Чумак А. А., Мележик О. В., Цейслєр Ю. В. Антибіотики опорний конспект лекцій Чумак А. А., Мележик О. В., Цейс лєр Ю. В
 Скачать 2.34 Mb.
|
|
Тема: КЛАСИФІКАЦІЇ АНТИБІОТИКІВ (2 години) 1. Принципи класифікації антибіотиків. 1.1. Класифікація антибіотиків за біологічним походженням 1.2. Класифікація антибіотиків за механізмом біологічної дії. 1.3. Класифікація антибіотиків за спектром біологічної дії. 1.4. Класифікація антибіотиків за їх хімічною будовою. 1.5. Практична класифікація антибіотиків 2. Недосконалість існуючих класифікацій. 1. Принципи класифікації антибіотиків Велика кількість (понад 16 тис.) описаних в літературі різномані- тних за властивостями і хімічною будовою антибіотиків вимагає пе- вної і добре продуманої їх класифікації. Принципи класифікації антибіотиків визначаються головним чи- ном професійними інтересами дослідників. Так, для біологів, що ви- вчають організми-продуценти антибіотичних речовин, умови утво- рення цих сполук найбільш зручна класифікація антибіотиків за принципом їх біологічного походження. Для хіміків, що детально досліджують будову молекул антибіо- тиків та розробляють шляхи їх синтезу і хімічної модифікації, при- йнятна класифікація, заснована на хімічній будові антибіотиків. Для фахівців, що вивчають механізм фізіологічної дії антибіоти- ків, найбільш зручний принцип класифікації антибіотичних речовин за їх біологічною дією. Практичні працівники охорони здоров'я (лікарі) вважають що краще класифікувати антибіотики за спектром їх біологічної дії. Серед основних принципів класифікації антибіотиків розглянемо наступні. 1.1. Класифікація антибіотиків за біологічним походженням 1.1.1. Антибіотики, що синтезуються еубактеріями. 1.1.1.1. Утворені представниками роду Pseudomonas: піоціа- нін, віскозін; 1.1.1.2. Утворені представниками родів Micrococcus, Strepto- coccus, Staphylococcus, Lactococcus, Chromobacterium, Escherichia, Proteus, Lactobacillus: стрептококцин А, епідермін, низин, проді- гіозан, коліформін, коліцин-кишкова паличка, протаптіни, лактоцин; 19 1.1.1.3. Утворені бактеріями родів Bacillus і Brevі:. граміци- дин, субтілін, поліміксин; 1.1.1.4. Утворені мікроорганізмами, що належать до порядку Actinomycetales: - утворені представниками роду Streptomyces: стрептоміцин, ка- наміцин, тетрацикліни, новобіоцин, актиноміцин, цефаміцини, кар- бапенеми, клавуланова кислота; - утворені мікроорганізмами роду Saccharopolyspora: еритромі- цин; - утворені представниками роду Nocardia: ріфаміцини, рістомі- цин, нокардіцини; - утворені родом Actinomadura: карміноміцин; - утворені родом Micromonospora: фортіміцини, гентаміцин, сизомі- цин. 1.1.1.5. Утворені ціанобактеріями: малінголід. 1.1.2. Антибіотики, утворені недосконалими грибами: - Репісіllіит chrysogenum - пеніциліни, - Acremonium chrysogenum - цефалоспорини, - Р. griseofulvum - гризеофульвин, Trichotecium roseum - тріхоцетин. - Fusarium coccineum - фузідієва кислота, Beauveria nivea, Trichoderma polyspora - циклоспорини. 1.1.3. Антибіотики, утворені грибами класів базидіоміцети і ас- коміцети: Lenzites thermophila (базидіоміцети) – термофілін, Chaetomium cochloides (аскоміцети) – хетомін. 1.1.4. Антибіотики, утворені лишайниками, водоростями і ниж- чими рослинами: Usnea florida (лишайник) - уснінова кислота (бінан), Chlorella vulgaris (водорость) - хлорелін 1.1.5. Антибіотики, утворені вищими рослинами: аліцин, госі- пол, пізатін, фазеолін. 1.1.6. Антибіотики тваринного походження: дефензіни, сквала- мін, екмолін, круцин, інтерферон. 