Клин фарма (аллергия, ревматизм). Аллергия, ревматизм. Блокаторы н 1 рецепторов гистамина
 Скачать 55.74 Kb.
|
|
Блокаторы Н1-рецепторов гистамина Антигистаминные ЛС подразделяют на препараты I, II и III поколений. Препараты I поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту), в отличие от неседативных препаратов II и III поколений. К антигистаминным препаратам I поколения относят дифенгидрамин, прометазин, клемастин, хлоропирамин, хифенадин, мебгидролин, сехифенадин. Антигистаминные препараты II поколения: цетиризин, лоратадин, эбастин, азеластин, акривастин, диметинден. К III поколению относятся ЛС, представляющие собой активные метаболиты препаратов II поколения, характеризующиеся высокой антигистаминной активностью, отсутствием седативного эффекта, а также присущего препаратам II поколения кардиотоксического действия: левоцетиризин, фексофенадин, левокабастин и дезлоратадин. По химическому строению антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп: этаноламины (дифенгидрамин, клемастин), этилендиамины (хлоропирамин), производные альфакарболина (мебгидролин), хинуклидина (хифенадин), фенотиазина (прометазин), пиперазина (цетиризин) и пиперидина (лоратадин). Фармакодинамика. Антигистаминные ЛС обладают противозудным, противоотечным, антиспастическим, антихолинергическим, антисеротониновым, седативным и местноанестезирующим эффектами. Препараты этой группы также предупреждают гистамининдуцированный бронхоспазм. Антигистаминные препараты являются антагонистами Н1-гистаминовых рецепторов, их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Антигистаминные ЛС не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Поэтому Н1-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. Для блокаторов Н1-рецепторов гистамина I поколения характерны: седативное действие, так как антигистаминные ЛС I поколения проникают через ГЭБ и блокируют Н1-рецепторы головного мозга, а также центральные серотониновые и м-холинорецепторы. Седативный эффект варьируется от умеренного до выраженного. Некоторые ЛС этой группы применяются в качестве снотворных (доксиламин). Из-за седативного эффекта эти ЛС нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Атропиноподобное действие (блокада м-холинорецепторов) наиболее характерно для этаноламинов и этилендиаминов. Характеризуется сухостью во рту, задержкой мочи, запором, тахикардией и нарушениями зрения. При неаллергическом рините эффективность этих ЛС возрастает за счет блокады м-холинорецепторов. Однако возможно усиление бронхообструкции за счет увеличения вязкости мокроты, что опасно при бронхиальной астме. Противорвотное и противоукачивающее действие также связаны с центральным м-холиноблокирующим действием данных ЛС (дифенгидрамин и прометазин). Противокашлевое действие, наиболее характерное для дифенгидрамина, реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге. Антисеротониновое действие в наибольшей степени характерно для ципрогептадина, его применяли при мигрени. В данный момент препарат в РФ не зарегистрирован. Блокада ɑ 1-адренорецепторов с периферической вазодилатацией характерна для препаратов фенотиазинового ряда. Это приводит к транзиторному снижению АД. Местноанестезирующий эффект дифенгидрамина и прометазина сильнее, чем у прокаина (новокаин). Тахифилаксия вызывает необходимость чередования ЛС каждые 2–3 нед. Блокаторы Н1-рецепторов гистамина II и III поколений имеют высокую специфичность и сродство к Н1-гистаминовым рецепторам, не влияют на серотониновые и м-холинорецепторы. Клинический эффект наступает быстро, действие длительное за счет кумуляции ЛС и/или его метаболита в организме и замедленного выведения (связывание с белками плазмы). Седативный эффект минимален, тахифилаксия при длительном применении отсутствует. Блокаторы Н1-рецепторов гистамина II поколения блокируют калиевые каналы клеток проводящей системы сердца, что ассоциируется с удлинением интервала Q-T и может приводить к нарушениям ритма сердца (желудочковая тахикардия по типу «пируэт»), препараты III поколения лишены кардиотоксичности. Фармакокинетика. Антигистаминные ЛС хорошо всасываются в ЖКТ, эффект препаратов I поколения проявляется в среднем через 30 мин после приема, достигая максимума в пределах 1–2 ч. Длительность действия – 4–12 ч. Кратковременность клинического действия антигистаминных ЛС I поколения связана с быстрым метаболизмом и экскрецией почками. Проникают через гистогематические барьеры (ГЭБ, плаценту, попадают в грудное молоко). ЛС I поколения метаболизируются на 70–90% в печени. Метаболиты выводятся из организма в течение 24 ч. Препараты II и III поколения относительно гидрофильны, не проникают через ГЭБ, действуют длительно (24–48 ч), время развития эффекта составляет 30–60 мин. Препараты II поколения метаболизируются в печени, III поколения – не подвергаются метаболической трансформации. Показания к применению. Блокаторы Н1-рецепторов гистамина I поколения эффективны