Ф_КАЗ_1-50. Дорогие коллеги!
 Скачать 0.56 Mb.
|
|
21 мембраналық рецепторлардан айырмашылығы, бұл жасуша ішілік рецепторлар (ерігіш цитозолдық немесе ядролық белоктар). Осындай рецепторлармен стероидты және тиреоидты гормондар байланысады. Рецепторлардың тип тармақтарын (II. 1 кестені қара) және онымен байланысты әсерлерін зерттеу аса жемісті болып шықты. Осындай түрдегі бірінші зерттеулердің қатарына жүрек-тамыр жүйелерінің әртүрлі ауруларында кеңінен қолданылатын көптеген β-адреноблокаторлардың синтезделуі бойынша жұмыстар жатады. Содан кейін асқазан мен он екі елі ішектің ойық жара ауруларында әсерлі заттар - гистаминдік Н2- рецепторлардың блокаторлары пайда болды. Кейінгі кезде, α-адренорецепторлардың, дофаминдік, опиоидтық рецепторлардың және басқалардың әртүрлі тип тармақтарына әсер ететін көптеген басқа препараттар синтезделген болатын. Бұл зерттеулер медицина практакасьшда кеңінен қолданылатын, таңдамалы әсер ететін дәрілік заттардың жаңа топтарын алуда үлкен рөл атқарды. Дәрілік заттардың постсинаптикалық рецепторларға әсерін қарастыра отырып, эндогенді де (мысалы, глицин) және экзогенді де (мысалы, бензодиазепиндік қатардың анксиолитиктері; 11.4 тарауды қара) текті заттардың аллостериялық байланысу мүмкіндіктерін белгілеген жөн. Рецепторлармен аллостериялық1 өзара әсерлесу «сигнал» шақырмайды. Дегенмен, негізгі медиаторлық әсердің қалпына келуі (модуляциясы) болады, ол күшеюі де және әлсіреуі де мүмкін. Осындай түрдегі заттарды алу, ОЖЖ-нің кызметін реттеудің жаңа мүмкіңдіктерін ашады. Аллостериялык әсерлесетін нейромодуляторлардың ерекшеліктері - олардың негізгі медиаторлык берілулерге тікелей әсер көрсетпеуінде, тек қажетті бағытта оның түрін өзгертуінде. Синаптикалық берілулердің реттелу механизмін түсіну үшін п р е-синаптикалық рецепторлардың ашылуы маңызды рөл атқарады. Медиаторлардың босап шығуының гомотропты аутореттелу (бөлінген медиаторлардың сол жүйке ұштарының пресинаптикалық рецепторларына әсері) және гетеротропты реттелу (басқа медиаторлар арқасында пресинаптикалық реттелу) жолдары зерттелген болатын, ол көптеген заттардың әсер ету ерекшеліктерін жаңаша бағалауға мүмкіндік берді. Бұл мәліметтер бірқатар препараттарды (мысалы, празозин) мақсатты бағыттап іздеудің негізі болды. 1  Грек тілінен аііох -басқа, иіегеоз - кеңістіктік.22  11.1. Кесте. Кейбір рецепторлар және олардың тип тармақтары
1 Халықаралық номенклатура келтірілген Заттың рецептормен туыстығын, онымен «зат-рецептор» кешенінің түзуіне әкелуін «а ф ф и н и т е т»1 терминімен белгілейді. Рецептормен өзара әсерлескенде, оны ынталандырып, заттың қандайда бір әсер шақыратын қабілетін ішкі белсенділік деп атайды. Арнайы рецепторлармен өзара әсерлескенде, оларда биологиялық әсерлсрге әкелетін өзгерістер шақыратын заттарды агонистер2 деп атайды (олардың ішкі белсенділігі де бар). Агонистің рецепторларға ынталандырғыш әсері, жасуша қызметінің белсенденуіне немесе тежелуіне әкелуі мүмкін. Егер агонист, рсцспторлармен өзара әсерлесіп, максималды әсерлер шақыратын болса, оны толык агонист деп атайды. Жартылай агонистердің