1.2. Класифікація антибіотиків за механізмом біологічної дії 1.2.1. Антибіотики - інгібітори синтезу клітинної стінки мікроо- рганізму (пеніціліни, цефалоспорини, бацитрацин, ванкоміцин, D- циклосерін). 20 1.2.2. Антибіотики, що порушують функції клітинних мембран мікроорганізму (альбоміцин, аскозін, граміцидин, кандицидини, ніс- татин, тріхоміцин, ендоміцин). 1.2.3. Антибіотики, що вибірково пригнічують синтез (обмін) нуклеїнових кислот мікроорганізму: - РНК (актиноміцин, гризеофульвін, канаміцин, неоміцин, ново- біоцин, олівоміцин); - ДНК (актідіон, брунеоміцин, мітоміцин, новобіоцин, саркомі- цин, едеін). 1.2.4. Антибіотики - інгібітори синтезу пуринів і піримідинів (азасерін, декоінін, саркоміцин). 1.2.5. Антибіотики - інгібітори синтезу білка (бацітрацин, амі- ноглікозиди, метіміцин, еритроміцин, тетрацикліни, хлорамфені- кол). 1.2.6. Антибіотики - інгібітори дихання мікроорганізму (антімі- цини, олігоміцини, патулін, піоціанін, уснінова кислота). 1.2.7. Антибіотики - інгібітори окислювального фосфорилю- вання (валіноміцин, граміцидин, коліцини, олігоміцин, тіроцидін). 1.2.8. Антибіотики, що характеризуються антиметаболітними властивостями щодо мікроорганізму (пуроміцин, хадацідін, D-цик- лосерин, ацідоміцин). 1.2.9. Антибіотики-імуномодулятори (циклоспорин, актиномі- цини С і D, олівоміцин, брунеоміцин, рубоміцин, спергуалін). 1.3. Класифікація антибіотиків за спектром біологічної дії Умовно всі найважливіші в практичному відношенні антибіотики можна розділити на кілька груп. 1.3.1. Протибактеріальні антибіотики вузького спектру дії, акти- вні переважно щодо грампозитивних організмів. - Група пеніциліну і цефалоспоринів. - Біосинтетичні пеніциліни: бензилпеніцилін та його солі (калі- єва, натрієва, новокаїнова), біцилін, феноксіметилпеніцилін. - Напівсинтетичні пеніциліни. - Кислотостійкі, неактивні відносно бета-лактамазоутворюючих стафілококів: пропіцилін, фенетіцилін. - Кислотостійкі, активні відносно бета-лактамазоутворюючих стафілококів: оксацилін, клоксацилін, - Діклоксацилін. 21 - Напівсинтетичні цефалоспорини: цефалорідин, цефалотин, це- фалогліцин, цефалексин. - Бацитрацин - Ванкоміцин, рістоміцин. - Лінкоміцин. - Новобіоцин. - Макроліди: еритроміцин, олеандоміцин, карбоміцин, спіра- мі- цин, лейкоміцин, тілозін. - Фузідін. 1.3.2. Протибактеріальні антибіотики широкого спектру дії. - Біосинтетичні тетрацикліни: хлортетрациклін, окситетрацик- лін, тетрациклін, деметилхлортетрациклін. - Напівсинтетичні тетрацикліни: метациклін, доксіциклін, моно- цикліном. - Хлорамфенікол (левоміцетин). - Аміноглікозиди: стрептоміцин, неоміцин, канаміцин, гентамі- цин, фортіміцини, тобраміцин. - Поліміксин, колістин. - Граміцидин С. - Напівсинтетичні пеніциліни: ампіцилін, карбеніцилін. 1.3.3. Протитуберкульозні антибіотики (стрептоміцин, канамі- цин, біоміцин, циклосерин). 1.3.4. Протигрибкові антибіотики (ністатин, гризеофульвин, ам- фотерицин В, леворин, кандіцин, тріхотецин). 1.3.5. Протипухлинні антибіотики (актиноміцин С, мітоміцин С, олівоміцин, брунеоміцин, реуміцин, адріаміцин (доксорубіцин), да- уноміцин, рубоміцин). 1.3.6. Протиамебні і протималярійні антибіотики (фумагілін, ра- діцікол). 1.4. Класифікація антибіотиків за їх хімічною будовою 1.4.1. Вуглеводні антибіотики (більшість антибіотиків названої ро- дини продукуються стрептоміцетами). 1.4.1.1. Чисті цукриди (стрептозотоцин) 1.4.1.2. Аміноглікозиди, або аміноциклітоли (утворюються стрептоміцетами). 1.4.1.3. Інші (N і С) глікозиди (лінкоміцин). 1.4.2. Макроциклічні лактони (лактами). 1.4.2.1. Макролідні антибіотики (еритроміцин, метіміцин) 22 1.4.2.2. Полієнові антибіотики (ністатин, мікогептин, амфо- терицин В). 