Чумак А. А., Мележик О. В., Цейслєр Ю. В. Антибіотики опорний конспект лекцій Чумак А. А., Мележик О. В., Цейс лєр Ю. В
 Скачать 2.34 Mb.
|
|
Тема: АНТИБІОТИКОРЕЗИСТЕНТНІСТЬ. КОМБІНОВАНЕ ВИКОРИСТАННЯ АНТИБІОТИКІВ. ПОБІЧНА ДІЯ АНТИБІОТИКІВ (2 години) 1. Передумови розвитку стійкості мікроорганізмів до дії антибіотиків. 2. Механізми і види антибіотикорезистентності. 3. Перехресна резистентність. 4. Комбіноване використання антибіотиків. 5. Побічна дія антибіотиків. 1. Передумови розвитку стійкості мікроорганізмів до дії антибіотиків Широке застосування різноманітних за хімічною природою та спек- тром антимікробної дії антибіотиків у медичній практиці, сільському господарстві і харчовій промисловості супроводжується порушен- ням мікробної екологічної рівноваги в різних природних осередках і, що особливо важливо, в організмі людини. Це може позначатися на порушенні мікробної рівноваги в порожнині рота, в кишечнику, мікрофлора якого відіграє важливу роль в обміні речовин. Такі по- рушення можуть бути пов’язані з тим, що, по-перше, антибіотичні речовини пригнічують розвиток лише певних, чутливих до них форм 64 мікроорганізмів, по-друге, масове практичне використання антибіо- тиків стимулює виникнення і поширення в природі атипових штамів відомих груп мікроорганізмів, в тій чи іншій мірі резистентних до цих біологічно активних сполук. Для подолання антибіотикорезис- тентності в практику вводять все нові антибіотичні препарати, а це, в свою чергу, веде до появи нових стійких форм мікроорганізмів, утворюючи своєрідне «порочне коло» (рис. 16). Рис. 16. Порочне коло у використанні антибіотиків Використання на практиці значної кількості антибіотичних речо- вин, широке розповсюдження в природі ксенобіотиків та інших хі- мічно синтезованих препаратів, що застосовуються у сільському го- сподарстві, викликає помітні зміни екологічного фону. Все це приз- водить до зміни реакції організму людини на введений антибіотик (поява алергічних та інших побічних реакцій, зниження дії препа- рату). Зазначені явища необхідно враховувати в практичній меди- цині. 2. Механізми і види антибіотикорезистентності Антибіотикорезистентність – це стійкість мікробів до антимікро- бних препаратів. 65 Бактерії слід вважати резистентними, якщо вони не знешкоджу- ються такими концентраціями препарату, які створюються після його введення до організму людини. Антибіотикорезистентність торкнулася всіх видів мікроорганіз- мів і є основною причиною зниження ефективності антибіотикоте- рапії. Особливо поширеними є стійкі штами стафілокока, кишкової палички, протея, синьогнійної палички. За даними клінічних досліджень, частота виділення стійких шта- мів складає 50-90%. До різних антибіотиків резистентність мікроор- ганізмів розвивається неоднаково. Так, до пеніцилінів, хлорамфеніколу, поліміксинів, циклосеринів, тетрацикліну, цефалоспоринів, аміноглікозидів стійкість розвива- ється повільно і паралельно знижується терапевтичний ефект цих препаратів. До стрептоміцину, еритроміцину, олеандоміцину, ріфампіцину, лінкоміцину, фузідіну стійкість розвивається дуже швидко, інколи навіть під час проведення одного курсу лікування. Резистентність мікроорганізмів до антибіотиків може бути при- родною і надбаною. Первинна або природжена стійкість характеризується відсут- ністю у мікроорганізмів мішені для дії антибіотика або недоступні- стю мішені внаслідок первинно низької проникності або фермента- тивної інактивації. За наявності у бактерій природної стійкості анти- біотики клінічно неефективні. Природна резистентність є постійною видовою ознакою мікроорганізмів і легко прогнозується. Вторинна, надбана стійкість – це біологічна закономірність, пов’язана з адаптацією мікроорганізмів до умов зовнішнього середо- вища, тобто властивість окремих штамів бактерій зберігати життє- здатність при тих концентраціях антибіотиків, які