Чумак А. А., Мележик О. В., Цейслєр Ю. В. Антибіотики опорний конспект лекцій Чумак А. А., Мележик О. В., Цейс лєр Ю. В
 Скачать 2.34 Mb.
|
|
Тема: НАЙВАЖЛИВІШІ ГРУПИ АНТИБІОТИКІВ. АНТИБІОТИКИ, УТВОРЕНІ ГРИБАМИ (2 години) 1. Бета-лактамні антибіотики. 1.1. Пеніцилін. 1.2. Цефалоспорини. 1.3. Інші бета-лактамні антибіотики. 1. Розглянемо антибіотики, утворені грибами на прикладі бета- лактамних антибіотиків. До β-лактамних антибіотиків належать сполуки, що мають у своїй структурі β -лактамне кільце (рис. 4). Саме β-лактамне кільце є основою ряду цінних антибіотичних речовин, які продукуються різними мікроорганізмами, в тому числі міцеліальними грибами (пеніциліни, цефалоспорини, цефеми), стре- птоміцетами (карбапенеми, клавуланова кислота, цефаміцини та ін.), деякими видами нокардій (монобактами). Поряд з антибактеріа- льними властивостями деякі сполуки цієї групи (карбапенеми) зда- тні інактивувати β-лактамази - ферменти бактерій, що беруть участь у деструкції β-лактамного кільця пеніцилінів та цефалоспоринів. 35 Рис. 4. Структурні формули беталактамів За приблизними підрахунками, з природних джерел частковим або повним синтезом отримано приблизно 10 тис. сполук, що мають β-лактамне кільце. До цієї групи антибіотиків належать: пеніциліни, цефалоспорини, цефаміцини, оксоцефеми, сульбактами, карбапе- неми, клавуланова кислота, монобактами. З цих сполук близько 50 речовин застосовуються сучасною медициною, оскільки характери- зуються такими цінними якостями, як надійність, відносно широкий спектр антимікробної дії, висока активність, стабільність і ефектив- ність. Названі якості дають підстави вважати ці антибіотики ідеаль- ними препаратами для лікування багатьох бактеріальних інфекцій. β-лактами складають основу сучасної хіміотерапії, оскільки займа- ють провідне місце в лікуванні більшості інфекцій. Зростаючий інтерес до β-лактамних антибіотиків пов'язаний не тільки з їхніми цінними лікувальними властивостями, але і з тим, що хімічна структура цих сполук має високу реактивність. А це дозво- ляє на їх основі створювати різноманітні напівсинтетичні біологічно 36 активні сполуки з цінними антимікробними властивостями, власти- востями імуномодуляторів, інгібіторів ферментів, здатністю розще- плювати ксенобіотики. 1.1. Пеніциліни є першими антимікробними препаратами, одержа- ними на основі продуктів життєдіяльності мікроорганізмів. Родопочатківцем пеніцилінів (і взагалі всіх β-лактамів) є бензі- лпеніцилін (пеніцилін G, або просто пеніцилін), що застосовується в клінічній практиці з початку 40-х років минулого століття. В даний час група пеніцилінів включає цілий ряд препаратів, які залежно від походження, хімічної структури і антимікробної активності підроз- діляються на декілька підгруп. З природних пеніцилінів в медичній практиці застосовуються бензілпеніцилін і феноксиметилпеніцилін. Іншими препаратами є напівсинтетичні сполуки, що отриму- ються в результаті хімічної модифікації різних природних антимік- робних препаратів або проміжних продуктів їх біосинтезу. Механізм дії. Пеніциліни характеризуються бактерицидною дією. Мішень їх дії - пеніцилінозв'язуючі білки бактерій, які виконують роль ферментів на завершальному етапі синтезу пептидоглікану, - біополімеру, що є основним компонентом клітинної стінки бактерій. Блокування синтезу пептидоглікану призводить до загибелі бактерії (рис. 5). Пеніцилін справляє антимікробну дію відносно деяких грампози- тивних бактерій (стафілококи, стрептококи та деякі інші) і практи- чно неактивний відносно грамнегативних бактерій і дріжджів. Різні типи природних пеніцилінів характеризуються різним сту- пенем біологічної активності. Для подолання поширеної серед мік- роорганізмів надбаної стійкості, пов'язаної з продукцією особливих ферментів, β-лактамаз, які руйнують β-лактами, були отримані спо- луки, здатні необоротно пригнічувати активність цих ферментів, так звані інгібітори β-лактамаз - клавуланова кислота (клавуланат), су- льбактам і тазобактам. Вони використовуються при створенні ком- бінованих (інгібіторозахищених) пеніцилінів. 