Чумак А. А., Мележик О. В., Цейслєр Ю. В. Антибіотики опорний конспект лекцій Чумак А. А., Мележик О. В., Цейс лєр Ю. В
 Скачать 2.34 Mb.
|
|
2 Відкритий міжнародний університет розвитку людини «Україна» Інститут біомедичних технологій Кафедра мікробіології, сучасних біотехнологій та імунології ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України» Кафедра біомедицини Навчально-наукового центру "Інститут біології та медицини" Київського національного університету імені Тараса Шевченка Чумак А.А., Мележик О.В., Цейслєр Ю.В. АНТИБІОТИКИ Опорний конспект лекцій Київ Університет «Україна» 2020 3 Рекомендовано до друку Навчально-методичною радою Університету «Україна» (протокол № 5 від 26 червня 2020 р.) Рецензент: Швайко Л.І. – доктор медичних наук, старший науковий спів- робітник, завідувач відділення пульмонології відділу терапії радіаційних нас- лідків Інституту клінічної радіології Державної установи «Національний нау- ковий центр радіаційної медицини Національної академії медичних наук Ук- раїни». Чумак А.А., Мележик О.В., Цейслєр Ю.В. Антибіотики: опорний конспект лекцій / Чумак А.А., Мележик О.В., Цейс- лєр Ю.В. – К.: Університет «Україна», 2020. – 74 с. В опорному конспекті лекцій викладено основи знань про антибіотики, за- гальні дані щодо продуцентів антибіотиків, умови їхнього біосинтезу. Подано інформацію про використання антибіотиків у медицині, сільському господар- стві, харчовій промисловості. Наведено сучасні класифікації антибіотиків, ін- формацію щодо механізмів дії, побічних ефектів. Приділено увагу екологіч- ним аспектам, пов’язаним з виробництвом та використанням антибіотиків. Ро- зглянуто проблеми розвитку резистентності мікроорганізмів до антибіотичних речовин. Опорний конспект лекцій призначено для студентів та аспірантів денної та заочної форм навчання у вищих навчальних закладах біологічного, медичного та фармакологічного спрямування. © Чумак А.А., Мележик О.В., Цейслєр Ю.В. 2020 © Університет «Україна», 2020 4 Лекція 1 Тема: АНТИБІОТИКИ ЯК ОКРЕМА ГРУПА БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН (2 години) 1. Поняття про антибіотики 2. Історичні аспекти розвитку знань про антибіотики 3. Загальне значення антибіотиків для життєдіяльності людини і при- чини швидкого зростання їхньої кількості 4. Біологічна роль антибіотиків в природі 1. Антибіотики (грец. anti – проти + bios – життя) – продукти життєдіяльності (або їхні синтетичні аналоги і гомологи) живих клі- тин (бактеріальних, грибкових, рослинного і тваринного похо- дження), які вибірково пригнічують функціонування інших клітин – бактерій, грибів, водоростей, протозоа, пухлин і т.п. аж до повного придушення розвитку. Ця група включає сотні препаратів різної хі- мічної структури, що вирізняються спектром і механізмом дії, побі- чними ефектами і показаннями до застосування. 2. Історичні аспекти розвитку знань про антибіотики Практичне використання антагонізму між мікроорганізмами по- чалося задовго до початку наукових досліджень антибіотиків. На- родній медицині різних культур давно відомі деякі способи застосу- вання мікроорганізмів або продуктів їх обміну як лікувальних засо- бів, проте причина їх лікувальної дії на той час залишалася невідо- мою. Наприклад, китайці дві з половиною тисячі років тому виявили терапевтичну дію компресів з сирнистого соєвого молочка. У су- дано-нубійській цивілізації речовина типу тетрацикліну використо- вувалася вже в 350 роках нашої ери. У Європі в середні віки екстра- кти рослин і сирна сироватка використовувалися для лікування різ- них інфекцій. У народній медицині слов’янських народів для ліку- вання деяких виразок, кишкових розладів і інших захворювань за- стосовувався запліснявілий хліб, а при туберкульозі використовували екстракти лишайників. Розвиток сучасних знань про антибіотики залежав від наукових спостережень декількох ключових осіб, які довели всьому світу, що матеріали від мікроорганізмів можуть бути використані для ліку- вання інфекційних захворювань. 