Ф_КАЗ_1-50. Дорогие коллеги!
 Скачать 0.56 Mb.
|
|
24 олардың комплементарлығымен байланысты. «Таңдамалы әсер ету» терминін, толық дәлелмен «а й р ы к ш а ә с е р е т у» терминімен жиірек ауыстырады, себебі заттың абсалютті таңдамалы әсер етуі мүлдем болмайды. Мембрананың сыртқы бетінен сигналды ішке беретін, заттың мембраналық рецепторлармен өзара әсерлесуін бағалай отырып, рецепторды эффектормен байланыстыратын аралық бөлімдерді де ескерген жөн. G-белоктары1, ферменттер тобы (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) және екіншілік таратқыштар (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, СА2+) бұл жүйелердің маңызды компоненттері болып табылады. Екіншілік таратқыштар түзілуінің жоғарылауы, маңызды реттеуші белоктардың жасуша ішінде фосфорлануын және әртүрлі әсерлердің дамуын қамтамасыз ететін протеинкиназаның белсенденуіне әкеледі. Бұл күрделі каскадтың бөлімдерінің көпшілігі фармакологиялық заттардың әсер етуші нүктесі болуы мүмкін. Бірақ, осындай мысалдар қазірше өте шектеулі. G - белоктарына сәйкес, олармен байланысатын тек токсиндер ғана белгілі. GS - белоктарымен тырысқақ (холера) вибрионының токсині, ал Gi - белогымен — көк жөтел таяқшаларының токсиндері өзара байланысады. Екіншілік таратқыштардың биосинтезінің реттелуіне қатысатын ферменттерге тікелей әсер көрсететін жекелеген заттар бар. Эксперименттік зерттеулерде қолданылатын, өсімдік тектес форсколин дитерпені аденилатциклазаны ынталандырады (тікелей әсер). Фосфодиэстеразаны метилксантиндер тежейді. Екі жағдайда да жасуша ішінде цАМФ-тің концентрациясы жоғарылайды. Заттардың әсер етуі үшін маңызды «нысаналардың» бірі иондық каналдар болып табылады. Бұл саладағы процесс (үдеуі) көп дәрежеде жекелеген иондық каналдардың қызметін тіркейтін әдістердің жасалуына байланысты. Бұл тек иондық үрдістердің кинетикасын оқуға бағытталған негізгі зерггеулерді ынталандырып қоймай, сондай-ақ иондық ағымдарды реттейтін жаңа дәрілік заттардың жарыққа шығуына әкелді. 50-шы жылдардың аяғында, жергілікті анестетиктердің потенциал тәуелді Na+ -каналдарын тежейтіні анықталған болатын. Nа+ -каналдарын тежейтіндердің қатарына және аритмияға қарсы көптеген заттар да жатады. Сонымен қатар, потенциал тәуелді Nа+ -каналдарын тежейтін, эпилепсияға 1  Кейбір G -белоктарының түрлсрі және олардың қызметтсрі: GS -қозған рсцспторлардың аденилатциклазамен кезігуі; Gi -тежелген рецепторлардың аденилатциклазамен кезігуі; (Gо- рецспторлардың иондық каналдармен кезігуі (Са2+ ағымы төмендейді); Gq - фосфолипаза С-ны белсендіруші рецспторларды4 кезігуі; (G - белоктары 3 суббірліктсн тұрады - α., β және γ. α.-Суббірлік рецепторлармен және әсерленгіш фермснттермен арнайы өзара байланысады.25 қарсы бірқатар заттар (дифенин, карбамазепин) көрсетілген болатын, сірә, олардың тырысуға қарсы белсенділігі осымен байланысты болуы керек. Соңғы 30 жыл ішінде, потенциал тәуелді Са2+ -каналдары арқылы жасуша ішіне Са2+ иондарының кіруін бұзатын, Са2+ -каналының тежегіштеріне зор назар аударылуда. Бұл топтың заттарына кызығушылықтың жоғарылауы, Са2+ иондарының көптеген физиологиялық үрдістерге көп дәрежеде қатысуына байланысты: бұлшық еттің жиырылуына, жасушаның секреторлық белсенділігіне, жүйке-бұлшық еттік берілуге, тромбоциттердің қызметіне және т.