соңғыдан айырмашылығы, сол рецепторлармен өзара әсерлескен кезде, максималдык әсерді шақырмайды. Рецепторлармен байланысып, бірақ олардың ынталануын шақырмайтын заттарды антагонистер3 деп атайды. Олардың ішкі белсенділігі жоқ (О-ге тең). Олардың фармакологиялық әсерлері эндогенді лигандалармен (медиаторлармен, гормондармен) антагонизміне, сонымен қатар экзогенді заттарға - агонистерге байланысты. Егер олар агонистер өзара әсерлесетін 1  Латын тілінен affіпіs – туыстық2 Грск тілінен аgопіst–бәсекелес 3 Грек тілінен апtagoпіsmа - күрес, бәсскелестік (ant - қарсы, аgoп - күрес). 23 рецепторлардан орын алатын болса. онда бәсекелес антагонистер жөнінде, егер арнайы рецепторға жатпайтын, бірақ онымен өзара байланысқан макромолекуланың басқа бөліктері болса онда бәсекелес емес антагонистер жөнінде сөз болады. Дәрілік зат агонист сияқты рецептордың бір тип тармағымен және антагонист сияқты - басқасымен әсерлескен кезде, оны агонист-антагонист деп белгілейді. Мысалы, пентазоцин анальгетигі (μ- антагонисті және δ-мен к-опиоидтық рецепторлардың агонистері болып табылады. Арнайымен функционалды байланысты емес арнайы емес деп аталатын рецепторларға да бөледі. Оларға қан сарысуының белоктарын, дәнекер тіндердің мукополисахаридтерін және басқаларды жатқызуға болады, олармен заттар байланысады, ешкандай әсерлер шақырмайды. Осындай рецепторларды кейде «үндемейтін» деп атайды немесе заттың «жоғалған орны» деп те белгіленеді. Бірақ рецепторлар деп, тек арнайы рецепторларды атаған жөн; арнайы емес рецепторларды арнайы емес байланысу орны сияқты белгілеген дұрыстау болады. «Зат-рецептор» өзара әсерлесулері молекула аралық байланыстардың арқасында жүзеге асады. Ең берік байланыстардың бір түрі - ковалентті. Ол шамалы препараттар (α-адреноблокатор феноксибензамин, бластомаға қарсы кейбір заттар) үшін белгілі. Заттардың рецепторлармен электростатикалык өзара әсерлесуі арқасында жүзеге асатын кең тараған иондық байланыстың тұрактылығы аздау болып табылады. Соңғысы ганглиоблокаторлар, кураре тәрізді заттар, ацетилхолин үшін тән. Гидрофобтық өзара әсерлесудің негізін кұраушы ван-дер-ваальстік күштер, сонымен қатар сутектік байланыстар маңызды рөл атқарады. «Зат-рецептор» байланысының беріктігі бойынша қ а й т ы м д ы (көпшілік заттарға тән) және қайтымсыз (әдетте, ковалентті байланыс жағдайында) деп бөлінеді. Егер зат белгілі бір жерде орналасқан, тек қызметі жағынан бірдей рецепторлармен өзара байланысып және басқа рецепторларға ықпал етпейтін болса, онда заттың осындай әсерін таңдамалы деп есептейді.Осылайша, кураре тәрізді кейбір заттар қаңқалық бұлшық еттердің босаңсуын шақыра отырып, соңғы пластинкалардағы холинорецепторларды айтарлықтай таңдамалы тежейді. Миопаралитикалық әсер көрсететін молшерде олардың баска рецепторларға ыкпалы аз. Таңдамалы әсердің негізі, заттың рецепторға туыстығы (аффинитет) болып табылады. Бұл белгілі бір функционалдық топтастардың бар болуымен, сонымен қатар заттың жалпы құрылымдық кұрылысымен, берілген рецептормен езара әсерлесу үшін бірдейлігінің (адекватгы), көптігімен, яғни |