5 Незважаючи на тривале практичне використання антибіотиків, наукові основи їх дії були доведені лише в двадцятому столітті (табл. 1). Таблиця 1 Ключові прізвища і події, які сприяли становленню знань про антибіотики Дата Автори і їх наукові внески 1872 А. Г. Полотебнов показав, що гриби з роду Репісіllіит здатні затримувати в умовах in vivo розвиток збудників ряду шкірних захворювань людини. 1877 Луї Пастер описав явище антагонізму між мікроорганізмами, коли одні мікроорганізми обмежують можливості розвитку ін- ших. Встановив, що антогонізм в одних випадках буває двос- тороннім (взаємним), а в інших - превалюючим (несприятли- вий вплив одного мікроба сильніший, ніж вплив іншого). По- казав, що багато мікробів корисні для людини і тварин (напри- клад, мікрофлора травного тракту). 1894 І.І. Мечников – засновник вчення про антибіоз, який довів, що в природі і, зокрема, в організмі тварин існують мікроор- ганізми, що характеризуються превалюючим антагонізмом ві- дносно значної кількості патогенних бактерій. 1896 Б. Гозіо з рідини, що містить культуру гриба з роду Ре- пісіllіит (Репісіllіит brevicompactum), виділив мікофенолову кислоту, яка має кристалічну будову і пригнічує ріст бактерій сибірської виразки. 1899 Р. Еммеріх і О. Лоу повідомили про антибіотичну сполуку, що утворюється бактеріями Pseudomonas руосуапеа, і назвали його піоцианазою, препарат використовувався як місцевий ан- тисептик. 1928 А. Флемінг зробив один з найзначніших вкладів в області ан- тибіотиків, встановивши, що в культурі стафілокока, забруд- неній цвіллю, не відбувається ріст мікроорганізмів, і зробив припущення, що цвіль виділяє особливу речовину, яку він на- звав пеніциліном, проте йому не вдалося виділити досить ста- більний екстракт. 1937 М. Вельш описав перший антибіотик стрептоміцетного по- ходження - актіноміцетин. 6 1939 Н. О. Красильников і А.І. Кореняко отримали міцетін, а Р. Дюбо - тіротріцин. 1939 Герхард Домагк отримав Нобелівську пре- мію з фізіології і медицини «за відкриття ан- тибактеріального ефекту пронтозилу» 1940 Говарду Флорі і Ернсту Чейну вдалося виділити пеніцилін в кристалічному вигляді 1945 Александер Флемінг, Ернст Боріс Чейн і Говард Волтер Флорі за відкриття пеніциліну та його цілющого впливу при лікуванні різних інфекційних захворювань отримали Нобелів- ську премію 1952 3ельман Ваксман отримав Нобелівську пре- мію за відкриття стрептоміцину – першого ан- тибіотика, ефективного при лікуванні тубер- кульозу, ввів термін «антибіоз» - антагоністи- чні відносини видів, коли один організм обме- жує можливості іншого, від якого і сталася на- зва антибіотики. Слово «антибіотики» утво- рене поєднанням двох грецьких слів - anti - проти і bios - життя. Починаючи з семидесятих років минулого століття практично всі природні антибіотики отримали синтетичні аналоги. 3. Загальне значення антибіотиків для життєдіяльності лю- дини і причини швидкого зростання їхньої чисельності Загальне число відомих антибіотиків нині сягає понад 20 тис. най- менувань, з яких більш 200 природних сполук використовуються в медичній практиці: при лікуванні запальних процесів (пневмонія, перитоніт, фурункульоз), різних форм туберкульозу, при боротьбі з багатьма інфекційними захворюваннями, що вважалися раніше не- виліковними або важковиліковними, тощо. Застосування цих сполук 7 призвело до різкого зниження смертності при таких захворюваннях, як крупозне запалення легенів, сепсис, різні форми менінгіту та ін. Більшість же антибіотиків не знаходить застосування в медичній практиці через їх токсичність, інактивацію в організмі хворого або з інших