курсовая. Capecitabinum 5'Дезокси5фторn(пентилокси)карбонилцитидин
 Скачать 80.73 Kb.
|
|
Раздел 1 Capecitabinum 5'-Дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин C15H22FN3O6 Противоопухолевое средство, антиметаболит Порошок белого цвета, молекулярная масса 359,35, растворимость в воде — 26 мг/мл при 20°C. Классификация по группе I. ДНК-нацеленные препараты 1.Алкилирующие препараты A.Алкилсульфонаты (бусульфан, треосульфан) Б.Этиленимины (тиотепа) В.Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин, фотемустин) Г.Хлорэтиламины (бендамустин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан) 2.Антиметаболиты А.Антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат) Б.Антагонисты пурина (кладрибин, флударабин, меркаптопурин) В.Антагонисты пиримидина (цитарабин, фторурацил, капецитабин, гемцитабин) II. Алкалоиды, их производные 1. Подофиллотоксины (этопозид, тенипозид) 2. Таксаны (доцетаксел, паклитаксел) 3.Винка-алкалоиды (винкристин, винбластин, винорелбин) Противоопухолевые антибиотики 1.Антрациклины (даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин) 2.Актиномицины (дактиномицин) 3.Антрацендионы (митоксанторон) 4.Флеомицины (блеомицитин, пепломицин) 5.Прочие антибиотики (брунеомицин, митомицин) IV. Ферменты (аспарагиназа) V. Интерфероны и интерлейкины 1.Факторы роста (филграстим, ленограстим, молграмостим, эритропоэтин) 2.Интерфероны (интерферон альфа-2б, интерферон бета-1а, интерферон гамма) 3.Интерлейкины (интерлейкин-2) VI. Гормональные препараты и их антагонисты 1.Антиандрогены (бикалутамид, ципротерон, флутамид) 2.Антиэстрогены (тамоксифен, торемифен) 3.Ингибиторы ароматазы (анастрозол) 4.Прогестины (медроксипрогестерон) 5.Агонисты LH-RH (бусерелин, лейпролеин, трипторелин) 6.Эстрогены (полиэстрадиола фосфат) VII. Средства направленной терапии новообразований Низкомолекулярные ингибиторы протеинкиназ (иматиниб, гефитиниб) Противоопухолевые антитела (цетуксимаб, ритуксимаб) Ингибиторы протеасомы (бортезомиб) VIII. Синтетические препараты разных химических групп Производные платины (карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин) Производные камптотецина (иринотекан, топотекан) Другие (дакарбазин, эстрамустин, гидроксикарбамид, прокарбазин, темозоломид) А) В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, толстого кишечника, шейки матки и яичника происходит образование фторурацила под действием опухолевого ангиогенного фаткора – тимидинфосфорилазы. Опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5‑фторуридина трифосфат (ФУТФ). Б) 1. ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Происходит подавление образования тимидилата из урацила след-но угнетение клеточного деления. 2. «Ошибочное» включение в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядрами в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Нарушение процессинга иРНК и синтеза белка. В) Угнетение деления опухолевых клеток Г) Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия. Монотерапия капецитабином Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпесвирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия. Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезия, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая невропатия. Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезия, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей; в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем 2 % пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боли в конечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследовании: часто - гипербилирубинемия. Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5 % пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949): нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение; нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы; нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); нарушения со стороны психики: депрессия; инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения; нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит; нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз; нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель; нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине; общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях. Применение капецитабина в комбинированной терапии Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии: инфекционные и паразитарные заболевания', часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °C), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто - миелосупрессия; нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность; нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия; нарушения со стороны психики: часто - расстройства сна, тревога; нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия; нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия; нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость; нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий; нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит; нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани; нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе; нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени; нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость; нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость; нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия; общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки. В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена. При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5 % пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2 %) и ишемии/инфаркта миокарда (3 %). Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Диарея Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате метаанализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены коварианты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский иол. Коварианты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 х кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел «Особые указания»). Кардиотоксичность В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел «Особые указания»). Эн цефалопат ия Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %). Нежелательные реакции в особых клинических группах Пациенты пожилого возраста В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте > 60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. Пациенты в возрасте > 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пол В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания») В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (п = 268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41 % (п = 257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % (п = 59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8 %). Д)Показания: Рак молочной железы Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда. Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним. Колоректальный рак Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения. Терапия метастатического колоректального рака. Рак желудка Терапия первой линии распространенного рака желудка. Е) Противопоказания Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата в анамнезе. Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе. Установленный полный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Тяжелая печеночная недостаточность. Тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин). Исходное содержание нейтрофилов <1,5 х 109/л и/или тромбоцитов < 100 * 109/л. Лейкопения. При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст < 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). А) ЛФ: таблетки покрытые пленочной оболочкой Б) Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. В) Исследование invitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5'-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно. Cmax Капецитабина 4,47 мкг/мл 5’-ДФЦТ 3,05 мкг/мл 5’-ДФУР 12,1 мкг/мл ФУ 0,95 мкг/мл ФБАЛ 5,46 мкг/мл Tmax Капецитабина 1,50 ч 5’-ДФЦТ 2,00 ч 5’-ДФУР 2,00 ч ФУ 2,00 ч ФБАЛ 3,34 ч Т1/2 Капецитабина 0,85 ч 5’-ДФЦТ 1,11 ч 5’-ДФУР 0,66 ч ФУ 0,76 ч ФБАЛ 3,23 ч Раздел 2 В государственном реестре лекарственных средств РФ в настоящее время под МНН Капецитабин имеется 15 записей, из них все имеют действующую регистрацию Препарат выпускается 34 различными компаниями: Россия (50% компаний): ООО "Технология лекарств" АО "Фарм-Синтез" ЗАО "БИОКАД" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА" ООО "Джодас Экспоим" ООО "Озон Медика" ООО "НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ" ООО "ПРОМОМЕД РУС" АО "ВЕРОФАРМ" АО "Фармасинтез-Норд Чешская республика (7,14% компаний): Зентива к.с. Индия (7,14% компаний): Д-р Редди'с Лабораторис Лтд Аргентина (7,14% компаний): Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. Швейцария (7,14% компаний): Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. Препарат с МНН Капецитабин в ГРЛС представлен в 10 торговых наименованиях: Кабецин Капаметин ФС Капецитабин Капецитабин Д-р Редди’с КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД Капецитабин – ТЛ Капецитовер Ксалвобин Кселода Тутабин Препарат выпускается в 1 лекарственной форме: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой У Капецитабина существует 2 дозировки: 150 мг и 500 мг Первичная упаковка: Банки Упаковки ячейковые контурные Блистеры Флаконы Вторичная упаковка Пачка картонная Коробка картонная Расфасовка По 6/10/60/120 шт в первичной упаковке Таблица 1. Наиболее выгодные ЛП по критерию: «Цена за единицу дозирования»
Вывод: по данным государственного реестра предельных отпускных цен, был составлен и ранжирован перечень наиболее выгодных торговых наименований МНН – Капецитабин по критерию: «Цена за единицу дозирования» Полученные результаты: На первом месте в качестве самого экономически выгодного находится препарат Ксалвобин (Зентива к.с., Чешская республика) – табл., покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, 10 шт. – блистеры(12) - пачки картонные цена за 1 мг составила 0,0623 руб. На втором месте Ксалвобин (Зентива к.с., Чешская республика) – табл., покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 10 шт. – блистеры(6) - пачки картонные – цена за 1 мг составила 0,0659 руб. На третьем месте Капецитабин-промомед (ООО «Промомед Рус», Россия) – табл., покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, 120 шт. – банки (1) – пачки картонные – цена за 1 мг составила 0,0921 руб. Раздел III Клинические исследования, проводившиеся с участием лекарственного препарата с МНН: Капецитабин Ксалвобин (Зентива к.с., Чешская республика) |