1.4.2.3. Інші макроциклічні лактони: макролактони (олігомі- цин), макротетраліди (нактіни). 1.4.2.4. Макролактамні антибіотики (ріфаміцини). 1.4.3. Антибіотики хінони і подібні до них сполуки. 1.4.3.1. Лінійні конденсовані поліциклічні сполуки (група тетрациклінів). 1.4.3.2. Похідні нафтохінонів (антрацикліни). 1.4.3.3. Антибіотики, які є похідними оксихінонів (феміга- тін, яваніцин, мітоміцин). 1.4.4. Антибіотики амінокислоти, пептиди і пептоліди, утворені міцеліальними грибами та бактеріями, включаючи стрептоміцетів. 1.4.4.1. Антибіотики - похідні амінокислот, включаючи бета- лактами (пеніциліни, цефалоспорини, цефаміцини, оксоцефеми, су- льбактами). 1.4.4.2. Антибіотики-гомопептиди (граміцидин А, тіроци- дин, бацітрацин, граміцидин С, біоміцин). 1.4.4.3. Гетеромерні пептиди (поліміксини). 1.4.4.4. Антибіотики-пептоліди, що включають велику групу актиноміцинів. 1.4.4.5. Високомолекулярні антибіотики (циклоспорин). 1.4.5. Азотовмісні гетероциклічні антибіотики. 1.4.5.1. Неконденсовані (одиничні) гетероцикли (азоміцин). 1.4.5.2. Конденсовані гетероцикли (пуроміцин, кордіцепін). 1.4.5.3. Алкалоїди, що характеризуються протипухлинною активністю (плікацетін) 1.4.6. Кисневмісні гетероциклічні антибіотики. 1.4.6.1. Сполуки з одним 5-членним О-гетероциклом (пені- цилова кислота) 1.4.6.2. Антибіотики з одним 6-членним О-гетероциклом (цитрінін і коєва кислота) 1.4.6.3. Антибіотики з кількома О-гетероциклами (тріхоце- тин) 1.4.7. Аліциклічні антибіотики. 1.4.7.1. Похідні циклопентану (саркоміцин), циклогексану (актідіон) і циклогептану (туєва кислота): 1.4.7.2. Оліготерпени (фузидієва кислота, фузидин). 1.4.8. Ароматичні антибіотики. 23 1.4.8.1. Сполуки бензолу (галова кислота і хлорфенікол) 1.4.8.2. Антибіотики, структура яких має конденсовані аро- матичні сполуки (гризеофульвін). 1.4.8.3. Сполуки, що мають небензольні ароматичні струк- тури (новобіоцин). 1.4.8.4. Різні похідні ароматичних сполук (тріхостатин). 1.4.9. Аліфатичні антибіотики. 1.4.9.1. Похідні алканів, що утворюються грибами базидіо- міцетами (діатретін) 1.4.9.2. Похідні аліфатичних карбонових кислот (варіотін). 1.4.9.3. Аліфатичні сполуки, що містять S (аліцин) і Р (фо- сфо- номіцин). 1.4.10. Холестеринподібні антибіотики (скваламін, продукується катрановою акулою родини Squalidae). 1.4.11. Змішані антибіотики з невідомою будовою скелета моле- кул. 1.5. Практична класифікація антибіотиків Для використання в повсякденній медичній практиці запропоно- вана практична класифікація антибіотиків (табл. 2). Таблиця 2 Практична класифікація антибіотиків Група Препарати β- лак тамн і ан ти б іот ики Пеніци- ліни Природні: бензилпеніциліну натрієва і калієва сіль, бензилпені- цилін прокаїн (новокаїнова сіль пеніциліну), бензатин бензилпе- ніцилін. Біцилін-3 (бензилпеніцилін (калієва сіль)/бензилпеніци- лін прокаїн/бензатин бензилпеніцилін 1:1:1). Біцилін-5 (бенза- тин бензилпеніцилін/бензилпеніцилін прокаїн, 4:1), феноксиме- тилпеніцилін. Напівсинтетичні: ізоксазолілпеніциліни (оксацилін), амінопені- циліни (ампіцилін, амоксицилін), карбоксипеніциліни (карбені- цилін, тикарцилін), уреїдопеніциліни (азлоцилін, піперацилін), інгібіторозахищені пеніциліни (амоксицилін/клавуланат, ампі- цилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобак- там) Цефало- спорини І покоління ІІ покоління ІІІ покоління IV покоління Для парентерального застосування Цефуроксим Цефотаксим, цефтриаксон, Цефепім, Цефпіром 24 цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/ сульбактам Для перорального застосування Цефалексин, це- фадроксил Цефуроксим аксетил, це- факлор