Клин фарма (аллергия, ревматизм). Аллергия, ревматизм. Блокаторы н 1 рецепторов гистамина
 Скачать 55.74 Kb.
|
|
Глюкокортикоиды Глюкокортикостероиды назначают при одновременном поражении миокарда, эндокарда и перикарда (панкардит) при умеренной и выраженной интенсивности воспалительного процесса (СОЭ > 30). Препараты выбора: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Преимущественно препараты назначают внутрь, используются резорбтивные эффекты глюкокортикоидов. Фармакодинамика. Глюкокортикоиды (ГК) оказывают противовоспалительное, иммунодепрессивное, противоаллергическое действие и изменяют метаболизм белков, углеводов и липидов. Механизм действия ГК связан с изменением экспрессии стероидзависимых генов. Связывание ГК с внутриклеточными рецепторами может усиливать или уменьшать синтез белков и ферментов за счет усиления или угнетения экспрессии соответствующих генов. ГК снижают синтез цитокинов (преимущественно провоспалительных) и коллагеназы – фермента, разрушающего матрикс соединительной ткани. ГК могут также неспецифически связываться с минералокортикоидными рецепторами. Противовоспалительное действие ГК не зависит от вида повреждающего фактора. ГК повышают синтез эндогенного ингибитора фосфолипазы А2 – липокортина, снижают продукцию простагландинов и лейкотриенов (ингибируют гены ЦОГ); угнетают синтез провоспалительных цитокинов, молекул межклеточной адгезии, С-реактивного белка, гистамина; нарушают пролиферацию фибробластов, снижают возможность образования рубцовой ткани. Иммунодепрессивное действие ГК связано с угнетением кооперации иммунокомпетентных клеток, нарушением их активации и миграции, снижением продукции цитокинов и иммуноглобулинов. ГК вызывают инволюцию лимфоидной ткани. Белковый обмен. Катаболическое действие препаратов связано с торможением синтеза и ускорением распада белков мышц и остеокальцина костной ткани. При длительном использовании ГК возникают мышечная слабость, остеопороз, переломы (одновременно с назначением ГК для профилактики требуется назначение витамина Д и препаратов кальция). Анаболическое действие ГК связано с повышением продукции альбуминов, увеличением синтеза цитохрома Р450 (ГК обладают свойствами индукторов биотрансформации), сурфактанта. Липидный обмен. ГК усиливают действие адреналина через β-адренорецепторы (повышают чувствительность рецепторов) на липолиз в жировой клетчатке нижней половины тела и усиливают стимулирующее действие инсулина на синтез липидов на лице, шее, верхней части спины (перераспределение жировой ткани с избыточным накоплением в верхней половине тела, синдром Кушинга). Углеводный обмен. ГК увеличивают синтез ферментов синтеза глюкозы, вызывают гипергликемию, тормозят усвоение глюкозы тканями. Минеральный обмен. ГК обладают слабыми минералокортикоидными свойствами. Вызывают задержку натрия и воды и потерю калия. ГК как индукторы ускоряют инактивацию витамина Д (окисляется цитохромом), тормозят всасывание кальция. Фармакокинетика. Препараты ГК хорошо всасываются в кишечнике, интенсивно связываются с белками. Гидрокортизон связан с белками на 90 %, причем на 80 % – со специфическим кортикостероидсвязывающим α2-глобулином и на 10 % – с альбумином. ГК подвергаются в печени окислению (цитохром Р450 3А4) и глюкуронированию. Метаболиты, как правило, неактивны, выводятся почками. Основные фармакокинетические параметры и сравнение активности ГК представлены в таблице 3. Таблица 3 – Сравнительная характеристика глюкокортикоидов
НЛР и противопоказания к назначению. ГК вызывают большое количество нежелательных реакций: гормональные и метаболические (угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, стероидиндуцированный сахарный диабет, гирсутизм, остеопороз), желудочно-кишечные (усиление аппетита, тошнота, рвота, пептическая язва, дислипидемия), кожные (истончение кожи, стрии, пурпура), психоневрологические (повышение внутричерепного давления, психические расстройства), задерживают натрий, воду, вызывают рост АД, приводят к потере кальция и калия, а также ухудшают заживление ран и повышают восприимчивость к инфекциям. ГК с осторожностью назначают при пептической язве, иммунодефицитах (СПИД), при артериальной гипертензии, после перенесенного инфаркта миокарда, в пред- и поствакцинальном периоде, при остеопорозе, сахарном диабете, гипотиреозе, циррозе печени, застойной сердечной недостаточности, склонности к тромбообразованию, глаукоме, катаракте, при латентных инфекциях (туберкулез). ГК противопоказаны при тяжелых инфекциях, гиперчувствительности, иммунизации живыми вакцинами, ветряной оспе. ГК оказывают тератогенное и эмбриотоксическое действие. Во время лактации возможно применение ГК в малых дозах. Взаимодействие лекарственных средств. Основные лекарственные взаимодействия ГК с препаратами других групп представлены в таблице 4. Таблица 4 – Лекарственные взаимодействия глюкокортикоидов