пригнічують ос- новну частину мікробної популяції. Можливі ситуації, коли велика частина мікробної популяції проявляє надбану стійкість. Поява у ба- ктерій надбаної резистентності не обов’язково супроводжується зни- женням клінічної ефективності антибіотика. Формування резистентності у всіх випадках обумовлене надбан- ням нової генетичної інформації або зміною рівня експресії власних генів. Проте це правило торкається лише метаболічно активних мік- роорганізмів, які інтенсивно розмножуються. Метаболічно неакти- вні мікроорганізми проявляють негенетичну резистентність до про- тимікробних лікарських засобів. 66 Зміни в геномі бактерій призводять до того, що змінюються і де- які властивості бактеріальної клітини, внаслідок чого вона стає стій- кою до антибактеріальних препаратів. Зазвичай антимікробний ефект препарату здійснюється наступ- ним чином: агент повинен зв’язатися з бактерією і пройти крізь її оболонку, потім він має бути доставлений до місця дії, після чого препарат взаємодіє з внутрішньоклітинними мішенями. Реалізація надбаної стійкості можлива на кожному з етапів: Модифікація мішені дії. Сполука-мішень, відповідальна за чут- ливість мікроорганізму до антибіотика, може бути так змінена, що її функція не порушується, але здатність зв’язуватися з хіміопрепара- том (афінність) різко знижується (рис. 17, 18). Рис. 17. Механізм дії ванкоміцину (V) В чутливому мікроорганізмі ванко- міцин (V) взаємодіє з послідовностями D-аланіну, які є для нього мішенню,блокуючи синтез бактеріальної стінки Рис. 18. Механізм розвитку резистентності Enterococcus до ванкоміцину. Заміна одного залишку D-аланіну на D-лактат перешкоджає зв’язуванню ванкоміцину, перетворюючи штам Enterococcus у ванкоміцинрезистент- ний 67 Недоступність мішені за рахунок зниження проникності клі- тинної стінки бактерій, при цьому антибіотик не проникає всередину клітини, а затамується на її поверхні. Формування ефлюкса, тобто надбання мікробною клітиною комплексу властивостей, які дозволяють їй швидко виводити проти- мікробний лікарський засіб, що проник всередину, тобто клітина ніби «виштовхує» з себе антибіотик. Інактивація препарату раніше, ніж він може проявити біологі- чну дію, за допомогою конститутивних або індукованих бактеріаль- них ферментів, посилено синтезованих клітиною в присутності ан- тибіотика. Деякі бактерії здатні синтезувати особливі ферменти, які роблять препарати неактивними. Гени, що кодують ці ферменти, до- сить поширені серед бактерій і можуть бути як у складі хромосоми, так і в складі плазміди. Перенесення генів антибіотикорезистентності від стійких шта- мів мікроорганізмів до чутливих (рис. 19). Рис. 19. Трансфер генів полегшує поширення резистентності до лікарських засобів 68 Рис. 20. Антибіотикограма посіву харкотиння реанімаційного хворого. Обидва виділені мікроорганізми мають майже тотальну антибіотикорезистентність, навіть до антибіотиків резерву Формування метаболічних шунтів, тобто формування у мікро- організмів нових метаболічних шляхів в обхід тих, які пригнічені протимікробним препаратом. Важливо відмітити, що антибіотикорезистентні мікроорганізми є небезпечними не лише для пацієнтів, від яких вони виділені (рис. 19), але настільки ж небезпечні і для інших людей, у тому числі для віддалених від даних хворих як в просторі, так і в часі. Особливо не- безпечна контамінація антибіотикорезистентними мікроорганіз- мами хірургічних, гінекологічних і гематологічних стаціонарів, що зумовлює розвиток нозокоміальних інфекцій з високим рівнем лета- льності. 3. Перехресна резистентність Резистентність може мати перехресний характер, тобто мікроор- ганізми, стійкі до однієї групи антибіотиків, можуть бути стійкими до антибіотиків іншої групи, що характеризуються близьким меха- нізмом дії. Наприклад, описана перехресна резистентність до бета- лактамних антибіотиків групи пеніцилінів і цефалоспоринів Перехресна резистентність може розвинутись і між антибіоти- ками, що істотно відрізняються один від одного за своєю хімічною структурою, наприклад, між еритроміцином і лінкоміцином. 