Цефексим, цефтибутен Карбапе- неми Іміпенем, меропенем, доріпенем Моноба- ктами Азтреонам Аміногліко- зиди І покоління ІІ покоління ІІІ покоління Стрептоміцин, неоміцин, канамі- цин Гентаміцин Амікацин, тобраміцин, нетилміцин, сизоміцин, пароміцин, ізепаміцин Тетрацикліни Доксициклін, метациклін, тетрациклін Макроліди 14-членні 15-членні (аза- ліди) 16-членні Природні Еритроміцин Спіраміцин, джозаміцин Напівсинтетичні Кларитроміцин- рокситроміцин Азитроміцин Мідекаміцину ацетат Лінкозаміди Природні Лінкоміцин Напівсинтетичні Кліндаміцин Рифаміцини (ансамакро- ліди) Рифаксимін, рифаміцин, рифампіцин, рифабутин Хлорамфенікол Хлорамфенікол Поліміксини Поліміксин В для парентерального введення, поліміксин М (внутрішньо та у вигляді місцевих лікарських форм) Глікопептидні антибіотики Ванкоміцин, тейкопланін Циклічні Даптоміцин 25 ліпопептиди Оксазоліди- нони Лінезолід (зівокс) Антибіотики різних груп Спектиноміцин, фосфоміцин, бацитрацин, геліоміцин, фузафун- гін, граміцидин, фузидієва кислота, мупіроцин, полієни (ніста- тин, леворин, амфотерицин В), гризеофульвін, аморолфін Протипухлинні антибіотики Блеоміцин, дактиноміцин, доксорубіцин, рубоміцин, мітоміцин, епірубіцин 2. Недосконалість існуючих класифікацій Оцінюючи наведені класифікації, в кожній з них можна знайти і позитивні сторони, і недоліки, Наприклад, з точки зору хіміків кла- сифікація антибіотиків за біологічним походженням має недоліки, пов'язані з тим, що іноді близькі за будовою і біологічною дією ре- човини можуть продукуватися організмами, що належать до різних груп. Так, антибіотик цітрінін утворюється деякими видами пеніци- лів і аспергілів. Крім того, він знайдений в австралійській рослині Crotolaria crispata. Нерідко організми, що належать до однієї групи (наприклад, ак- тиноміцети), виробляють найрізноманітніші за хімічною будовою антибіотики. Таким чином, при класифікації антибіотиків за озна- кою їх біологічного походження, з одного боку, близькі або навіть ідентичні речовини можуть бути віднесені до різних груп, з іншого - абсолютно не схожі за хімічною будовою і біологічною дією спо- луки повинні об'єднуватися в одну групу речовин. Все це, безумо- вно, ускладнює їх розгляд з точки зору хімічної будови і біологічної дії. З позиції біологів класифікація антибіотиків за хімічною будовою також має недоліки: в одну групу антибіотиків, що належать до од- ного класу хімічних сполук, входять речовини, що утворюються рі- зними групами організмів. Отже паралельне існування класифікацій, в основу яких покла- дено різні принципи виправдано застосуванням їх різними фахів- цями з різною метою. Питання для самоконтролю 1. Поясніть принципи класифікації антибіотиків. 2. В чому недосконалість існуючих класифікацій антибіотиків? 26 Лекція 4 Тема: БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ТА МЕХАНІЗМИ БІО- ЛОГІЧНОЇ ДІЇ АНТИБІОТИКІВ (2 години) 1. Біологічна активність антибіотиків. 2. Антибіотична продуктивність організмів. 3. Уявлення про спектр протимікробної дії антибіотиків. 4. Основні механізми біологічної дії антибіотиків. 