причин. Активно тривають роботи по вишукуванню нових антибіотичних речовин, ефективних при лікуванні бактеріальних і протозойних ін- фекцій, паразитарних інвазій і ракових захворювань, системних мі- козів, і хвороб, антибіотиків, що характеризуються імуностимулюю- чими та імуносупресивними властивостями. При цьому спостерігається тенденція до збільшення виділення нових антибіотиків з грибів. Основні причини швидкого зростання кількості антибіотиків: 1) багато антибіотичних речовин або продуктів їх модифікації - незамінні лікувальні препарати, які широко застосовуються при ін- фекційних захворюваннях, які раніше вважалися невиліковними або супроводжувалися високим летальним результатом (деякі форми ту- беркульозу, чума, холера азіатська, черевний тиф, бруцельоз, пнев- монія, різні септичні процеси). Серед інших лікарських препаратів, що застосовуються в медичній практиці, антибіотики становлять бі- льше 30%; 2) в останні роки помітно змінилася етіологічна структура інфек- ційних захворювань. Загальна кількість видів бактерій, що виклика- ють інфекційні захворювання, в даний час сягає близько 3000 най- менувань. Все більш широке розповсюдження отримують інфекції, які викликаються грамнегативними мікроорганізмами, які більшою мірою стійкі до антибіотиків, ніж грампозитивні. У зв'язку з цим во- дночас зі зростанням випуску відомих препаратів потрібне збіль- шення кількості нових антибіотиків, що діють на грам негативну мі- крофлору; 3) антибіотики використовуються у сільському господарстві, перш за все як лікувальні препарати в тваринництві, птахівництві, бджільництві та рослинництві, а окремі антибіотичні речовини - і як стимулятори росту тварин; 4) широке неконтрольоване застосування антибіотиків як лікуваль- них препаратів сприяє швидкому накопиченню форм мікроорганізмів, резистентних до цих сполук. Проблема резистентності мікроорганіз- мів обумовлює необхідність заміни одних антибіотиків іншими, тобто пошуку нових, більш ефективних антибіотичних речовин; 8 5) деякі антибіотики продовжують застосовуватися в харчовій та консервній промисловості в якості консервантів для продуктів, що швидко псуються (свіжа риба, м'ясо, сир, різні овочі); 6) в результаті хімічної модифікації природних антибіотиків отримано десятки тисяч напівсинтетичних аналогів, багато з яких представляють великий практичний інтерес. Це також стимулює по- шук нових антибіотиків з іншою хімічною структурою; 7) антибіотики як специфічні інгібітори певних реакцій широко застосовуються у наукових дослідженнях для вивчення окремих сто- рін метаболізму, розшифрування тонких молекулярних механізмів біосинтезу білка, механізмів функціонування мембран та інших біо- хімічних перетворень. Деякі антибіотики використовують як інгібі- тори ферментів, а також як імуномодулятори: 8) вивчення шляхів утворення антибіотиків сприяє глибокому про- никненню в механізм синтетичної діяльності продуцентів цих біологі- чно активних сполук, розкриттю основних етапів їх метаболізму; 9) у зацікавленості пошуку нових антибіотиків істотну роль віді- грає й економічний чинник. Виробництво антибіотиків - дуже при- буткова галузь мікробіологічної промисловості. Таким чином, всі ці фактори сприяли і продовжують сприяти тому, що до проблеми антибіотиків привернуто увагу величезних груп вчених різних напрямків: мікробіологів, мікологів, біохіміків, хіміків, генетиків, цитологів, фармацевтів, лікарів, технологів, тощо. Вивчення антибіотиків - типовий приклад комплексного підходу до проблеми, що сама по собі зумовила прогрес у дослідженні цих біо- логічно активних сполук. 