37 Рис. 5. Дія бета-лактамних антибіотиків на бактеріальну стінку Оскільки пептидоглікан і пеніцилінозв'язуючи білки є компонен- тами клітинної стінки бактерій і відсутні у ссавців, специфічна ток- сичність відносно макроорганізму для β-лактамів не є характерною, отже пеніциліни характеризуються високою ефективністю відносно бактерій і безпечні при цьому для організму людини. Застосування. Пеніцилін - найбільш цінний з відомих засобів для лікування захворювань, викликаних коками і деякими анаеробними паличками. Перевага пеніциліну полягає в тому, що цей препарат - один з найменш токсичних антибіотиків, які використовуються в ме- дичній практиці. Досить вказати, що з 4200 хворих, які отримували пеніцилін, тільки у семи осіб були відмічені клінічно виражені ток- сичні реакції. Високі лікувальні властивості і надзвичайно низька токсичність сприяли широкому застосуванню пеніциліну в медицині. Одним з перших захворювань, при якому стали застосовувати цей антибіо- тик, був сепсис (загальна гнійна інфекція). Сепсис найчастіше ви- кликається стафілококами, стрептококами, а іноді й пневмококами. До відкриття пеніциліну в 90% випадків септичні захворювання за- кінчувалися летально. 38 Пеніцилін широко застосовується в хірургії, успішно використо- вується при лікуванні остеомієлітів, карбункулів, інфікованих ран і інших захворювань. Використання пеніциліну створило широкі мож- ливості для лікування таких захворювань, як перитоніт та пневмонія. У педіатричній практиці пеніцилін відіграє велику роль при ліку- ванні гнійних ускладнень після скарлатини (гострі лімфаденіти, отити та ін .) Пеніцілінотерапія займає важливе місце в лікуванні сифілісу (особливо його ранніх форм). 1.2. Цефалоспорини. За хімічною будовою антибіотики належать до групи [β-лактамних сполук, близьких до пеніцилінів, в біосинтезі основного (цефемового) ядра яких беруть участь дві амінокислоти: L-цистеїн і L-валін. Продуценти. Цефалоспорини - антибіотики, що утворюються грибами з роду Cephalosporium. Основний продуцент цих антибіоти- ків - гриб С. асrетопіит, пізніше перейменований в Acremonium chrysogenum, було виділено в 1945 р. Механізм дії цефалоспоринів пов'язаний з порушенням утворення клітинної стінки бактерій. За біологічними властивостями ці антибіотики дещо відрізня- ються від пеніциліну. Цефалоспорини пригнічують розвиток грам- позитивних і грамнегативних бактерій, але антибіотична активність їх набагато нижча, ніж у пеніциліну. Завдяки високій ефективності і низькій токсичності, цефалоспо- рини займають одне з перших місць за частотою клінічного викори- стання серед всіх антимікробних препаратів. Перші напівсинтетичні цефалоспорини (цефалорідин і цефалотин) були синтезовані у 60-х рр. минулого століття. Пізніше були отримані напівсинтетичні цефа- міцини (цефотетан, цефоксітин та ін.) До теперішнього часу напів- синтетичних цефалоспоринів налічується вже більше 30 тис., з них близько 100 впроваджені в медичну практику або проходять клінічні та доклінічні випробування. Ці препарати мають різну антимікробну активність, відрізняються стабільністю до дії β-лактамаз і ефектив- ністю при лікуванні тих чи інших захворювань. Залежно від назва- них властивостей і часу їх отримання цефалоспорини поділяють на чотири покоління (див. табл. 2, лекція 3). Показання до застосування препаратів кожного з поколінь зале- жать від особливостей їх антимікробної активності і фармакокінети- 39 чних характеристик. Структурна схожість цефалоспоринів з пеніци- лінами зумовлює однаковий механізм антимікробної дії і перехресну алергію у деяких