5. Основні механізми захисту мікроорганізмів від власних антибіотиків 1. Біологічна активність антибіотиків зазвичай виражається у умовних одиницях, що містяться в 1 мл розчину або в 1 мг препарату. За одиницю антибіотичної активності приймають мінімальну кіль- кість антибіотика, здатну придушити розвиток або затримати ріст певного числа клітин стандартного штаму тест- мікроба в одиниці об'єму живильного середовища За одиницю антибіотичної активності бензилпеніциліну прийн- ято мінімальну кількість препарату, здатну затримувати ріст золоти- стого стафілокока (штам 209) в 50 мл поживного бульйону. Для стрептоміцину одиниця активності буде іншою: мінімальна кількість антибіотика, що затримує ріст Е. соlі в 1 мл живильного бу- льйону. Після того, як велика кількість антибіотиків була отримана в хі- мічно чистому вигляді, з'явилася можливість для ряду з них розра- хувати умовні одиниці біологічної активності в одиницях маси. Встановлено, наприклад, що 1 мг чистого стрептоміцину еквівален- тний 1000 од. біологічної активності. Отже, 1 од. активності стреп- томіцину еквівалентна 1 мкг чистого антибіотика. У таких антибіотиків, як карбоміцин, еритроміцин, новобіоцин, ністатин, тріхотецин і деякі інші, 1 од. активності еквівалентна або приблизно еквівалентна 1 мкг речовини. Всі антибіотики безумовно є токсичними речовинами, при цьому практичне значення мають селективна токсичність - більш вираже- ний токсичний вплив на мікроорганізм, ніж на організм хазяїна (рис. 1) і хіміотерапевтичний індекс (Х і ) – співвідношення токсичної дози (токс) до терапевтичної (тер) Х і = токс тер 27 Рис. 1. Селективна токсичність антибіотиків 2. Антибіотична продуктивність організмів При вивченні умов утворення антибіотиків і дослідження впливу різних факторів середовища на біосинтез антибіотиків важливим критерієм оцінки їхньої активності є характеристика антибіотичної продуктивності організму. Іноді зміна одного або декількох факторів середовища призводить до значного підвищення процесу біосинтезу антибіотика, але істотно не впливає на збільшення біомаси органі- зму. В інших випадках, навпаки, при зміні умов культивування різко збільшується накопичення біомаси організму, але це не супроводжу- ється помітним підвищенням виходу антибіотика. Спостерігаються випадки, коли збільшення виходу антибіотика пов'язано зі збільшен- ням кількості біомаси. Тому для визначення фактора, що підвищує біосинтез антибіотика в культурі, необхідно в ході розвитку органі- зму з'ясувати його антибіотичну продуктивність. Антибіотичною продуктивністю організму є кількість антибіо- тика (у мкг або одиницях), утворена 1 мг сухих клітин (або міцелію) за певний проміжок часу (годин). 3. Уявлення про спектр протимікробної дії антибіотиків Обмін речовин у мікроорганізмів різного виду має певні особли- вості. Тому антибіотики, дія яких заснована на порушенні окремих процесів метаболізму, впливають неоднаково. З вибірковістю дії ті- сно пов'язане поняття про широту спектру активності антибактеріа- льних сполук. Однак з позиції сьогоднішніх уявлень поділ антибіо- тиків на препарати широкого і вузького спектру дії видається умов- ним і піддається серйозній критиці, в першу чергу через відсутність критеріїв для такого поділу. Помилковим є уявлення про те, що пре- парати широкого спектру активності більш «надійні», більш «си- льні», а застосування антибіотиків з вузьким спектром в меншій мірі 28 сприяє розвитку резистентності мікроорганізмів і т.д. При цьому не враховується надбана резистентність, внаслідок чого, наприклад, те- трацикліни, які в перші роки застосування були активні відносно бі- льшості клінічно значущих мікроорганізмів, в даний час втратили значну частину свого спектру активності саме через розвиток резис- тентності до пневмококів, стафілококів, гонококів, ентеробактерій. Цефалоспорини III покоління зазвичай розглядають як препарати з широким спектром активності, однак вони не діють на більшість ана- еробів, ентерококи, лістерії, атипові збудники та ін. Одні антибіотики (бензилпеніцилін, фумагілін, бацитрацин, сар- цідін) пригнічують розвиток порівняно обмеженого числа