Фармакотерапия РА В фармакотерапии РА применяют лекарственные средства с разным механизмом действия. Терапия зависит от активности воспалительного процесса (табл. 5). Таблица 5 – Группы лекарственных средств, применяемых в терапии ревматоидного артрита
Средства симптоматической терапии Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). См. раздел «Средства патогенетической терапии острой ревматической лихорадки». При нетяжелом РА возможно местное применение НПВС в форме гелей, кремов, мазей. Лекарственные формы для местного применения разработаны для диклофенака, индометацина, нимесулида, пироксикама, мелоксикама. Глюкокортикоиды. При РА глюкокортикоиды применяют резорбтивно (см. раздел «Средства патогенетической терапии острой ревматической лихорадки») и местно в виде кремов, гелей и мазей, которые наносят на область больного сустава, а также в виде суспензий и растворов, которые вводят внутрисуставно. Выбор тактики применения ГК зависит от выраженности и степени тяжести воспалительного процесса. Средства патогенетической (базисной) противовоспалительной терапии: Средства терапии РА с минимальной активностью процесса При минимальной активности РА применяют производные хинолина: хлорохин, гидроксихлорохин, сульфаниламид сульфасалазин и пеницилламин. Фармакодинамика. Хлорохин и гидроксихлорохин проявляют значимый противовоспалительный, иммуномодулирующий, антипролиферативный эффект. Будучи слабыми основаниями, при нейтральных значениях рН лекарственные средства диффундируют к кислым вакуолям макрофагов, где протонируются и вызывают закисление цитоплазмы (уменьшение рН). Закисление рН подавляет распознавание и презентацию антигена макрофагами, нарушает синтез белка, стабилизирует лизосомальные мембраны. Эти процессы сопровождаются угнетением продукции провоспалительных цитокинов макрофагами, подавлением синтеза антител и снижением хемотаксиса нейтрофилов в очаг воспаления. Механизм действия, определяющий активность сульфасалазина при РА, до конца не яснен. Сульфасалазин, по-видимому, уменьшает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов, ингибируя ядерные факторы транскрипции. Пеницилламин (2,3-диметилцистеин) – аминокислота, аналог цистеина, содержит несколько функциональных групп: карбоксильную, амино- и сульфгидрильную. Оказывает детоксицирующее и иммунодепрессивное действие. Нарушает синтез коллагена, снижает уровень патологических макроглобулинов (ревматоидного фактора), оказывает антипролиферативное действие на фибробласты, подавляет пролиферацию эндотелия, неоваскуляризацию и миелопоэз. Фармакокинетика. Хлорохин принимают внутрь. Биодоступность составляет 89 %. Максимальная концентрация в крови создается через 2 часа. На 55 % связан с альбуминами плазмы. При почечной недостаточности может кумулировать. 25 % хлорохина метаболизируется в активный метаболит дезэтилхлорохин. Выводится почками преимущественно в неизменном виде (70 %) медленно. Т ½ – 1–2 месяца. Биодоступность гидроксихлорохина составляет 70–80 %, на 40 % связывается с белками плазмы, слабо метаболизируется, выделяется с мочой как неизменном виде, так и в виде метаболитов, Т ½ составляет до 50 суток. Сульфасалазин всасывается в ЖКТ на 10 %, так как практически не растворим в воде. В толстом кишечнике основная часть сульфасалазина расщепляется микрофлорой до сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты, которые не обладают иммунодепрессивным действием. Поступивший в циркуляцию сульфосалазин на 99 % связывается с белками, Т ½ составляет 5–10 часов, 75–90 % всосавшегося сульфосалазина выводится почками в течение трех дней. Пеницилламин на 30–40 % всасывается в ЖКТ, максимальную концентрацию в крови создает через 1–3 часа, Т ½ – 24–75 часов, выводится почками в виде метаболитов. НЛР и противопоказания. Хлорохин и гидроксихлорохин могут вызывать