пацієнтів. Цефалоспорини І покоління мають високу біологічну активність щодо стафілококів, стрептококів, пневмококів, багатьох видів енте- робактерій, в тому числі Е. coli, Proteus mirabilis. Цефалоспорини II покоління характеризуються високою активні- стю щодо грамнегативних бактерій, стійкі до дії β-лактамаз. Вони не справляють помітної дії на ентерококи, Pseudomonas aeruginosa. Цефалоспорини III покоління широко застосовуються в медичній практиці, вони відрізняються високою антимікробною активністю відносно ентеробактерій, в тому числі стійких до інших антибіоти- ків. Група цефалоспоринів, що належать до III покоління, стійка до дії β-лактамаз, утворених грамнегативними бактеріями. Для них ха- рактерна підвищена антибіотична активність стосовно Е. соlі, ряду штамів Proteus, Enterobacter. Разом з тим вони характеризуються по- мірною активністю по відношенню до стафілококів. Особливий ін- терес представляє цефтриаксон, здатний протягом тривалого часу зберігатися в організмі хворого: період його напіввиведення з орга- нізму людини становить 8 годин. Ця особливість препарату дозволяє застосовувати його лише раз на добу. Цефалоспорини IV покоління пригнічують розвиток грампозити- вних і грамнегативних аеробних і анаеробних мікроорганізмів, стійкі до β-лактамаз. Застосування. Цефалоспорини І покоління: - Цефазолін: передопераційний профілактичний засіб в хірургії. Він використовується також для лікування інфекцій шкіри і м'яких тканин. - Цефалексин, стрептококовий тонзілофарингіт; позалікарняні інфекції шкіри і м'яких тканин легкого і середнього ступеню важко- сті. Цефалоспорини II покоління - Цефуроксим: позалікарняна пневмонія, що вимагає госпіталіза- ції; позалікарняні інфекції шкіри і м'яких тканин; пієлонефрит сере- днього ступеню важкості і важкий; передопераційна профілактика в хірургії. - Цефуроксим аксетіл, цефаклор: інфекції верхніх дихальних шляхів і нижніх дихальних шляхів (гострий синусит, загострення 40 хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія); інфекції сечовивід- них шляхів (пієлонефрит легкого і середнього ступеню важкості, піє- лонефрит у вагітних і годуючих жінок, гострий цистит і пієлонефрит у дітей); позалікарняні інфекції шкіри і м'яких тканин легкої і серед- ньої міри важкості. Цефалоспорини III покоління - Цефотаксим, цефтріаксон: гостра гонорея, важкі позалікар- няні і нозокоміальні інфекції: інфекції нижніх дихальних шляхів; ва- жкі форми інфекцій сечовивідної системи; важкі форми інфекцій шкіри, м'яких тканин, кісток, суглобів; інтраабдомінальні інфекції; інфекції органів малого тазу; генералізований сальмонельоз; менін- гіт; сепсис. - Цефтазідім, цефоперазон - важкі позалікарняні і нозокоміальні інфекції різної локалізації при підтвердженій або вірогідній етіоло- гічній ролі Р. aeruginosa і інших неферментуючих мікроорганізмів. Інфекції на основі нейтропенії і імунодефіциту (у тому числі нейтро- пенічна лихоманка). Вживання парентеральних цефалоспоринів III покоління мож- ливе як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з антимікробними препаратами інших груп. Цефалоспорини IV покоління Цефалоспорини IV покоління застосовують при важких, перева- жно нозокоміальних, інфекціях, викликаних полірезистентною мік- рофлорою: пневмонія, абсцес легенів, емпієма плеври; ускладнені інфекції сечовивідних шляхів; інфекції шкіри, м'яких тканин, кісток і суглобів; інтраабдомінальні інфекції; сепсис. Інфекції на основі нейтропенії і інших імунодефіцитних станів. 