видів ба- ктерій, інші (тетрацикліни, хлорамфенікол, еритроміцин, карбомі- цин) пригнічують ріст багатьох видів грампозитивних і грамнегати- вних бактерій, рикетсій та деяких інших груп організмів. Таким чи- ном, антибіотики не мають універсальних властивостей вбивати все живе, що перебуває у контакті з ними. Одні організми виявляються чутливими, а інші - стійкими до дії антибіотиків. Дія антибіотика на певні організми характеризується його анти- мікробним спектром. Залежно від природи антибіотика, його конце- нтрації, часу дії, мікроструктури клітини організму, в контакті з яким знаходиться антибіотик, і зовнішніх умов можуть проявлятися цито- статичні (затримка росту клітин), цитоцидні (вбивство клітини) або цитолітичні (розчинення клітинної стінки) властивості. В загаль- ному плані дія антибіотика на бактеріальний організм може бути ба- ктерицидною або бактеріостатичною (рис. 2). Рис. 2. Антибіотики з бактеріостатичними і бактерицидними властивостями 29 За бактерицидної дії антибіотик взаємодіє з субклітинними стру- ктурами, необоротно порушуючи їх цілісність або функції, що приз- водить до загибелі клітини. За бактеріостатичної дії взаємодія ан- тибіотика з субклітинними структурами, на які він впливає, відбува- ється з меншим ефектом, тому комплекс антибіотика з цією структу- рою може дисоціювати, і остання знов стає активною, якщо вида- лити антибіотик. Антибіотики близької хімічної будови зазвичай мають подібний антимікробний спектр. Кожен антибіотик характеризується опти- мальними межами pH, в яких виявляється його максимальна антимі- кробна активність. Великий вплив на характер дії антибіотиків спри- чиняє їх концентрація. Суббактеріостатичні дози деяких антибіоти- чних речовин не тільки не пригнічують ріст чутливих до них мікро- бів, але, навпаки, стимулюють їх розвиток. Як правило, при концен- трації антибіотика вище дози, що викликає бактеріостатичний ефект, спостерігається бактерицидна дія препарату. Якщо речовина має ба- ктеріостатичні, бактерицидні або бактеріолітичні властивості, то це вказує лише на кінцевий результат дії антибіотика, а не на механізм дії, за допомогою якого отриманий той або інший біологічний ефект. 4. Основні механізми біологічної дії антибіотиків Характер і механізм біологічної дії антибіотиків залежить насам- перед від їх хімічної природи, від концентрації препарату, виду мік- роорганізму і мікроструктури його клітин, від умов прояву дії та ін- ших факторів. Під механізмом біологічної дії антибіотика слід розуміти ті зміни в біохімічній діяльності клітини-мішені або, точніше, ті порушення шляхів обміну речовин мікроорганізму, контрольовані відповідними генами, які викликаються даним препаратом і в кінцевому підсумку припиняють розвиток або ведуть до загибелі мікроорганізму. Вивчення механізму дії антибіотиків дає можливість виявити і вирішити ряд дуже важливих питань: 1)визначення функції нормальних клітин; 2) відносини між мішенями, на які спрямовано дію антибіотика, і функціями клітини; 3) розміщення в клітині мішеней для дії антибіотика; 4) використання селективних мішеней для пошуку нових антибі- отиків; 5) планування отримання нових напівсинтетичних антибіотиків; 30 6) визначення найбільш ефективних комбінацій антибіотиків; 7) обґрунтований підбір антибіотиків проти резистентних форм мікроорганізмів; 8) застосування антибіотиків, не пов'язане з придушенням бакте- рій; При визначенні механізму біологічної дії антибіотика необхідно враховувати ряд критеріїв. 1. Пригнічена антибіотиком реакція повинна бути необхідною для нормальної життєдіяльності і функціонування клітини-мішені. 