4. Біологічна роль антибіотиків в природі Мікробний антагонізм в ґрунті відбувається своєрідно, іноді зна- чно відрізняючись від антагонізму тих же мікробів при розвитку на штучних поживних середовищах. Це положення особливо важливе при розгляді питання про біологічну ролі антибіотиків, тобто про ту роль, яку вони відіграють у природних місцях знаходження мікроо- рганізмів, що їх утворюють. Є дві протилежні концепції щодо біологічної ролі антибіотиків. Перша виходить з того, що утворення антибіотиків слід розглядати як специфічну особливість обміну речовин організмів, що виникла й закріплена у них в процесі еволюційного розвитку. Утворення і виді- лення антибіотиків у навколишнє середовище при житті організмів 9 або після їх відмирання - важливий чинник у боротьбі за існування видів. Друга концепція була розроблена 3. Ваксманом і полягає в тому, що антибіотичні речовини є «відходами» обміну речовин і носять випадковий характер, залежний лише від умов культивування. На думку і деяких інших авторів, утворення антибіотиків - це незакріп- лена генетично властивість організму, що виявляється тільки при ро- звитку організму в специфічному середовищі і за наявності особли- вих зовнішніх умов. Тому антибіотики не мають для продуцентів пристосувального значення, їх утворення не пов'язано з еволюцією мікроорганізмів. Ця точка зору грунтується на двох положеннях: не всі мікроорганізми утворюють антибіотичні речовини, що, однак, не заважає їх широкому поширенню в природі; антибіотичні речовини, навіть найбільш стійкі, досить швидко інактивуються в ґрунті, який є природним місцем існування більшо- сті мікроорганізмів. Якщо б ця концепція була реальною, то доречно було б очікувати, що при зміні умов культивування, наприклад, для продуцента стре- птоміцину можна отримати хлортетрациклін або пеніцилін. Але ж цього ніколи не відбувається, як би не змінювалися умови культиву- вання. Шляхом зміни умов культивування експериментаторам вда- ється отримати більший або менший вихід антибіотика або створити умови, при яких антибіотик взагалі не синтезується. Можна також шляхом зміни умов культивування продуцента досягти переважного біосинтезу одного з антибіотиків при утворенні досліджуваним ор- ганізмом декількох антибіотичних речовин або ж отримати нові фо- рми антибіотиків, але тільки в межах тих сполук, які здатен синтезу- вати цей організм. Утворення антибіотиків обумовлено певним характером обміну речовин, контрольованого відповідними генами, які виникли і закрі- плені в процесі еволюції організму. Однак не можна заперечувати той факт, що в окремих випадках прояв антагонізму у мікроорганіз- мів пов'язаний з утворенням продуктів обміну, що не є специфіч- ними речовинами їх метаболізму. Подібний характер має антагонізм уробактерій, обумовлений виділенням аміаку при використанні се- човини, або антагонізм деяких лактобактерій, пов'язаний з виділен- ням ними пероксиду водню, і т. п. Але такі продукти життєдіяльності мікроорганізмів не називаються антибіотиками. 10 Мікроорганізми і продукти їх життєдіяльності, зокрема й антибі- отики, адсорбуються на частинках ґрунту. У природних місцях існування мікроорганізмів (ґрунті) відбува- ється своєрідна іммобілізація клітин і утворення продуктів метабо- лізму (антибіотиків, ферментів, токсинів та ін.) у вигляді твердих ча- сток і колоїдів ґрунту, що відіграє величезну роль в прояві біологіч- ної активності у мікроорганізмів. У тих місцях, де більше органічних залишків, мікроби розвиваються активніше і утворені ними осередки мають великі розміри. При розвитку мікробного осередка, який може складатися з представників одного або декількох (не антагоні- стичних) видів, утворюються продукти життєдіяльності, в тому чи- слі антибіотичні речовини, які, дифундують в сусідні пори, можуть грати там важливу біологічну' роль. Давно відомо про наявність ан- тагонізму між мікробами в ґрунті, обумовленого виділенням антибі- отиків. У мікрозонах, де присутній антибіотик (у ґрунті), він безумо- вно впливає на