2. Інші бета-лактамні антибіотики Монобактами. Ця група антибіотиків структурно відрізняється від інших бета-лактамів. Антибіотики-монобактами належать до групи бета-лактамних антибіотиків, але на відміну від пеніцилінів, цефалоспоринів і карбапенемів в своїй хімічній структурі містять не біциклічну, а моноциклічну β-лактамну систему. В основному монобактами діють на грамнегативні анаероби. Ви- гідно відрізняються від пеніцилінів, цефалоспоринів і карбапенемів тим, що не викликають перехресної алергізації. Група представлена всього одним антибіотиком: азтреонамом. Слід зазначити, що існує синергізм між азтреонамом і іншими β - 41 лактамними антибіотиками відносно їх впливу на грамнегативні ае- робні мікроорганізми. Продуценти. Азтреонам виділяють з культури бактерій Chromobacterium-violaceum. Механізм дії: порушує синтез клітинної стінки мікроорганізмів, тобто під впливом азтреонама інактивуються пеніцилінзв’язучі бі- лки клітинної стінки бактерій. Препарат характеризується бактери- цидною дією. На відміну від інших груп β-лактамних антибіотиків монобак- тами характеризуються вузьким спектром протимікробної активно- сті і застосовуються в клінічній практиці як препарати резерву для лікування інфекційних захворювань, викликаних аеробними грамне- гативними бактеріями. Це обумовлено тим, що антибіотики-монобактами стійкі до дії β- лактамаз, що виділяються аеробними грамнегативними мікрооргані- змами, але легко руйнуються β-лактамазами, продукованими ін- шими бактеріями. Застосування. У клінічній практиці азтреонам використовують для лікування інфекційних захворювань, що викликаються бактері- ями родини Enterobacteriaceae (Esherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp. і ін- шими), а також синьогнійної інфекції. Рис. 6. Механізми резистентності грампозитивних мікроорганізмів до бета-лактамів 42 Резистентність до β-лактамних антибіотиків має свої особливості в грам-позитивних (рис. 6) і грамнегативних (рис. 7) мікроорганізмів В грампозитивних мікроорганізмів резистентність до β-лактам- них антибіотиків реалізується шляхом зміни структури пеніци- лінзв’язуючих білків, що призводить до втрати здатності взаємоді- яти з препаратом, а також за рахунок гідролізу антибіотика бета-ла- ктамазами. В грамнегативних бактеріях крім змін структури пеніци- лінзв’язуючих білків і дії бета-лактамаз в розвитку резистентності до бета-лактамів важливу роль відіграє зовнішня мембрана з обмеже- ною кількістю пор, через які можуть проникати антибіотики. Рис. 7. Механізми резистентності грамнегативних мікроорганізмів до бета-лактамів Питання для самоконтролю 1. Дайте загальну характеристику бета-лактамних антибіотиків. 2. Охарактеризуйте групу пеніцилінів. 3. Дайте характеристику цефалоспоринів. Що лежить в основі їх поділу на покоління? 4. Які інші бета-лактамні антибіотики крім цефалоспоринів і пеніцилінів вам відомі? 43 Лекція 6 Тема: НАЙВАЖЛИВІШІ ГРУПИ АНТИБІОТИКІВ. АНТИБІОТИКИ, УТВОРЕНІ АКТИНОМІЦЕТАМИ (2 години) 1. Родина вуглеводних антибіотиків. 2. Родина макроциклічних лактонів (лактамів). 2.1. Макроліди. 2.2. Полієни. 1. Родина вуглеводних антибіотиків З родини вуглеводних антибіотиків ми розглянемо аміногліко- зиди, або аміноциклітоли. Аміноглікозиди – група природних та напівсинтетичних антибіо- тиків, до складу молекули яких входять аміносахариди, що з'єднані глікозидним зв'язком з агліконовим фрагментом – гексозою. Гексоза в молекулі стрептоміцину представлена стрептидином, у інших амі- ноглікозидів – 2-дезокси-D-стрептаміном. Аміноглікозиди відрізня- ються також по кількості аміноглікозидних радикалів – у неоміцину є в наявності три, а в канаміцину і гентаміцину два таких радикали. Відомо більше 100 антибіотиків, що належать до цієї групи спо- лук, які в даний час розділяють на три покоління аміно- глікозидів. Таблиця 3 Класифікація аміноглікозидів Першого покоління Другого покоління Третього покоління Стрептоміцин, неоміцин, канаміцин Гентаміцин Амікацин, тобраміцин, нетилміцин, сизоміцин, пароміцин, ізепаміцин Аміноглікозиди мають велике практичне значення, широко засто- совуються в медичній практиці для лікування важких інфекційних захворювань, і в першу чергу різних форм туберкульозу. Встановлено, що аміноглікозиди утворюються не тільки певними видами стрептоміцетів, але й окремими представниками родів Micromonospora (фортіміцини, гентаміцин), Pseudomonas та Streptoverticillum (сорбістіни), Saccharopolyspora (спораріцини), а та- кож Bacillus (бутірозин). 