2. Вплив повинен бути специфічним, тобто виявлятися тільки в організмів, чутливих до дії певного антибіотика. 3. Антибіотик повинен пригнічувати реакцію в клітині приблизно в тих самих концентраціях, в яких він викликає пригнічення росту. 4. Пригнічення має слідувати закону «все або нічого». 5. Пригнічення даної реакції має визначатися хімічною структу- рою антибіотиків точно так само, як і пригнічення росту. Незважаючи на різноманіття хімічної будови антибіотиків, утво- рених різними групами організмів, всі вони характеризуються де- якою спільністю первинної дії на мікробні клітини: а) всі антибіотики в тій чи іншій мірі адсорбуються клітиною (клі- тинною стінкою); б) всі антибіотики пригнічують ріст чутливих культур, навіть у дуже низьких концентраціях; в) всі антибіотики проявляють вибіркову біологічну дію стосовно видів (штамів) бактерій. Разом з тим характер і, особливо, механізм біологічної дії кожної антибіотичної речовини специфічний. Навіть біологічна дія одного й того ж препарату в залежності від умов середовища, неоднакова. При взаємодії антибіотика з мікробною клітиною він повинен про- никнути в клітину і вступити в контакт з відповідними ферментами, які регулюють ті чи інші життєво важливі процеси (синтез клітинної стінки, біосинтез білка, функції мембран і т.д.). За механізмом біологічної дії антибіотичні речовини умовно по- діляються на кілька основних груп (рис. 3). 31 Рис. 3. Механізми дії антибіотиків 1. Антибіотики - інгібітори синтезу клітинної стінки, а точніше, синтезу пептидоглікану бактерій (пеніциліни, бацитрацин, ванкомі- цин, цефалоспорини, D-циклосерин) і грибів (поліоксіни, ніккоміцин). 2. Антибіотики, що порушують функції клітинних мембран мік- роорганізмів (альбоміцин, аскозін, граміцидини, кандицидини, ніста- тин, тріхоміцин, ендоміцин) 3. Антибіотики, що вибірково пригнічують синтез (обмін) нукле- їнових кислот: а) інгібітори синтезу РНК (актиноміцин, гризеофульвін, канамі- цин, неоміцин, новобіоцин, олівоміцин); б) інгібітори синтезу ДНК (актідіон, брунеоміцин, новобіоцин. са- ркоміцин, едеін). 4. Антибіотики - інгібітори синтезу пуринів і піримідинів (азасе- рін, декоінін, саркоміцин). 5. Антибіотики - інгібітори синтезу білка (бацитрацин, біоміцин, 32 канаміцин, метіміцин, неоміцин, тетрациклін, хлорамфенікол, ери- троміцин). 6. Антибіотики - інгібітори енергетичного метаболізму (антімі- цини, олігоміцини, патулін, піоціанін, уснінова кислота). 7. Антибіотики - інгібітори окислювального фосфорилювання (валіноміцин, граміцидини, коліцини, олігоміцин, тіроцідин). 8. Антибіотики з антиметаболітними властивостями (пуроміцин, аціодоміцин, D-циклосерин та ін.). 9. Антибіотики з імунодепресивними властивостями (актиномі- цини С і D, олівоміцин, брунеоміцин, рубоміцин, циклоспорин). Крім перелічених процесів, антибіотики можуть пригнічувати й інші життєво важливі реакції в клітині. Антибіотик, що входить до тої чи іншої групи на основі специ- фіки механізму біологічної дії, в залежності від концентрації препа- рату та інших умов може виступати в ролі інгібітора інших процесів. Наприклад, тетрациклін в невеликих концентраціях справляє специ- фічну дію на біосинтез білка бактеріями. Але якщо концентрацію ан- тибіотика збільшити в 100 і 1000 разів то він буде виступати в якості інгібітора окислювального фосфорилювання. Отже, наведений поділ антибіотиків на групи також умовний. 