мікроби, що контактують з ним. Дійсно, в ґрунті від- бувається процес руйнування антибіотиків як під впливом різних фі- зико-хімічних чинників (pH, наявність колоїдів і ін.), так і в резуль- таті інактивації специфічними речовинами (ферментами), утворе- ними мікробами, що існують поруч. Проте це не може бути доказом відсутності дії антибіотиків на мікроби в ґрунті. Інактивація антибіотиків мікроорганізмами - природна реакція живого організму на шкідливу дію середовища. У відповідь на дію антибіотиків мікроорганізми виробляють різні форми захисту. Таким чином, антибіотики не можуть вважатися випадковими продуктами обміну речовин мікробної клітини, що не відіграють ролі в боротьбі за існування. Питання для самоконтролю 1. Дайте визначення поняття «антибіотик». 2. Хто вперше ввів поняття «антибіоз»? 3. У яких сферах діяльності людини можуть застосовуватися антибіотики? 4. Чи можуть утворюватися антибіотики в природних місцях мешкання мікроорганізмів? 5. Охарактеризуйте біологічну роль антибіотиків у природних умовах. 11 Лекція 2 Тема: АНТАГОНІЗМ У СВІТІ МІКРООРГАНІЗМІВ І УТВОРЕННЯ АНТИБІОТИЧНИХ РЕЧОВИН (2 години) 1. Антагонізм в світі мікроорганізмів. 2. Організми-продуценти антибіотиків. 2.1. Бактерії 2.2. Актиноміцети 2.3. Лишайники 2.4. Вищі рослини 2.5. Тварини 3. Отримання антибіотиків. 1. Антагонізм в світі мікроорганізмів Серед різноманітних форм взаємовідносин мікроорганізмів в на- вколишньому середовищі представляють певний інтерес антагоніс- тичні взаємини, які характеризуються тим, що один вид мікробів так чи інакше пригнічує розвиток або затримує ріст інших мікрооргані- змів. Окремі факти мікробного антагонізму були узагальнені І.І. Меч- никовим, він же накреслив шляхи практичного використання цього явища. Положення І. І. Мечникова про передчасне старіння людини у зв'язку з постійною інтоксика- цією організму продуктами життєдіяльності гни- льних бактерій кишечника і використання ним паличок молочнокислого бродіння для витіс- нення цих гнильних бактерій заклали наукові ос- нови сучасного вчення про антагонізм мікроорга- нізмів. Антагонізм зазвичай поширений серед різних груп мікроорганізмів. Його можна виявити у бак- терій, грибів, водоростей та інших груп. Антаго- ністичні властивості щодо до інших організмів проявляються мікроорганізмами залежно від спа- дкових особливостей, а також різних екологічних факторів та умов культивування. І. І. Мечников (1845-1916) 12 За використання причини, що викликає прояв антагоністичних властивостей організму, як головного критерію антагонізму всі фо- рми мікробного антагонізму можна об'єднати в дві основні групи: «пасивний» і «активний». Сутність «пасивного» антагонізму полягає в тому, що пригні- чення росту одного виду мікроорганізмів іншим може відбуватися тільки за певних, іноді вкрай обмежених умов розвитку цих організ- мів. Такі умови зазвичай спостерігаються при лабораторному куль- тивуванні мікроорганізмів. У звичайних природних умовах подіб- ного прояву антагонізму, як правило, не буває. До «пасивного» антагонізму слід віднести: 1) антагонізм, що складається при спільному розвитку різних ви- дів, які потребують одних і тих же поживних речовин. При цьому переважне становище у розвитку буде у того мікроорганізму, швид- кість росту якого вища ніж у інших організмів, що його оточують; 2) насильницький антагонізм. Штучно створений вид взаємодії, який зустрічається у бактерій, які в природних умовах не проявля- ють жодних ознак антагонізму. Але якщо створити умови нестачі в середовищі поживних речовин, то одна з бактерій, що здатна проду- кувати протеолітичні ферменти, може використовувати як живиль- ний матеріал клітини інших бактерій, які не мають цих ферментів. При «активному» антагонізмі пригнічення росту або повне при- душення життєдіяльності одного виду