б. Бұл топтың көптеген препараттарын стенокардия, жүрек аритмиясы, артериялық гипертензия сияқты өте тараған ауруларды емдеуде қолданғанда аса тиімді болып шықты. Верапамил, дилтиазем, фенигидин сияқты препараттар және көптеген басқалар кеңінен танылды. Са2+ -каналының активаторларына да назар аударылуда, мысалы дигидропиридин туындыларына. Бұлар кардиотоникалық және вазоконстрикторлык заттар, гормондардың және медиаторлардың босап шығуын ынталандыратындар, сонымен катар ОЖЖ-сін ытнталандыратын заттар ретінде қолданылуы мүмкін. Қазірше медицинада қолдануға арналған мұндай препараттар жоқ, бірақ болашақта ондай препараттарды алу әбден іске асады. Жүрекке, әрбір айматағы тамырларға (ми, жүрек және басқалар), ОЖЖ-не айрықша әсер ететін Са2+ -каналының тежегіштерін және активаторларын іздестіруде ерекше қызығушылық туындайды. Бұларға белгілі бір алғы шарттар бар, себебі Са2+ -каналдары гетерогенді (әр текті). Соңғы жылдары К+ -каналының қызметін реттейтін заттарға аса назар аударылуда. Калий каналдарының, өзінің функционалдық сипатамасы бойынша өте әртүрлі болатындығы көрсетілген. Бір жағынан бұл фармакологиялық зерттеуді айтарлықтай қиындатады, ал екінші жағынан -таңдамалы әсер ететін заттарды іздеу үшін алдын ала іске асырады. Калий каналының активаторлары да және блокаторлары да белгілі. Калий каналының активаторлары олардың ашылуына және жасушадағы калий иондарының шығуына әкеледі. Егер бұл тегіс салалы еттерде жүретін болса, онда мембрананың гиперполяризациясы дамиды және бұлшық еттің тонусы төмендейді. Гипотензивтік зат ретінде қолданылатын миноксидил және диазоксид осы механизмге сәйкес әсер етеді. Потенциал тәуелді калий каналының блокаторлары, аритмияға қарсы зат ретінде қызығушылық туындатуда. Калий каналдарына тежегіш әсері, сірә амиодаронда, орнидте, соталолда бар болса керек. Ұйкы безінде АТФ-тәуелді калий каналдарының блокаторлары инсулиннің секрециясын жоғарылатады. Осы принцип бойынша 26 сульфанилмочевина тобының диабетке қарсы заттары (хлорпропамид, бутамид және басқалар) әсер етеді. Осылай, аминопиридиндердің ОЖЖ-не және жүйке-бұлшық еттік берілуіне ынталандырғыш қасиетін олардың калий каналдарына тежегіш әсерлерімен байланыстырады. Сонымен, әртүрлі дәрілік заттардың әсері негізіне олардың иондық каналдарға ықпал етуі жатады. Заттардың әсер етуі үшін негізгі «нысанасы» ферменттер болып табылады. Екіншілік таратқыштардың (мысалы, цАМФ) түзілуін реттейтін, ферменттерге әсер ету мумкіндігі бұрынырақ айтылған. Қабынуға қарсы стероидты емес заттардың әсер ету механизмі, циклооксигеназаны тежеуімен және простагландиндердің биосинтезін төмендетумен байланыстылығы анықталған. Гипотензивтік зат ретінде ангиотензинге айналдырушы ферментгің тежегіштері (каптоприл және басқалар) пайдаланылады. Ацетилхолинэстераза ферментін тежейтін және ацетилхолинді тұрақтандыратын холинэстеразаға қарсы заттар жақсы белгілі. Бластомаға қарсы зат - метотрексат (фолий қышқылының антагонисті) дигидрофолатредуктазаны тежейді, пуриндік нуклеотид - тимидилаттың синтезіне қажетті тетрагидрофолаттың түзілуіне кедергі келтіреді. Ұшыққа қарсы ацикловир препараты, ацикловир-үшфосфатқа айналып, вирустық ДНҚ-полимеразаны тежейді. Дәрілік заттардың әсері үшін тағы бір болуы мүмкін «нысана» - бұл полярлы молекулаларға, иондарға, ұсақ гидрофилді молекулаларға арналған тасымалдаушы жүйелер. Оларға заттарды жасуша мембранасы арқылы алып өтетін, тасымалдаушы деп аталатын белоктар