Главная страница
Навигация по странице:

  • Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим

  • Клиническое многообразие наследственных болезней.

  • Биология Ярыгин 2003. Биология под редакцией академика рамн профессора В. Н. Ярыгина в двух книгах


    Скачать 5.71 Mb.
    НазваниеБиология под редакцией академика рамн профессора В. Н. Ярыгина в двух книгах
    АнкорБиология Ярыгин 2003.pdf
    Дата24.01.2018
    Размер5.71 Mb.
    Формат файлаpdf
    Имя файлаБиология Ярыгин 2003.pdf
    ТипУчебник
    #14835
    страница22 из 37
    1   ...   18   19   20   21   22   23   24   25   ...   37
    Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигота у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.
    В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия — нарушение метаболизма молочного сахара — лактозы мукополисаха-ридозы — нарушение расщепления полисахаридов).
    2.
    Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов
    (сфинголипидозы — нарушение расщепления структурных липидов нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).
    3.
    Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия

    нарушение обмена фенилаланина (см. разд. 4.1); тирозиноз— нарушение обмена тирозина альбинизм — нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).
    4.
    Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия

    развивается как результат генетического, дефекта кофермента витаминов В
    6
    и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша — Найяна, связанный с недостаточностью фермента,
    который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды,
    наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).
    6.
    Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов;
    тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).
    7.
    Наследственные дефекты ферментов эритроцитов некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщеплении глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, таки по Х-сцепленному рецессивному типу).
    Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии,
    эритроцитозы, серповидноклеточную анемию, талассемии (см. § Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса —
    Данлоса, характеризующуюся большим генетическим полиморфизмом и

    267
    наследующуюся как по аутосомно-доминантному, таки по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний.
    Рис. 6.23. Больные с ахондроплазией
    Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим
    дефектом. К этой группе принадлежит подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются следующие. Муковисцидозы — встречаются с частотой 1:2500 новорожденных;
    наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза заболевания наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма,
    выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия. Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией наследуется по аутосомно-доминантному типу встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).
    3. Мышечные дистрофии миопатии) заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков вначале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследующаяся по аутосомно- рецессивному типу, которая начинает развиваться во второй половине первого
    десятилетия жизни и встречается с одинаковой частотой у обоих полов. Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса наследуется по аутосомно-доминантному типу и т.д.
    Генетическое многообразие генных болезней. Изучение наследственных заболеваний у человека свидетельствует о том, что нередко сходное фенотипическое проявление болезни бывает обусловлено несколькими различными мутациями. Это явление впервые было описано в х гг. С. Н. Давиденковым и названо
    генетической гетерогенностью наследственных
    заболеваний.
    Генетическая гетерогенность наследственных болезней может быть обусловлена мутациями разных генов, кодирующих ферменты одного метаболического пути, а также мутациями одного итого же гена, приводящими к появлению разных его аллелей.
    Среди рассмотренных выше наследственных болезней особенно высокой степенью генетического полиморфизма отличаются мукопо-лисахаридозы,
    генетическая разнородность которых объясняется множественными мутациями в генах, связанных общей функцией расщепления полисахаридов. Большой генетической гетерогенностью характеризуется врожденная аутосомно-рецессивная форма глухоты, при которой различают не менее 35 генетически различных вариантов с фенотипически сходным проявлением.
    Большие перспективы в расшифровке наследственной гетерогенности генных болезней открываются в связи с применением молекулярно-генетических методов их прямого анализа с помощью ДНК-зондов.
    Клиническое многообразие наследственных болезней.
    Разнообразие клиники наследственных болезней проявляется в различии времени начала заболевания, в спектре и степени выраженности симптомов, в течении и исходе у разных больных. Например, наследуемая по аутосомно-доминантному типу хорея
    Гентингтона, при которой поражаются базальные ганглии головного мозга,
    клинически начинает проявляться в виде непроизвольных движений в разном возрасте, но чаще влет. С временем начала клинического проявления связана и тяжесть течения заболевания (см. О клиническом полиморфизме можно говорить лишь в отношении генетически определенной наследственной формы. Причины клинического полиморфизма могут быть как генетическими, таки средовы-ми. К генетическим причинам можно отнести действие генов-модификаторов на проявление патологически измененного гена и сложную систему разнообразных взаимодействий между ними другими генами. Кроме того, разнообразие клинического проявления наследственных заболеваний может зависеть от факторов среды, в которой развивается организм и которая влияет на проявление патологически измененных генов. Мультифакториальные заболевания,