мікроба іншим відбувається в результаті збагачення довкілля продуктами обміну, що виділяються організмами в процесі розвитку. Однак при певних концентраціях цих продуктів метаболізму мікроорганізми, що їх продукують, мо- жуть розвиватися вільно. До «активного» антагонізму слід віднести: 1) антагонізм, пов'язаний з утворенням мікробами органічних ки- слот, спиртів або інших продуктів обміну в результаті використання окремих компонентів субстрату. У цих мікроорганізмів в процесі еволюційного розвитку такі здатності супроводжуються паралель- ною адаптацією їх до відносно високих концентрацій вказаних речо- вин. У результаті різноманітні за властивостями і хімічною приро- дою продукти, що утворюються в процесі життєдіяльності мікроор- ганізмів, є для них знаряддям у боротьбі за існування, пригнічуючи або гальмуючи ріст конкурентних організмів; 2) антагонізм, обумовлений синтезом та виділенням у навколи- шнє середовище антибіотичних речовин. 13 2. Організми-продуценти антибіотиків В даний час відомі антибіотики природного походження синтезу- ються живими істотами різноманітних таксономічних груп. 2.1. Бактерії. Велика кількість антибіотичних речовин утворю- ються бактеріями. Проте лише небагато з них знайшли практичне за- стосування, оскільки більшість бактеріальних антибіотиків токсичні для макроорганізмів. Частина цих антибіотиків (граміцидин С, полі- міксин, бацитрацин та ін.) використовується в медичній практиці, інші (субтілін, низини) знайшли застосування в харчовій та консер- вній промисловості. Вони оберігають від псування м'ясні, рибні, мо- лочні та інші продукти. За хімічною природою майже всі бактеріальні антибіотики - по- ліпептиди або білки. Це представляє особливий інтерес у зв'язку з вивченням шляхів біосинтезу названих речовин і використанням цих шляхів у якості моделей для вивчення проблем біосинтезу поліпеп- тидів взагалі, що має велике теоретичне значення. До теперішнього часу відомо близько 1000 антибіотиків бактері- ального походження. У більшості випадків при вивченні бактеріаль- них антибіотиків доводиться мати справу не з поодинокими речови- нами, а з групою близьких за хімічними та біологічними властивос- тями речовин, синтезованих одним видом бактерій. Відомо, що Bacillus subtilis утворює близько 70 різних поліпептидних антибіоти- ків, В. роlутуха - понад 20 поліміксинів, Bacillus brevi - 23 антибіо- тичних речовини поліпептидної природи і т.д. Здатність виробляти антибіотики притаманна як спороутворюю- чим, так і не утворюючим спори бактеріям. Неспороносні бактерії. З групи бактерій, Bacillus pyocyaneus, а пізніше відомих як Pseudomonas aeruginosa, виділені піоціанін і піо- цианаза. Інші не утворюючі спори бактерії теж виробляють антибіо- тики, що значно розрізняються за хімічною структурою і антибакте- ріальними властивостями. Прикладом можуть служити коліцини, вироблені різними штамами кишкової палички (E. соli). Спороносні бактерії. Багато видів спороносних бактерій вироб- ляють різні антибіотики. Так, штами Bacillus subtilis синтезують ба- цитрацин, субтілін та ін.; В. brevis - тиротрицин, В. роlyтіха (В. aerosporus) - поліміксин (аероспорін). З В. mycoides, В. mesen- tericus і В. simplex виділені різноманітні, ще недостатньо вивчені сполуки: бацилін, колістатін і ін. Багато які з них перешкоджають зростанню грибів. 