при профилактике и лечении аллергических ринитов, конъюнктивитов, зуда, дерматитов и крапивницы, ангионевротического отека, некоторых типов экземы, анафилактическом шоке, а также при отеках, вызванных переохлаждением. При аллергическом рините блокаторы Н1-рецепторов гистамина применяют совместно с деконгестантами (адреномиметиками местного действия) и глюкокортикоидами. Препараты I и II поколения применяют местно (противозудное, анестезирующее и аналгезирующее действие). Азеластин применяют местно в форме назального спрея и глазных капель, диметинден и дифенгидрамин – в форме геля. Препараты II и III поколений применяют при лечении больных атопическим и контактным дерматитом, бронхиальной астмой с индивидуальным подбором доз, используют в амбулаторной практике при поллинозах, крапивнице, ринитах, атопическом дерматите. НЛР и противопоказания к назначению. Блокаторы Н1-рецепторов гистамина I поколения оказывают седативное действие, вызывают гипертермию, судороги, нарушение зрения и мочеиспускания, сухость слизистых оболочек, сгущение мокроты, обструкцию мочеиспускательного канала, аллергические реакции. С осторожностью применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, глаукоме, заболеваниях печени, эпилепсии. Их не рекомендуется применять длительно, поскольку многие из них способны вызывать гиперчувствительность, обладают фотосенсибилизирующим эффектом и вызывают привыкание. Взаимодействие лекарственных средств. Препараты I поколения потенцируют эффекты опиоидных и неопиоидных анальгетиков, этанола, снотворных средств, анксиолитиков, снижают эффективность глюкокортикоидов, антикоагулянтов и других ЛС, метаболизирующихся в печени. Сочетанное применение их с антихолинергическими средствами может привести к чрезмерному усилению эффектов последних. Ингибиторы МАО (моноаминоксидазы) усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препараты I поколения потенцируют влияние адреналина и норадреналина на ССС. Повышается риск возникновения аритмии по типу «пируэт» при комбинации антигистаминных средств II поколения с ингибиторами изофермента CYP 3А4: противогрибковыми ЛС (кетоконазол и итраконазол), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функций печени. Препараты глюкокортикоидных гормонов для местного применения Глюкокортикоиды применяют при атопическом дерматите, рините и конъюнктивите преимущественно местно (табл. 2). В тяжелых и распространенных случаях атопического дерматита возможно резорбтивное применение. Местно для лечения атопического дерматита применяют гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, флуоцинолон, бетаметазон, метилпреднизолон, мометазон. В оториноларингологии и офтальмологии (при аллергическом рините и конъюнктивите) применяют гидрокортизон, дексаметазон, будесонид, флутиказон, беклометазон, мометазон. Фармакокинетика. Синтетические глюкокортикоиды при приеме внутрь всасываются из ЖКТ быстро и полностью. Хорошо проникают через слизистые оболочки и гистогематические барьеры, связываются с белками плазмы крови (преимущественно со специфическим переносчиком липокортином, 10% дозы может неспецифически связываться с альбумином). Метаболизируются в печени CYP 3А4, выводятся преимущественно с мочой. При аппликации на здоровую кожу и при интраназальном применении всасывается примерно 1% дозы глюкокортикоидов. При применении плотной повязки абсорбция глюкокортикоидов увеличивается в 10 раз. Проницаемость воспаленной кожи выше в несколько раз. Резорбтивные эффекты глюкокортикоидов могут возникать при нанесении на участок кожи, составляющий 10% тела, или при нанесении под плотную повязку. При интраназальном применении примерно 1% дозы проглатывается, однако полностью подвергается пресистемной элиминации при первом прохождении через печень. Фармакодинамика. Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, изменяя экспрессию генов липокортина (естественного ингибитора фосфолипазы А2), провоспалительных интерлейкинов, клеточных рецепторов. Тормозят взаимодействие клеток иммунной системы в ходе воспаления и формирования иммунного ответа, уменьшают синтез коллагена, гликозаминогликанов, снижают инфильтрацию тучными клетками слизистых оболочек и дермы, препятствуют дегрануляции тучных клеток. Вызывают деструкцию Fc-рецепторов к IgE на мембране тучных клеток. Глюкокортикоиды в мазях активнее, чем в кремах и лосьонах. Показания к применению. Лечение атопического дерматита и других заболеваний кожи (псориаз, пузырчатка). Длительное применение глюкокортикоидов в форме мазей возможно только при тяжелых формах заболеваний. Глюкокортикоиды в форме назального спрея применяют при сезонном и круглогодичном атопическом рините. Глазные капли и мази – при лечении атопического конъюнктивита. Глюкокортикоиды в форме аэрозолей широко применяются в лечении бронхиальной астмы (БА). По лечению БА см лекцию раздела 3.2. «Клиническая фармакология лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы». Таблица 2 – Лекарственные формы глюкокортикоидов для местного применения