44 Аміноглікозидні антибіотики, виходячи з їх хімічної будови, ді- ляться на декілька груп (див. класифікацію антибіотиків, лекція 3). Ми розглянемо найбільш значущі аміноглікозидні антибіотики, які належать до групи стрептоміцину. Стрептоміцин Молекулу стрептоміцину можна розглядати як трисахарид, утво- рений з стрептидину (аміноциклітол), L-стрептози і N-метил-L-глю- козаміну. Стрептоміцин належить до основних аміно- цикловмісних антибіотиків. Рис. 8. Стрептоміцин Актиноміцет, який утворює стрептоміцин, вперше виділений в лабораторії мікробіології Ратжерского університету в 1943 р. Перше повідомлення про виділення антибіотика було зроблено А. Шатцем, І. Буги і З. Ваксманом в січні 1944 р. Антибіотик отримував назву «стрептоміцин» (від родової назви актиноміцетів Streptomyces), а ор- ганізм, який утворює цей антибіотик, був визначений як S. griseus. Продуцентами стрептоміцину є не тільки штами S. griseus, але та інші стрептоміцети: S. bikiniensis, S. raneus, S. humidus, S. reticuli, S. griseocarneus, S. mashuensis. Механізм дії стрептоміцину полягає в тому, що приєднуючись до рибосоми, він перешкоджає синтезу білка мікробної клітини, пору- шуючи їх функції, але не впливає на структуру й фізико- хімічні вла- стивості рибосоми. Стрептоміцин у певних концентраціях може пригнічувати ріст і розмноження дріжджових організмів. Він також порушує процес си- нтезу білка в цих організмів. При цьому антибіотик не змінює будови й складу рибосом дріжджової клітини. Найбільш помітні зміни спо- стерігаються в мітохондріях і ядрах дріжджових клітин. 45 Антибіотичні властивості та токсичність стрептоміцину Стрептоміцин - це один із класичних, переважно протитуберкульо- зних антибіотиків. До теперішнього часу виділено ряд аміноглікози- дів, що перевершують за своїми властивостям стрептоміцин і заміню- ють його в медичній практичні. Проте умови утворення, механізм біо- синтезу і властивості цього антибіотика вивчені дуже докладно. По відношенню до стрептоміцину всі мікроорганізми умовно мо- жна розділити на три групи. 1. Чутливі мікроорганізми, які пригнічуються в більшості випад- ків при концентрації стрептоміцину в середовищі на рівні 10 мкг/мл (організми родів Bacillus, Bordetella, Brucella, Klebsiella, Mycobacterium, Staphylococcus і деякі інші). 2. Помірно чутливі мікроорганізми, для пригнічення яких in vitro необхідна концентрація стрептоміцину в межах 10-100 мкг/мл (бак- терії з родів Enterobacter, Corynebacterium, Proteus, Streptococcus, Vibrio). 3. Стійкі форми мікробів, для пригнічення яких необхідна конце- нтрація антибіотика, що перевищує 100 мкг / мл (роди Bacteroides, Clostridium, деякі види Proteus, багато видів грибів, дріжджів, ві- руси). Отже, різні організми неоднаково реагують на присутність в се- редовищі стрептоміцину. Поряд з тим, що стрептоміцин пригнічує ріст багатьох видів мік- роорганізмів, до нього досить легко з'являється стійкість; виникають форми бактерій, резистентні до стрептоміцину. Підвищення стійко- сті до стрептоміцину в 1000 разів виникає у золотистого стафіло- кока всього лише через три пасажі на бульйоні зі зростаючими кон- центраціями антибіотика, а у Salmonella typhi підвищення стійкості в 22 600 разів спостерігалося після 14 пасажів. З виникненням стійкості з'являються деякі зміни в характері об- міну речовин. Так, у резистентного до стрептоміцину хромогенного мікроорганізму різко змінюється забарвлення. Стрептоміциностійка форма синьогнійної палички втрачає здатність утворювати пігмент, змінюються і деякі інші