14 2.2. Актиноміцети. Найбільш важливі антибіотики (не менше 70%), що застосовуються як засоби хіміотерапії, були отримані з групи променистих грибків - актиноміцетів (грибковоподібних ба- ктерій). Цей порядок включає кілька родів: Streptomyces, Nocardia, Actinomadura, Micromonospora, Saccharopolyspora та ін. Продуцен- том більшості антибіотиків, синтезованих актиноміцетами, є рід Streptomyces. Продуковані актиноміцетами антибіотики за хімічною будовою належать до різних груп сполук: від відносно простих (саркоміцин) до таких складних структур, як хромопептиди (актиноміцин), гліко- пептиди (блеоміцин). Переважна більшість антибіотиків, що знайшли застосування в медицині і народному господарстві, отримана саме від цієї групи мі- кроорганізмів. Деякі з них широко використовуються при лікуванні інфекційних захворювань людини і тварин. До таких антибіотиків належить більшість відомих нам антибіотиків: стрептоміцин, тетра- циклін, еритроміцин, новобіоцин, неоміцин і ін. Одні з них проявля- ють антибактеріальну дію, інші – антигрибкову. Актиноміцети-антагоністи зустрічаються в різних природних субстратах, але найбільше їх у ґрунті (до декількох мільйонів в 1 г). У деяких ґрунтах можна виявити порівняно невелику кількість акти- номіцетів, але майже всі вони виявляються антагоністами. Встанов- лено, що в окультурених ґрунтах зустрічається більше актиноміце- тів-антагоністів, ніж в ґрунтах цілинних, в бідних на органічну речо- вину малородючих ґрунтах. Багато антагоністів було виявлено Н. О. Красильниковим в ґрунтах південних посушливих районів. Окрім кліматичних і географічних умов, на вміст актиноміцетів-антагоніс- тів в ґрунтах впливають також тип ґрунту, сезонність, рослинний по- крив, мікробне населення, вологість, кислотність, забезпечення кис- нем і багато інших чинників. 2.3. Лишайники продукують багато антибіотичних речовин, властивості яких суттєво відрізняються від усіх відомих антибіоти- ків рослинного походження. Починаючи з 1946 р. дослідники звернули увагу на лишайникові кислоти, і особливо на уснінову кислоту, яка відрізняється сильними антибіотичними властивостями. Уснінова кислота продукується багатьма видами лишайників, що належать до родин Usneaceae, Parmeliaceae і Cladoniaceae. 15 У 1948 р. була отримана розчинна натрієва сіль уснінової кислоти - бінан. Вивчення антимікробних властивостей бінану показало, що він характеризується вибірковою дією по відношенню до грампози- тивних бактерій (В. subtilis, В. mesentericus, S. albus, тощо) і деяких анаеробних форм. Особливо чутлива до бінану дифтерійна паличка. За характером дії на організми натрієва сіль уснінової кислоти має бактеріостатичні властивості. 2.4. Вищі рослини здатні виробляти біологічно активні речовини - фітонциди. Фітонциди - продукти життєдіяльності рослин, вияв- лені у представників усіх груп вищих рослин. Найбільшими антибі- отичними властивостями характеризуються фітонциди цибулі, час- нику і деяких інших рослин. Відомо, що фітонциди - це не окремі речовини, а є комплексами сполук. Фітонцидні властивості мають бальзами, смоли, речовини хіноїдної будови, дубильні речовини, що містять лактонне кільце, глюкозиди, антоціани та інші сполуки. Фітонциди деяких рослин здатні стимулювати або пригнічувати розвиток інших рослин на відстані. Виявлено летючі фітонциди, зда- тні вбивати пилок інших рослин або стимулювати його розвиток. Ро- слини одного виду, вирощені в різних умовах, утворюють відмінні один від одного фітонциди. Біологічна активність фітонцидів зале- жить від сезону року: наприклад, восени хвоя сосни менш бактери- цидна, ніж в травні або червні. До найбільш вивчених рослинних антибіотиків належать: аліцин, берберін, госіпол, хінін. До антибіотичних речовин, що утворюються вищими рослинами, належать також сполуки, що отримали назву фітоалексинів. Фітоа- лексини виробляються в результаті проникнення в рослину певного паразита. Характерно, що вироблений під впливом певного паразита фітоалексин має антибіотичну дію по відношенню до цього пара- зита. Стійкість ряду вищих рослин до деяких грибкових захворювань пов'язана з утворенням рослинами зазначених речовин. В даний час найбільш відомими фітоалексинами є: 6-метоксі- бе- нзоксазолін, пізатін, фазеолін. За деякими даними до антимікробних сполук