69 4. Комбіноване використання антибіотиків Використання комбінацій з двох чи більше антибіотиків, які ма- ють не однаковий механізм антимікробної дії, в більшості випадків, при правильному призначенні, сприяє більш повноцінній та активній дії. Наприклад, при стафілококових інфекціях простежується висока терапевтична активність комбінації еритроміцину (або олеандомі- цину фосфату) з одним із препаратів нітрофурану або фузидину з ри- фампіцином. Крім того, при комбінованій хіміотерапії менша вірогідність роз- витку лікарняної стійкості збудника. Комбінована терапія з кожним роком стає все більш розповсюдженою. Однак неправильне викори- стання комбінацій антибіотикіу може бути більш небезпечним, ніж монотерапія, через те, що є можливість поєднання токсичної дії пре- паратів, частішого та більш різкого розвитку дисбактеріозу, суперін- фекцій, тощо. При підборі комбінацій антибіотиків слід забезпечу- вати безпечність даної комбінації для пацієнта та відсутність негати- вного взаємовпливу її компонентів. При комбінованій терапії спостерігаються кілька типів дії засто- сованих препаратів. Рис. 21. Типи комбінованої взаємодії антибіотиків: 1 – індиферентний; 2 – антагоністичний; 3- синергічний Синергічна дія – збільшення активності комбінації порівняно з сумою дії її компонентів, незалежно від ступеня активності кожного препарату, який входить до складу комбінації. 70 Наприклад, дія одного препарату на оболонку клітини може по- легшити та збільшити проникання другого препарату всередину клі- тини, забезпечуючи більш активну дію. Яскравим прикладом синге- ргічної дії є комбінація стійких напівсинтетичних пеніциліні з ампі- циліном. Дуже поширеним є комбіноване призначення різних протитубер- кульозних препаратів, пацієнти з мультирезистентним туберкульо- зом приймають по 4 – 5 препаратів одночасно. Завдяки синергічній дії комбінована терапія досягає успіху при туберкульозі, синьогнійній інфекції, сепсисі та інших інфекціях. Антагоністична дія – зменшення активності комбінації препара- тів порівняно з дією кожного з її компонентів. В літературі продов- жується дискусія щодо антагоністичної дії бактеріостатичних і бак- терицидних препаратів, однак фактичні дані свідчать про те, що ан- тагонізм спостерігається у рідкісних випадках, до того ж слабко ви- ражений. Сумарна дія антибіотиків спостерігається тоді, коли активність комбінації препаратів дорівнює сумі активностей її компонентів. Важливою позитивною особливістю комбінованої хіміотерапії є зупинення розвитку стійкості збудника до компонентів комбінації. При цьому важливою умовою є використання препаратів з різним механізмом дії, що затримує адаптацію збудника до кожного з них. Наступною особливістю комбінованої терапії є її ефективність при змішаних інфекціях (у травному каналі, сечовидільних шляхах, бронхолегеневій системі). Препарати широкого спектру дії можуть зупинити розвиток бактерій та знищити їх, але, враховуючи стійкість до них, при змішаних інфекціях ліпше застосовувати їх комбінації, а не монотерапію Призначаючи комбінації антибіотиків, слід пам’ятати про немо- жливість комбінування препаратів з перехресною стійкістю, з одно- типним механізмом токсичної дії та тих, які зовсім не можна комбі- нувати. Комбінована терапія має свої недоліки: комбінації активно зни- щують не тільки збудників хвороби, але й нормальну мікрофлору ор- ганізму, що сприяє розвитку дисбактеріозу та кандидозу. Тому при комбінованій терапії слід використовувати препарати, які сприяють нормалізації мікрофлори, а також полівітамінні препарати у зв’язку з можливістю порушення вітамінного балансу. 