    или болезни с наследственным предрасположением
    Эта группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего
    проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают
    моногенные,
    при которых наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания. Они называются
    мультифакториальными заболеваниями (МФЗ).
    Заболевания моногенные с наследственным предрасположением относительно немногочисленны. К ним применим метод менделевского генетического анализа.
    Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие различных внешних факторов (лекарственных препаратов, пищевых добавок, физических и биологических агентов, в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов.
    К таким реакциям могут быть отнесены наследственно обусловленная непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявляющаяся в гемолизе эритроцитов, повышении температуры при применении общих анестезирующих средств.
    У человека описана мутация, обусловливающая патологическую реакцию на загрязнение атмосферы, которая проявляется в раннем развитии эмфиземы легких (в возрасте 30—40 лет. У генетически чувствительных индивидов нежелательные реакции могут вызывать некоторые компоненты пищи и пищевые добавки. Известна непереносимость у ряда людей молочного сахара лактозы. Гены непереносимости лактозы широко распространены среди азиатского населения (дои среди американских негров и индейцев (до 70—75%). У некоторых людей наблюдается непереносимость к употребляемым в пищу конским бобам, вызывающим у них гемолиз. Ряд лиц не переносит жирной пищи ив раннем возрасте страдает атеросклерозом, что повышает риск инфаркта миокарда. У некоторых людей употребление в пищу сыра и шоколада провоцирует мигрень. Отмечены специфические реакции людей на алкоголь. Консерванты и пищевые красители у некоторых людей не подвергаются нормальному усвоению, что также проявляется в непереносимости этих компонентов пищи.
    Наряду с химическими агентами у людей отмечается наследуемая патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свети факторы биологической природы (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции,
    вакцины). Иногда отмечается наследственная устойчивость к действию биологических агентов. Например гетерозиготы HbA HbS устойчивы к заражению возбудителем тропической малярии.
    К болезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, шизофрения. Этим заболеваниям присущ семейный характер, и участие наследственных факторов в их возникновении не вызывает сомнений. Однако генетическая природа предрасположенности к ним пока не

    270
    расшифрована.
    Нередко предрасположенность кряду заболеваний наблюдается у людей с определенным сочетанием различных генов. Так, у людей со II (А) группой крови чаще наблюдается рак желудка и кишечника, матки, яичников и молочной железы, а также пернициозная анемия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца,
    холецистит, желчнокаменная болезнь, ревматизм. У людей с I (0) группой крови чаще встречается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
    Установление с помощью различных методов генетических исследований точного диагноза заболевания, выяснение роли наследственности и среды в его развитии,
    определение типа наследования в случае наследственных болезней дают возможность врачу разрабатывать методы лечения и профилактики появления этих заболеваний в следующих поколениях. Болезни с нетрадиционным типом наследования

    В последние годы стало очевидным, что далеко не все случаи наследственной патологии у человека можно рассматривать как результат менделирующих генных мутаций, хромосомных аномалий или как мультифакториальные заболевания
    (МФЗ).
    В настоящее время описано достаточно много заболеваний, которые в современной классификации наследственной патологии человека объединяют в отдельную группу болезни с нетрадиционным типом наследования. Среди них различают болезни импринтинга, митохондриальные болезни, болезни экспансии

    тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.
    Болезни импринтинга. Особенности наследования и фенотипического проявления при болезнях импринтинга обусловлены явлением
    геномного
    импринтинга (ГИ) (импринтинг от англ. imprinting — запечатление).
    Явление геномного импринтинга связывают со специфическими изменениями хромосом или их участков вовремя образования мужских и женских гамет. Этим объясняется дифференциальная маркировка отцовских и материнских хромосому потомков.
    Точные механизмы дифференциальной маркировки хромосом или их участков в сперматогенезе или овогенезе пока окончательно не выяснены. Однако,
    немаловажная роль, вероятно, принадлежит процессам специфического метилирования цитозиновых оснований ДНК, выключающим транскрипцию гена.
    Импринтированные участки в хромосомах определенного родительского происхождения (отцовских иди материнских) избирательно репрессируются у потомка. В связи с этим фенотипически проявляется только информация,
    полученная от другого родителя, те. имеет место моноаллельная экспрессия.
    Следовательно, фенотипическое проявление мутантного аллеля зависит оттого с какой половой клеткой (яйцеклеткой или сперматозоидом) он был передан потомку
    Явлением ГИ объясняется, например, избирательная инактивация у млекопитающих отцовской Х-хромосомы в клетках провизорных органов (см. гл. В клетках самого зародыша имеет место равновероятная инактивация отцовской и материнской Х-хромосом (см. рис. Таким образом, следствием
    ГИ дифференциальной маркировки в
    гаметогенезе родителей и последующей избирательной инактивации у потомков участков хромосом) является функциональная неравноценность в генотипе потомка аллелей разного родительского происхождения.
    Связь этиологии ряда наследственных заболеваний с феноменом ГИ может быть прослежена на разных уровнях организации генетического материала.
    На геномном уровне организации наследственного материала доказательством роли ГИ в патологии служит различное фенотипическое проявление триплоидных состояний при разном соотношений гаплоидных наборов отцовского и материнского происхождения.
    У диандрических триплоидов (соотношение числа гаплоидных наборов отца и материи у дигенических триплоидов (соотношение 1:2) патологические отклонения в развитии плаценты и собственно зародышевых тканей проявляются по-разному. Это свидетельствует о неравноценности функционирования гаплоидных наборов отца и матери в тканях зародыша и плаценты (см, разд. 7.5.4 и
    7.6.1).
    Связь феномена ГИ с патологией на уровне отдельных хромосом можно проследить в случае однородительской дисомии (ОРД, при которой происходит удвоение хромосомы одного из родителей при утрате гомологичной хромосомы другого родителя.
    В основе возникновения ОРД лежит нарушение процессов гаметогенеза. При нерасхождении сестринских хроматид в анафазе II мейоза появляются гаметы, в галлоидном наборе которых присутствуют две генетически идентичные хромосомы
    (изодисомия).
    В случае нерасхождения гомологичных хромосом в анафазе I мейоза образуются гаметы, в гаплоидном наборе которых имеется пара гомологичных,
    генетически неидентичных хромосом (гетеродисомия). В обоих случаях гаметы данного индивида дисомны по одной из хромосом.
    При оплодотворении дисомных гамет нулисомными по той же хромосоме подовыми клетками происходит
    комплемеитация гамет,
    приводящая к возникновению нормального диплоидного кариотипа зиготы. Однако в генотипе такой зиготы присутствует двойной набор генов данной хромосомы, происходящих от одного, а не от обоих родителей.
    Иногда оплодотворение дисомных гамет нормальными половыми клетками сопровождается коррекцией трисомии в результате потери сверхчисленной хромосомы. Если при этом сохраняются две хромосомы, пришедшие от одного родителя, то наблюдается явление ОРД.
    Наконец, состояние ОРД по отдельным локусам хромосом может возникать в
    результате соматической рекомбинации — кроссинговера между хроматидами гомологичных хромосом, происходящего в соматических клетках (см. рис Когда хромосома не содержит импринтированных участков, при ОРД поданной хромосоме может не наблюдаться аномалий фенотипа. Исключением может быть проявление аутосомно-рецессивного заболевания как результат гомозиготизации по рецессивному аллелю при изодисомии.
    Если хромосома содержит импринтированные участки, то при возникновении однородительской дисомии локализованные в них аллели могут быть либо экспрессированы, либо инактивированы в зависимости от родительского происхождения ОРД. Это может стать причиной возникновения патологических отклонений в развитии организма. Фенотипическое проявление при ОРДмат и
    ОРДотц может быть сходным или прямо противоположным. Возможен летальный эффект уже на ранних сроках развития.
    В настоящее время эффект импринтинга установлен достаточно определенно для четырех хромосом человека 15, 11, 7, 14. Так в проксимальном отделе длинного плеча й хромосомы имеется район, подверженный импринтингу. Мутации,
    связанные с микроделециями в этом районе, приводят к развитию у человека синдрома Прадера — Вилли, при которому пациентов наблюдается умственная отсталость, мышечная гипотония, сильное ожирение, гипогонадизм, низкий рост,
    акромикрия (непропорционально малые размеры дистальных отделов конечностей).
    В настоящее время описано более 30 случаев синдрома Прадера —Вилли, когда у пациентов определяется ОРДмат 15. Считается, что ОРДмат 15 является причиной всех случаев этого синдрома. Большая же часть остальных случаев заболевания связана с делецией сегмента 15qll — ql3 отцовской хромосомы.
    Указанный пример свидетельствует об активной экспрессии соответствующего участка й хромосомы исключительно отцовского происхождения. В материнской же хромосоме он метилирован и репрессирован.
    Делеция другого участка, также расположенного в сегменте 15qll — ql3, нов й хромосоме материнского происхождения, в 70% случаев приводит к развитию синдрома Энгельмана (синдрома счастливой куклы, характеризующегося глубокой умственной отсталостью с резкими судорожными движениями и неадекватной счастливой улыбкой. В 2% случаев этот синдром обусловлен
    ОРДотц15.
    Из сказанного выше следует, что в проксимальном районе длинного плеча 15- й хромосомы имеются близкорасположенные и противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение фенотипически различных синдромов
    Прадера — Вилли и Энгельмана.
    Таким образом импринтироваться могут участки хромосом разного родительского происхождения, что и определяет нетрадиционное наследование многих патологических состояний, обусловленных мутациями локусов,
    подверженных импринтингу.
    Митохондриальные болезни. Начиная с концах годов XX века получены
    убедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 4.1) В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:
    а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене

    консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;
    б)
    болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК,
    приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;
    в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных

    генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов.
    Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х- сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена,
    мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;
    г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза,
    при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий,
    нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.
    Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций,
    связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.
    Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.
    1   ...   18   19   20   21   22   23   24   25   ...   37


    написать администратору сайта