особливості обміну. Токсичність стрептоміцину порівняно невелика. Для людини ма- сою 60 кг токсична доза цього антибіотика складає близько 6 г. За- звичай в клініці хворому вводять одноразово близько 1 г препарату. Курсова доза антибіотика в середньому складає 50 г, а при лікуванні хворих на туберкульоз - 60-90 г. 46 Ці дози не викликають побічних реакцій. Однак тривале ліку- вання хворих великими дозами стрептоміцину викликає токсичну дію на VIII пару черепно-мозкових нервів, що приводить до розладу рівноваги. Нерідко розлад рівноваги супроводжується частковою або повною втратою слуху Стрептоміцин не руйнується в організмі, а лише виводиться з нього. Цей антибіотик може накопичуватися в перилімфі, з цим, ма- буть, і пов'язане порушення слухового апарату. Розвиток вестибуля- рних порушень і глухоти визначається не тільки тривалістю періоду лікування, але і дозою антибіотика, методами його введення, а також ступенем очищення препарату. Токсичність менш очищених препаратів більш висока, що пов'я- зано з наявністю в них гістаміноподібних речовин, які самі по собі досить токсичні. Стрептоміцин в малих дозах невротичної дії не ви- являє, тому використання антибіотика в невеликих дозах у поєднанні з іншими препаратами, по суті, знімає токсичну дію стрептоміцину. Застосування. Різні порушення, пов'язані з токсичністю стрепто- міцину, не можуть йти ні в яке порівняння з тим величезним лікува- льним ефектом, який має цей антибіотик. В основному антибіотик застосовується для лікування захворювань, що викликаються грам- негативними і кислотостійкими формами бактерій, і перш за все збудниками різних форм туберкульозу. Позитивні результати отримані при лікуванні стрептоміцином та- ких захворювань, як туляремія, чума, коклюш і деякі інші. Але най- більший ефект застосування стрептоміцину проявляється при ліку- ванні туберкульозних захворювань (туберкульоз верхніх дихальних шляхів, туберкульозний менінгіт, міліарний і інфіль- тративний ту- беркульоз легень, туберкульоз шкіри та ін.) При всіх видах туберкульозу найбільший ефект досягнутий при використанні стрептоміцину в ранній або гострій фазі процесу, а найменший - при великих деструктивних змінах в уражених органах. 2. Родина макроциклічних лактонів (лактамів) 2.1. Макроліди (грец. makros – великий + lithos – камінь) – анти- біотики, що містять у своїй молекулі макроциклічне лактонне кільце, зв’язане з вуглеводневими залишками. На сьогодні група макролідів налічує більше десяти різних анти- біотиків, які мають структурну схожість з еритроміцином і відрізня- ються від нього кількістю атомів вуглецю в лактонному кільці (14-, 47 15- і 16-членні) і характером бічних ланцюгів. Проте 15-членні пре- парати, в яких у лактонне кільце входить атом азоту, правильніше називати не макроліди, а азалідами. З групи макролідних антибіотиків найбільш добре вивчені ерит- роміцин, карбоміцин, пікроміцин, метіміцин, спіраміцин, олеандомі- цин, розаміцин, джозаміцин та ін. Продуценти. Більшість макролідних антибіотиків утворюють стрептоміцети. Однак деякі з цих сполук (розаміцин, мегаломіцин А) виділені з Micromonospora, еритроміцин продукується представни- ком роду Saccharopolyspora, патулоліди - представниками роду Ре- пісіllіит. Ці антибіотики привернули до себе увагу практичних лікарів як пре- парати з потужною біологічною активністю відносно грампозитивних і грамнегативних бактерій і хорошими фармакологічними властивос- тями. Вони широко використовуються в медичній практиці як резервні препарати. Наприклад, якщо у хворого виявляються алергічні реакції до пеніцилінів, то такому хворому пропонують макроліди. Серед макролідних антибіотиків є сполуки з імуносупресивними властивостями. Так, описаний новий макролідний антибіотик К-506, що утворюється культурою Streptomyces tsukubaensis, який є імуно- супресором. Особливий