71 Клінічно доведено, що надмірне використання комбінованої те- рапії приводить до небажаних наслідків. 5. Побічна дія антибіотиків Одна з найбільш актуальних та серйозних проблем сучасної анти- біотикотерапії – побічні реакції та ускладнення, викликані дією ан- тибактеріальних препаратів. Антибіотики частіше за інші ліки ви- кликають побічні реакції. Клінічні симптоми побічної дії дуже різні та дуже небезпечні: алергічні явища, токсичні ускладнення, реакції загострення, різні форми дисбактеріозу, суперінфекції, порушення вітамінного обміну та інші. Часто ці ускладнення спостерігаються в різних комбінаціях. Розрізняють наступні основні групи побічної дії антибіотиків: 1) алергічні реакції; 2) токсичні явища (з реакцією загострення); 3) дисбактеріоз, суперінфекції; 4) імунодепресивний вплив; 5) ембріотоксична дія; 6) формування резистентності до препаратів. 1. Алергічні реакції є одним з найчастіших побічних явищ при хі- міотерапії. Алергічні реакції, викликані антибіотиками, на відміну від токсичних ефектів не є специфічними для окремих препаратів і не пов’язані зі способом введення або їх фармакологічною дією. Вони характеризуються більшою кількістю клінічних проявів, бува- ють дуже легкими, іноді на поміченими, та тяжкими, які іноді закін- чуються смертю хворого. Хворим, які страждають на алергію та ма- ють підвищену чутливість до лікарських речовин, дуже небезпечно вводити препарати пеніциліну та стрептоміцину. Алергічні явища частіше спостерігаються при повторному вве- денні речовин, що пояснюється сенсибілізацією. При значній сенси- білізації алергічні ускладнення можуть проявлятись при введенні на- віть найменшої дози препарату, що викликав алергію. Препарати пеніциліну та стрептоміцину найчастіше викликають не тільки алергічні реакції типу кропив’янки, але й анафілактичний шок. 72 При алергічному ураженні серцево-судинної системи відміча- ються зміни в електрокардіограмі та навіть можливий інфаркт міо- карда. Іноді єдиним проявом алергічної реакції на препарат є підви- щення температури тіла. 2. Токсичні ускладнення, викликані антибіотиками, пояснюються їх хімічною структурою, а також їх дією на клітини деяких органів та тканин хворого. Практично всі сучасні антибіотичні препарати то- ксичні. Токсична дія препарату може проявлятись у вигляді різних уражень нервової системи, органів травлення, нирок, печінки та ін- ших. Токсичні ускладнення пов’язані з фармакологічними та фізико- хімічними властивостями препарату та продуктами, які з’являються в організмі в результаті їх розпаду, дозуванням та тривалістю ліку- вання, загальним станом хворого, нераціональними комбінаціями препаратів та іншими факторами. Окрім загальної токсичної дії, антибіотики можуть негативно впливати на окремі тканини та органи. Токсичні ускладнення не пов’язані з повторним введенням препарату та можуть виникати як в перші дні, так і в більш пізньому періоді терапії, тобто після нако- пичення препарату в організмі. Поява токсичних ускладнень часто пов’язана зі способом введення препарату. Токсична дія препарату значною мірою пов’язана зі станом організму хворого, в першу чергу з функціональним станом сечовидільних органів. Для зменшення то- ксичності антибіотик призначають у мінімальних терапевтичних до- зах, короткотривалими циклами (5-6 днів). При токсичних усклад- неннях, які викликані дією антибіотиків, необхідно відмінити препа- рати, змінивши препаратами з іншим механізмом дії. 3. Дисбактеріоз та суперінфекції. Дисбактеріоз – це різні кількі- сні та якісні зміни нормальної мікрофлори людини, що супроводжу- ються більш або менш масивним розмноженням деяких мікроорга- нізмів, які раніше були відсутні в організмі або знаходились у незна- чних кількостях. Дисбактеріоз проявляється не відразу, а після спу- стошення захисних сил організму. Суперінфекція – розвиток на фоні ще не завершеного первинного інфекційного процесу нової інфекції. Тому при лікуванні хворих слід враховувати негативну дію антибіотиків на нормальну мікрофлору, яка знаходиться на поверхні слизових оболонок травного тракту, верхніх дихальних шляхів та інших органів. Важливу роль у розвитку дисбактеріозу та суперінфекцій відігра- ють зміни, викликані первинною інфекцією та тривалим прийомом 73 антибіотиків. Дисбактеріоз та суперінфекції тісно пов’язані з гіпер- та авітамінозом. 