. Если больной ежедневно лишается 10— 15 мл крови, содержащих 5—7 мг железа, то это эквивалентно максимальному суточному количеству железа, абсорбируемого при нормальном питании. Тяжелые менструальные кровотечения и скрытые кровоизлияния (особенно из пептических язвили изъязвленных опухолей) часто сопровождаются железодефицитной анемией. Инвазия анкилостомами (Ancylostoma duodenale — вид гельминта) вызывает значительные желудочно-кишечные кровотечения и, возможно, является наиболее важной причиной железодефицитной анемии в развивающихся странах. Дефицит железа может быть также обусловлен мальабсорбцией (нарушением всасывания в тонкой кишке) при глютеновой энтеропатии, ахлоргидрии, а также после гастрэктомии. В развивающихся странах, при строгой вегетарианской диете и голодании имеет значение и недостаточное поступление железа с пищей. Изменения в периферической крови и костном мозге характерны. В пунктате костного мозга нет никакого материала (железа, который давал бы реакцию на берлинскую лазурь. Выявляется эритроидная гиперплазия, эритроциты становятся гипохромными и микроцитарными. Появляется пойкилоцитоз, и при тяжелом дефиците встречаются кольцевидно окрашенные эритроциты, овалоциты и палочковидные красные кровяные тельца. Внекостномозговое кроветворение нехарактерно. При латентной железодефицитной анемии картина крови может быть нормальной, но уровень железа в сыворотке при этом оказывается ниже нормы. Насыщение сыворотки крови трансферрином, равное в норме 30%, становится ниже 15%, а сывороточный уровень ферритина — менее 14 мкг/л (норма 20—100 мкг/л). По мере нарастания дефицита железа и синтеза трансферрина в печени увеличивается связующая способность всего сывороточного железа, и насыщение падает ниже 10%. Изменения в других органах и тканях обусловлены истощением железосодержащих ферментов и хронической гипоксией. Ногти становятся бороздчатыми, полосатыми и ломкими, приобретая со временем ложкообразную (вогнутую) форму — койлонихия. Из-за складчатой деформации слизистой оболочки в шейных отделах пищевода могут возникать атрофический глоссит (воспаление языка, трещины в углах рта и дисфагия нарушения глотания. Все это составляет синдром Пламмера—Винсона (син.: синдром Брауна—Патерсона—Келли), который для пищевода расценивается как предраковое состояние. Кроме того, возникает атрофический гастрит. Он приводит к ахлоргидрии, усиливающей в свою очередь дефицит железа. Недостаточность железа — самая частая причина гипохромной микроцитарной анемии. Анемии вследствие нарушения метаболизма железа. Анемии при нарушенной реутилизации железа — анемии при хронических заболеваниях. Тяжелые хронические инфекции, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, диссеминированные злокачественные опухоли и прочие заболевания сопровождаются микроцитарной анемией. Причина анемии — блокада освобождения железа из макрофагов, в результате железо не может быть утилизировано в костном мозге, созревание эритробластов задерживается. Количество сывороточного ферритина — в норме или повышено. В костном мозге отмечаются уменьшение эритропоэтической активности и небольшое укорочение продолжительности жизни эритроцитов. При хроническом воспалении подавление эритропоэза и нарушение депонирования и перемещения железа из мест хранения может быть связано с действием медиаторов воспаления, таких как интерлейкин-1, фактор некроза опухоли и т.д. Анемии при нарушенной утилизации железа — си де роб ласт н ы е анемии. Этот вид анемии обусловлен недостаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного железа при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в митохондриях эритробластов. Он включает две группы — гемоглобинопатии (в основном талассемического типа) и собственно сидеробластные или железонасыщенные анемии. Сидеробластные анемии относятся к группе микроцитарных гипохромных, но реально в мазках периферической крови находят клетки как малых, таки больших размеров. Важный признак дефектного синтеза гема — присутствие в периферической крови полихроматофильных зернистых мишеневидных эритроцитов. Реакция на берлинскую лазурь выявляет наличие гранул железа, расположенных вокруг ядер эритробластов в виде колец кольцевидные сидеробласты). Этиология и патофизиологические механизмы сидеробластных анемий не всегда ясны. Сидеробластную анемию вызывают специфические токсины — алкоголь, противотуберкулезные препараты, левомицетин и свинец. Она может быть также связана с лейкозами и другими миелопролиферативными заболеваниями, с карциноматозом и эритропоэтической порфирией (нарушением синтеза пигментов порфиринов эритробластами костного мозга. |