інтерес викликають еритроміцин та його хімічні мо- дифікації. Еритроміцини. До групи еритроміцинів входять 14-членні мак- ролідні антибіотики, близькі за будовою та властивостями. Сюди на- лежать еритроміцин А (ілотіцин), еритроміцин В і С. Рис. 9. Еритроміцин Продуценти. Вперше еритроміцин А (ілотіцин) був отриманий з культуральної рідини A erythreus, виділеної зі зразка грунтів Філіп- 48 пін Мак Гуїро в 1952 р. Еритроміцин В в кристалічній формі був опи- саний в 1954 р. також як продукт життєдіяльності S. erythreus. Після вилучення з маточного розчину еритроміцинів А і В в ньому був виявлений третій антибіотик - еритроміцин С. Можливо, що еритроміцин В слід розглядати в якості попередника біосинтезу еритроміцину А. В даний час продуцент еритроміцинів віднесено до нового роду актиноміцетів Saccharopolyspora і називається Saccharopolyspora erythraea. Антимікробний спектр. Еритроміцин проявляє антибіотичну ак- тивність відносно грампозитивних і грамнегативних коків, деяких грампозитивних бактерій, бруцел і ряду найпростіших. Механізм біологічної дії обумовлений пригніченням у мікроорга- нізмів трансляції в процесі біосинтезу молекули білка, пов'язаного з 50 S субодиницею рибосом. У присутності поліурідинової кислоти як матриксу еритроміцин пригнічує синтез ди- і трипептидів. Застосування. Еритроміцин слід вважати одним з найбільш цін- них хіміотерапевтичних препаратів завдяки його високій біологічній активності відносно внутрішньоклітинних інфекцій. Еритроміцин знаходить широке застосування в клінічній прак- тиці при лікуванні скарлатини, тонзилітів, сепсису, раневих інфек- цій, дифтерії, опіків, а такозж багатьох інфекцій, що викликаються стафілококами, стрептококами і пневмококами, Mycoplasma pneumonia, Toxoplasma gondii. Антибіотик не викликає серйозних побічних реакцій. 2.2. Полієни – група природних протигрибкових препаратів, для яких характерна наявність в молекулі 4 і більше спряжених подвій- них зв'язків, у чому вони мають подібність у структурі з макролі- дами. Препарати групи мають широкий спектр дії. У високих дозах полієнові антибіотики мають переважно фунгіцидну дію, у низьких дозах – фунгістатичну дію. [1] До полієнових антибіотиків відно- сяться амфотерицин В, ністатин, леворин, натаміцин, мікогептин, трихоміцин, гаміцин, а також філіпін, що застосовується виключно для біохімічних досліджень Ністатин. Молекула ністатину містить макроциклічне лактонне кільце, назване ністатінолом, поєднане по С 19 глікозидним зв'язком з дезоксиаміноцукром (мікозаміном). 49 Рис. 10. Ністатин Продуценти. Ністатин утворюється культурою Streptomyces noursei. Вперше він був виділений в 1950 р. І. Хазеном і Р. Брауном. Механізм біологічної дії. Біологічна активність ністатину обумо- влена наявністю лактонної структури і кон'югованих ненасичених подвійних зв'язків. Антибіотик має протигрибкову дію і не виявляє антибактеріаль- ної активності. Механізм дії цього антибіотика пов'язаний з порушенням клітин- ної мембрани грибів, що містить холестерол або ергостерол. Ергос- терол в цитоплазматичній мембрані грибів контролює текучість (мі- кров’язкість) і цілісність мембрани і її біологічні функції. Шляхом комплексоутворення з ергостеролом антибіотик утворює канали в мембранах, що індукує втрату клітинами грибів низькомолекуляр- них сполук. Резистентність до ністатину пов'язана або з відсутністю в кліти- нах мікроорганізмів ергостеролів, або з дуже низьким їх вмістом. Застосування. Ністатин може бути використаний в медичній практиці для лікування різних видів кандидозів. Питання для самоконтролю 1. Охарактеризуйте стрептоміцин, його властивості, сфери застосу- вання. 2. Назвіть основних представників групи макролідів. 3. Охарактеризуйте групу полієнових антибіотиків на прикладі ніста- тину. 4. На які мікроорганізми направлена дія ністатину? |