рослинного похо- дження відносять і флавоноїди. Це найбільш численна група як во- дорозчинних, так ліпофільних природних фенольних сполук, ши- роко представлених в рослинному світі. Більш часто флавоноїди зу- 16 стрічаються в тропічних і альпійських рослинах. Виявлені флавоно- їди і у нижчих рослин: зелені водорості (ряски), спорові (мохи, па- пороті), хвощі (хвощ польовий). Знаходяться флавоноїди в різних органах, але частіше в молодих квітах, незрілих плодах. Локалізу- ються в клітинному соку в розчиненому вигляді. Вміст флавоноїдів у рослинах різний: у середньому 0,5-5%, іноді досягає 20% (у квітках софори японської). Одна з біологічних функцій цих сполук полягає в тому, що вони є чинником стійкості рослин до ураження деякими патогенними грибами. 2.5. Тварини також здатні виробляти антибіотичні речовини, які крім антибіотичних властивостей активізують захисні сили органі- зму-господаря. Поєднання цих властивостей робить можливим за- стосування їх для профілактики і лікування ряду захворювань. До найбільш відомих антибіотичних речових тваринного похо- дження належить лізоцим, дефензін, скваламін, педерін, круцин, ін- терферон. 3. Отримання антибіотиків. Антибіотики належать до найчас- тіше використовуваних препаратів для лікування інфекційних захво- рювань людини і тварин. В більшості розвинених країн антибіотики займають провідне місце за об'ємом виробництва і вживання серед всіх інших груп лікарських речовин. На сьогодні основними джерелами отримання антибіотиків є: 1) біосинтетичний шлях - культивування мікробів-продуцентів на спеціальних живильних середовищах в апаратах-ферментерах. Після цього відбувається очищення їх від баластних речовин. Після очищення йде висушування, перевірка на стерильність, стандартиза- ція, розфасовка. Завершується виробництво антибіотиків виготов- ленням лікарських форм. Залежно від ступеню очищення розрізняють антибіотики: • очищені (фармакопейні) мають постійний склад, застосову- ються з лікувальною і профілактичною метою (перорально і парен- терально) в медицині і ветеринарії; • напівфабрикати (сухі концентрати) за властивостями і складом близькі до нативних препаратів, але мають стандартний і вищий вміст антибіотика, застосовуються лише у ветеринарній практиці; • нативні (природні, неочищені) окрім антибіотиків містять в своєму складі висушене живильне середовище зі всіма його компо- нентами (білки, вітаміни, мікроелементи), вони значно дешевші, ніж 17 очищені, протимікробна дія їх така ж сама, а ростостимулююча ефе- ктивність у ряді випадків навіть вища. Порівняно невеликий вміст антибіотика, коротший термін придатності і лише пероральне вжи- вання є основними недоліками нативних антибіотиків, які застосову- ються, в основному, з профілактичною метою і для поліпшення ро- сту тварин (для цього потрібні невеликі дози антибіотика). 2) напівсинтетичний шлях - антибіотики отримують на основі бі- осинтетичних попередників, шляхом модифікації макромолекули антибіотика (відщеплення певних кінцевих угрупувань ферментами і приєднання хімічним шляхом до залишку макромолекули різних радикалів). Це приводить до змін фізико-хімічних і антибактеріаль- них властивостей модифікованої молекули антибіотика. Даним спо- собом отримані тисячі сучасних антибіотиків; 3) синтетичний шлях - молекула антибіотика повністю синтезу- ється. Цей шлях не завжди достатньо рентабельний, тому синтетич- ним шляхом отримують порівняно мало антибіотиків (синтоміцин, хлорамфенікол, пуроміцин, циклосерин). Питання для самоконтролю 1. Визначте форми мікробного антагонізму. 2. Які об'єктивні причини пошуку та вивчення нових антибіотиків? 3. Дайте характеристику антибіотичних речовин, утворених вищими ро- слинами. 4. Що таке фітонциди та фітоалексини? 5. Перелічіть шляхи отримання антибіотиків. 18 Лекція З |