5. Основні механізми захисту мікроорганізмів від власних ан- тибіотиків Відомо, що в процесі життєдіяльності організмів одні ан- тибіотики (пеніциліни, стрептоміцин, тетрацикліни та ін.), в основ- ному, виділяються в навколишнє середовище, інші (кандицидин, ріс- томіцин) виділяються в середовище лише частково, значна ж їх кіль- кість знаходиться в клітинах продуцента; третя група антибіотичних речовин (граміцидини, ендоміцин, римоцидин та ін.) майже цілком пов'язана з клітинами продуцентів і в навколишнє середовище за життя організмів практично не виділяється. У вказаних випадках роль антибіотика в життєдіяльності організмів, що їх продукують, неоднакова. У процесі розвитку організми пристосувалися до дії антибіотич- них речовин в тих концентраціях, в яких вони їх синтезують, але якщо концентрацію антибіотика в середовищі штучно збільшиться, то мікроорганізм, який утворює даний антибіотик, починає реагу- вати на це, запускаючи певні механізми захисту, які можуть реалізо- вуватись наступним чином. 33 1. Клітини мікроорганізмів - продуцентів деяких антибіотиків мо- жуть синтезувати ферменти, що інактивують власні антибіотичні ре- човини. Такий механізм є у продуцентів аміноглікозидів, макролідів, граміцидину С, хлорамфеніколу, поліміксину та деяких інших. 2. Мікроорганізми можуть захистити себе від власних антибіоти- ків шляхом утворення певних метаболітів, які здатні інактивувати синтезовані антибіотики. Так, цистеїн може виконати цю функцію по відношенню до стрептоміцину, пеніциліну, гліотоксину. 3. Мікроорганізми активно виводять із клітин утворений ними ан- тибіотик, перешкоджаючи його зворотному проникненню в клітини. Однак якщо частина антибіотика все ж таки потрапить в клітину, то він може там інактивуватися в результаті, наприклад, фосфорилю- вання. Такий процес виявлений у продуцента неоміцину. 4. Мікроорганізми можуть захистити себе від дії утвореного ними антибіотика в результаті того, що в процесі біосинтезу антибіотик скупчується в особливих клітинних утвореннях («цистернах»), а по- тім виводиться з клітини. Зазначений шлях характерний для проду- центів еритроміцину, хлортетрацикліну, віоміцину, пеніциліну та деяких інших. 5. Продуценти антибіотиків можуть бути резистентними по від- ношенню до дії власних антибіотичних речовин у результаті зміни мішені або інактивації антибіотика за допомогою модифікації його молекули. Такі механізми виявлені у стрептоміцетів, що синтезують актиноміцин, макроліди та деякі інші антибіотики. 6. Стійкість багатьох продуцентів антибіотичних речовин до утворених ними антибіотиків пов'язана з наявністю у них генів стій- кості. Це має місце у продуцентів аміноглікозидних антибіотиків, ак- тиноміцину, макролідів та ін. У низки стрептоміцетів структурні гени біосинтезу антибіотиків (їх число варіює від 10 до 30) і гени стійкості до них у складі хромосомної ДНК, як правило, розташову- ються в одному кластері. 7. Стійкість стрептоміцетів, що синтезують, наприклад, актиномі- цин, до власних антибіотиків може виявлятися також в результаті зміни транскрипції під впливом антибіотика і наявності в клітинах продуцента актіноміцинзв’язуючих білків. Таким чином, у продуцентів антибіотичних речовин у процесі еволюції виникли механізми захисту від дії утворюваних ними поту- жних біологічно активних продуктів життєдіяльності. Разом з тим 34 антибіотики, перебуваючи в клітинах продуцента або поза ними, мо- жуть здійснити певний вплив на процеси метаболізму власного про- дуцента. Питання для самоконтролю 1. Які критерії слід враховувати при визначенні механізму біологічної дії антибіотика? 2. Перерахуйте основні механізми біологічної дії антибіотиків і дайте їх коротку характеристику. 3. Які основні механізми захисту продуцента від дії власних антибіотиків? Лекція 5 |