миокардит, снижение АД, помутнение роговицы, поражение сетчатки, нарушения сна, психозы, гастралгию. Хлорохин и гидроксихлорохин противопоказаны при почечной/печеночной недостаточности, аритмиях, псориатическом артрите, нейтропении, беременности. Препараты с осторожностью применяют при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, при ретинопатии и эпилепсии. Пеницилламин может вызывать искажение вкуса, полиневриты, периферическую нейропатию, гемолитическую анемию, агранулоцитоз, интерстициальный фиброз легких, тендовагиниты. Сульфасалазин может вызывать лихорадку, сыпь, нарушение функции печени, что требует отмены препарата. Также вызывает лейкопению, диспепсию, фотосенсибилизацию, головокружение. Пеницилламин противопоказан при миастении, нарушениях гемопоэза, нефропатии, хронической почечной недостаточности, беременности и лактации. Взаимодействие лекарственных средств. Хлорохин при сочетании с глюкокортикоидами повышает риск развития миопатии и кардиомиопатии, при сочетании с антидепрессантами-ингибиторами МАО повышается токсичность хлорохина, при сочетании с сердечными гликозидами – токсичность сердечных гликозидов. Цитостатики, пеницилламин, левамизол и фенилбутазон при совместном применении с хлорохином повышают риск развития аплазии костного мозга и поражения кожи. Этанол усиливает гепатотоксичность хлорохина. Сульфасалазин усиливает токсическое действие гепато- и нефротоксических лекарственных средств, противоэпилептических средств, цитостатиков, гипогликемических средств и антикоагулянтов. Пеницилламин несовместим с железосодержащими лекарственными средствами (образуются хелатные комплексы). Повышает токсичность противомалярийных средств, левамизола. Средства терапии «активного» РА В терапии «активного» РА используют антиметаболит фолиевой кислоты метотрексат, а при его неэффективности или непереносимости – селективный иммунодепрессант лефлуномид. Метотрексат в больших дозах используется как противоопухолевое средство, в низких дозах – в качестве иммунодепрессанта с выраженным противовоспалительным действием. Фармакодинамика. Метотрексат в низких дозах практически не нарушает синтез пуринов, и не ингибирует дигидрофолатредуктазу. Противовоспалительное действие низких доз метотрексата связано с действием его глутаминированных производных, которые образуются после проникновения метотрексата в лимфоциты. Полиглютаминированные метаболиты метотрексата ингибируют тимидилатсинтазу, ключевой фермент активированных Т-лимфоцитов, необходимый для синтеза пуриновых азотистых оснований. Подавление тимидилатсинтазы чрезвычайно губительно для клеток, поддерживающих аутоиммунное воспаление, так как они активно синтезируют РНК и ДНК. Лефлуномид обладает несколькими механизмами действия. Его активный метаболит ингибирует синтез пиримидиновых нуклеотидов за счет блокады дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ) ключевого фермента в синтезе уридинмонофосфата, являющегося предшественником остальных пиримидиновых оснований, тимидина и цитозина. Синтез пиримидиновых оснований наиболее важен для активированных Т- и В-лимфоцитов, которые не имеют альтернативных метаболических путей синтеза пиримидиновых оснований. Лефлуномид также влияет на сигнальные молекулы, участвующие в активации лимфоцитов, ингибируя активацию факторов транскрипции, регулирующих синтез «провоспалительных» интерлейкинов. Лефлуномид нарушает презентацию рецептора ИЛ-2 на поверхности активированных Т-лимфоцитов. Фармакокинетика. Метотрексат по химической структуре является аналогом фолиевой кислоты. При приеме внутрь биодоступность составляет 50 %. Связывается с белками плазмы примерно на 50 %. После приема внутрь метотрексат метаболизируется с образованием полиглютаматов, которые оказывают фармакологическое действие. Т ½ колеблется от 4 до 10 часов в зависимости от срока приема дозы. Выводится преимущественно почками в неизменном виде. При повторном применении накапливается внутриклеточно и обнаруживается в течение 7 суток. Лефлуномид – низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола, является «пролекарством», в ЖКТ и плазме превращается в активный метаболит, который связывается белками плазмы более чем на 99 %, имеет длительный Т ½ (15–18 дней) из-за энтерогепатической циркуляции. Большая часть метаболита экскретируется с мочой и выводится с калом. |