НЛР и противопоказания к применению. Глюкокортикоиды при нанесении на площадь большую, чем 20 % площади поверхности тела, или при нанесении под плотную повязку могут вызывать увеличение массы тела, синдром отмены, синдром Кушинга, повышение АД, отеки и другие побочные эффекты, связанные с резорбтивным действием препаратов. При длительном нанесении на кожу (особенно кожу лица) могут вызывать атрофию кожи, стрии, способствуют угнетению местного иммунитета (присоединение инфекций). Для устранения последнего нежелательного эффекта глюкокортикоиды часто комбинируют с противомикробными (гентамицин, клиохинол) и противогрибковыми средствами. Глюкокортикоиды противопоказаны при гиперчувствительности, язвенной болезни, артериальной гипертензии, активном туберкулезе, острой вирусной инфекции глаукоме, психических расстройствах. Присоединение инфекции при лечении аллергического ринита глюкокортикоидами в форме назального спрея не требует отмены, препаратами выбора для лечения присоединившейся инфекции являются аминопенициллины. Взаимодействие лекарственных средств. Индукторы ферментов биотрансформации снижают резорбтивный терапевтический эффект глюкокортикоидов, эстрогены и гормональный контрацептивы – усиливают. Совместное применение глюкокортикоидов с сердечными гликозидами, амфотерицином В, диуретиков (калийуретиков) повышает риск развития аритмии и гипокалиемии. Вероятность развития эрозивно-язвенных поражений возрастает при комбинации глюкокортикоидов с алкоголем и НПВС. Макролиды и другие ингибиторы CYP 3А4 создают опасность усиления резорбтивных побочных эффектов глюкокортикоидов. Резорбтивное применение глюкокортикоидов ослабляет гипогликемический эффект сахароснижающих средств, диуретическую активность мочегонных средств, эффективность вакцин. Глюкокортикоиды уменьшают противосвертывающий эффект антикоагулянтов. Иммунодепрессанты для местного применения в дерматологии При атопическом дерматите высокоэффективны ингибиторы кальциневрина в форме крема (мази) пимекролимус, такролимус. Фармакодинамика. Препараты блокируют активацию Т-цитотоксических лимфоцитов, вовлеченных в патогенез аллергических реакций замедленного типа. Быстро купируют зуд, эритему, инфильтрацию. Не влияют на синтез коллагена, не вызывают атрофию кожи. Фармакокинетика. Системная абсорбция при нанесении на кожу минимальна (менее 1 нг/мл при длительном применении). Поступившие в циркуляцию пимекролимус и такролимус метаболизируются CYP 3А4. Однако в силу минимальной абсорбции взаимодействие с другими ЛС с метаболическим клиренсом практически исключено. Показания к применению Атопический дерматит средней степени тяжести и тяжелые формы при нечувствительности к иным средствам наружной терапии или противопоказаниям к ним. Пимекролимус разрешен в педиатрической практике с 3-х месячного возраста, такролимус в концентрации 0,03 % – с 2-х летнего возраста. НЛР и противопоказания к назначению. Кратковременные зуд, жжение, покраснение на месте нанесения проходят в течение одной недели постоянного нанесения. Непереносимость алкоголя, обострение местных инфекций (кожный герпес, фолликулит, акне). Противопоказаны при гиперчувствительности, аллергии на макролидные антибиотики, беременности, лактации. Взаимодействие лекарственных средств. Снижают потребность в применении лекарственных средств, содержащих глюкокортикоидные гормоны. Стабилизаторы мембран тучных клеток для местного применения в оториноларингологии и офтальмологии Кромоглициевая кислота при аллергическом конъюнктивите применяется в глазных каплях, при аллергическом рините – в форме назального спрея, назальных капель. Фармакодинамика. Стабилизирует мембраны тучных клеток, наиболее эффективна при профилактическом применении. При аллергическом конъюнктивите применяется 4–6 раз в день в течение 7 дней, при хроническом конъюнктивите – до 4 недель. Эффект наступает через несколько недель. Фармакокинетика. Системная биодоступность при закапывании в глаз незначительна (менее 0,03%). Т ½ – 5–10 минут. При интраназальном применении биодоступность 7%, до 1% вводимой дозы проглатывается и поступает в ЖКТ без существенной абсорции в кишечнике. Связь с белками 68 %, не метаболизируется, выводится почками и через кишечник в неизменном виде. Показания к применению Лечение и профилактика аллергического конъюнктивита, аллергического ринита (в том числе круглогодичного). НЛР и противопоказания к назначению. При закапывании в глаз вызывает временное нарушение четкости зрительного восприятия, ощущение жжения, сухости, инородного тела в глазу, отек конъюнктивы, слезотечение. При интраназальном применении – боль и жжение, чихание, кашель, ринорея, носовые кровотечения. Редко – неприятные вкусовые ощущения, головная боль. Не применяют при повышенной чувствительности к компонентам препарата, в детском возрасте до 4-х лет, беременности и лактации. |