жатады. Олардың эндогендік заттар үшін танитын бөлімдері бар, олар дәрілік заттармен өзара байланыса алады. Үшциклдік антидепрессанттар норадреналиннің, нейроналды ұсталуын осылайша тежейді. Резерпин норадреналиннің көпіршікте қорға жиналуын тежейді. Үлкен бір жетістіктердің бірі - асқазанның шырышты кабатындағы протоңдық насостың тежегіші (омепразол және басқалар) алынуы, олар асқазанның және он екі елі ішектің ойық жараларында, сондай-ақ гиперацидтік гастрит кезінде жоғары тиімділік көрсетті. Қазіргі кезде заттар әсер ету үшін маңызды «нысана» гендер болып есептеледі. Олардың көмегімен гендердің белсенділігін реттеуге болатын, сондай-ақ мутацияның нәтижесінде олардың бұзылған қызметін қалпына келтіру үшін оңды препараттар қажет. Бірак, физиологиялық қызметтердің генетикалық бакылауы жөнінде қажетті мәліметтер болмағандықтан, бұл мақсатқа жету едәуір қиын. Соған қарамастан, бұл зерттеулер моногенді бақыланатын үрдістер үшін, ағза ішінде қажетті өнімдердің синтезін 27 қамтамасыз ететін, белгілі бір пептидтің синтезін күшейте де және төмендете де алатын нуклеотидтердің жасанды ізбасарларын түзу жолы арқылы гендік инженерия әдісін қолдануымен практикада іске асырылады. Гендік емнің бағыттарының бірі өзінің әсерін транскрипция және трансляция деңгейінде жүзеге асыратын антисенсті деп аталатын олигонуклеотидтердің түзілуіне байланысты. Соңғысы ген-«нысана» орналасқан, нуклеин қышқылының аймағына комплементарлы нуклеотидтердің салыстырмалы түрде қысқа тізбегі (15-20 негізден) болып табылады. Антисенсті нуклеотидтермен өзара әсерлесуі нәтижесінде осы геннің экспрессиясы тежеледі. Әсердің бұл принципі ісік ауруларын және кейбір жұқпалы ауруларды (мысалы, АИТВ-инфекцияны) емдегенде қызығушылық туындатады. Антисенсті олигоиуклеотидтер тобының бірінші препараты -витравен алынған. Оны цитомегаловирустық инфекцияда ретинитті емдеу үшін қолданады. Сонымен, дәрілік заттардың бағытталған әсер ету мүмкіндіктері сан алуанды. 6. ФАРМАКОТЕРАПИЯЛЫҚ ӘСЕРДІҢ ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ҚАСИЕТТЕРІНЕ ЖӘНЕ ОЛАРДЫ ҚОЛДАНУ ЖАҒДАЙЛАРЫНА ТӘУЕЛДІЛІГІ А) ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ХИМИЯЛЫҚ ҚҰРЫЛЫСЫ, ФИЗИКО-ХИМИЯЛЫҚ ЖӘНЕ ФИЗИКАЛЫҚ ҚАСИЕТТЕРІ Дәрілік заттардың қасиеттері көп дәрежеде, олардың химиялық кұрылысына, функционалдық белсенді топтастардың бар болуына, олардың молекуласының қалыбына және өлшеміне байланысты болады. Зат рецептормен өзара тиімді әсерлесу үшін оның рецептормен тығыз жанасуын көбірек қамтамасыз ететін, дәрілік заттардың құрылымы қажет. Заттың рецептормен жақындасу дәрежесінен молекула аралық байланыстың беріктігі тәуелді болады. Сонымен, иондық байланыс кезінде, 2 әртүрлі аттас зарядтардың электростатикалық тартылыс күштері, олардың арасындағы аралықтардың квадратына кері пропорционалды, ал ван-дер-ваальстік күштер аралықтың 6-7 дәрежесіне кері пропорционалды болатыны белгілі. Зат рецептормен өзара әсерлесу үшін, олардың әсіресе кеңістікте сәйкес келуі, яғни комплементарлығы өте маңызды. Бұл стереоизомерлер белсенділігінің ерекшеленуімен дәлелденеді. Осылайша, D(+) адреналин артериялық қысымға әсер етуі бойынша L(-) — адреналинге қарағанда белсенділігі жағынан анағұрлым төмен. Бұл қосылыстар молекуланың құрылымдық элементтерінің кеңістікте орналасуымен ерекшеленеді, олардың адренорецепторлармен өзара байланысуына шешуші маңызы бар. |