4.Імунодепресивний вплив характерний для протипухлинних ан- тибіотиків - актиноміцинів (дактиноміцин, мітоміцин, блеоміцин, стрептозоцин) та антрациклінів (доксорубіцин, мітоксантрон, епіру- біцин, рубоміцин, карміноміцин), хоча деякі антибактеріальні анти- біотики також можуть порушувати реакції клітинного і гумораль- ного імунітету. 5. Ембріотоксична дія розвивається у перші два тижні від по- чатку запліднення. Вона є наслідком токсичної загальноплазматич- ної дії спочатку на запліднену яйцеклітину, а потім на ембріон. Вна- слідок цього розвиток ембріона, процес імплантації (1-2 тижні) і пла- центація (3-6 тижнів) порушуються, настає аборт. Це відбувається при тривалому або у великих дозах вживанні ліків. Ембріотоксична дія властива насамперед протипухлинним антибіотикам. 6. Формування резистентності було розглянуто на початку лекції. Питання для самоконтролю 1. Яким чином в клітині може реалізуватися надбана стійкість до анти- біотику? 2. У чому суть перехресної резистентності? 3. Охарактеризуйте основні причини виникнення стійкості мікроорганіз- мів до дії антибіотиків. 4. Вкажіть основні види дії комбінації антибіотиків. 5. Які побічні реакції можливі при використанні антибіотиків? 74 Рекомендована література 1. Фармацевтична енциклопедія. https://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/3314/imunofarmak ologiya 2. Обзор антибиотиков /Авторы: Brian J. Werth, PharmD, University of Washington School of Pharmacy Последний пол- ный пересмотр/исправление ноя 2018| Последнее изменение содержания ноя 2018 https://www.msdmanuals.com/ru/%D0%B4%D0%BE%D0%BC% D0%B0/%D0%B8%D0%BD%D1%84%D0%B5%D0%BA%D1% 86%D0%B8%D0%B8/%D0%B0%D0%BD%D1%82%D0%B8% D0%B1%D0%B8%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0% B8/%D0%BE%D0%B1%D0%B7%D0%BE%D1%80- %D0%B0%D0%BD%D1%82%D0%B8%D0%B1%D0%B8%D0 %BE%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D0%B2 3. Давіденко К. Нові антибіотики: Механізми дії та резистентно- сті. Укр. Мед. часопис 2019-08-01. https://www.umj.com.ua/article/160341/novi-antibiotiki- mehanizmi-diyi-ta-rezistentnosti 4. Антибіотики. https://empendium.com/ua/chapter/B27.II.18.11.1. 5. Дешевые аналоги дорогим антибиотикам. https://lpl.com.ua/ua/home/helpfulinformationdetails/65 6. Компендіум. Лікарські препарати. https://compendium.com.ua/uk/ 7. Довідник еквівалентності лікарських засобів. https://rx.ua/ 8. Аптека. Он лайн довідник лікарських засобів. http://apteka.pl.ua/ 9. Побічна дія антибіотиків / Р.Ю. Грицко, А.М. Задорожний, Н.М. Прокуда та ін. Інфекційні хвороби. 2015, № 3 (81), С. 86- 91. 10. Вікторов О.П., Коваленко В.І., Логвина І.О., Яйченя В.П. По- бічна дія антибіотиків і аміноглікозидів: гентаміцин. Сучасні проблеми токсикології. 2002. № 3. С. 74-86. 11. Сучасні проблеми та перспективи профілактики і лікування інфекційних ранових ускладнень / Е.А. Штанюк, В.В. Мінухін, М.О. Ляпунов та ін. Експериментальна і клінічна медицина. 2015, № 1 (66) С. 68-73. 75 Навчальне видання Чумак Анатолій Андрійович Мележик Ольга Вікторівна Цейслєр Юлія Вадимівна АНТИБІОТИКИ Опорний конспект лекцій Друкується в авторській редакції Формат 60x84/16. Ум.-друк арк. 2,2. Наклад 50 пр. Зам. № _________ Видавець і виготовлювач Університет «Україна» 03115, м. Київ, вул. Львівська, 23, тел./факс (044) 424-40-69, 424-56-26 Е-mail: ukraina.vdk@email.ua Свідоцтво субʼєкта видавничої справи ДК№ 405 від 06.04.2001. |