Ф_КАЗ_1-50. Дорогие коллеги!

• Название: Дорогие коллеги!
• Дата: 02.09.2022
• Размер: 0.56 Mb.
• Имя файла: Ф_КАЗ_1-50.doc
• Тип: Учебник; #659302
• страница: 3 из 12

13

2. АҒЗАДА ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ТАРАЛУЫ. БИОЛОГИЯЛЫҚ ТОСҚАУЫЛДАР. ҚОРҒА ЖИНАЛУЫ

Дәрілік зат сіңгеннен кейін қанға, одан кейін әртүрлі мүшелер мен тіндерге өтеді. Дәрілік заттардың кепшілігі бірдей таралмайды және тек аз белігі ғана - салыстырмалы түрде біркелкі (мысалы, наркозға арналған кейбір ингаляциялык заттар) таралады. Дәрілік заттардың таралуына олардың таралу жолдарында кездесетін биологиялық тосқауылдар айтарлықтай ыкпал етеді: капиллярлардын қабаты, жасушалық (плазмалық) мембраналар, гематоэнцефалдык және плаценталык тосқауылдар.

Мембраналарында саңылаулары (адамда саңылаудың өлшемі орташа 2 нм кұрайды) бар капиллярлар қабаты аркылы көпшілік дәрілік заттар оңайырақ өтеді. Сарысу белоктары және олардын препараттармен жиынтығынан басқалары. Суда жақсы еритін гидрофилді қосылыстар капиллярлардың кабырғасындағы саңылаулар арқылы өтеді және аралық кеністіктерге түседі. Олар жасушаның белок-фосфолипидтік мембраналары арқылы мүлдем өтпейді (жасуша ішіне тек тасымалдаушы жүйенің қатысуымен түсуі мүмкін). Липофилді қосылыстар капиллярлардың эндотелиі және жасуша мембраналары арқылы жақсы етеді.

Гематоэнцефапдың тосқауыл арқылы көптеген дәрілік заттардың өтуі қиын болады. Бұл мидың капиллярларының кұрылыстық ерекшеліктеріне байланысты. Ен алдымен, олардың эндотелиінде саңылаулар жоқ, олар арқылы кәдімгі капиллярларда көптсген дәрілік заттар өседі. Мидың капиллярларында пиноцитоз мүлдем болмайды. Эндотелийлердің сыртқы бетін жауып тұратын глиалдык (астроглия) элементтердін де белгілі маңызы бар, сірә бұл липидтік мембраналарда қосымша рөл атқарса керек. Гематоэнцефалдық тосқауыл арқылы полярлы косылыстар нашар өтеді. Ми тініне липофилді молекулалар оңай өтеді. Гематоэнцефалдық тоскауыл арқылы дәрілік заттар негізінен диффузия жолымен, ал кейбір косылыстар - белсенді тасымалдану нәтижесінде өтеді. Гематоэнцефалдық тоскауылдың мүлдем тиімділігі жоқ мидың аздаған жеке бөлігі (эпифиз аймағы, гипофиздің артқы бөлігі) бар. Кейбір патологиялық жағдайларда (мысалы, ми қабығының қабынуы кезінде), гематоэнцефалдық тосқауылдың өткізгіштігі жоғарылайтындығын ескерген жөн.

Гематоэнцефалдық тосқауыл арқылы дәрілік заттардың өтуі Р-гликопротеиндік насоспен де реттеледі. Ол дәрілік заттың мидан канға өтуін {еffuxirгапзрогrtеr) калыптастырады, сонымен қатар бірқатар кқсмлыстардың қаннан ОЖЖ-не өтуіне кедергі жасайды.

Плаценталық тосқауыл курделі биологиялық тосқауыл болып

14

табылады. Ол арқылы липофилдік қосылыстар (диффузия жолымен) өтеді. Иондалған полярлы заттар (мысалы, төртіншілік аммоний тұздары) плацента аркылы нашар өтеді. Плацента да Р-гликопротеиндік насос бар.

Таралу біршама дәрежеде препараттардың сол немесе басқа тіндерге туыстығына байланысты. Мүшелер немесе тіндердің қанмен қаркынды қанмен қамтамасыз етілуінің де белтілі бір маңызы бар. Дәрілік заттың көп мөлшері, оның епгізілетін жолдарында жиналып қалуы мүмкіндіктерін де ескерген жөн. Ағзада айналып жүрген дәрілік заттар жасушадан тыс және жасушалық қор түзе отырып, кейбір бөлігі байланысады. Экстрацеллюлярлық қорға сарысу белоктары (әсіресе альбумин) жатқызылуы мүмкін. Кейбір дәрілік заттар, олармен аса қарқынды байланысуы мүмкін. Мысалы, опиоидты емес анальгетик - бутадионның 90%-нен көбі сарысу белокггарымен байланысады.

Дәрілік заттар дәнекер тіндерде (кейбір полярлы қосыпыстар, соның ішінде төртіншілік аммоний тұздары), сүйек тінінде (тетрациклиндер) жиналуы мүмкін.

Кейбір препараттар (мысалы, акрихин), әсіресе көп мөлшерде жасушалық қорда табылады. Олардың жасушада байланысуы белоктардың, иуклеопротеидтердің, фосфолипидтердің арқасында жүзеге асуы мүмкін.

Дәрінің майда қорға жиналуы ерекше қызығушылык туындатады, себебі оларда липофилдік қосылыстар (мысалы, наркозға арналған кейбір дәрілік заттар) іркілуі мүмкін.

Әдетте дәрілік заттар қайтымды байланыс нәтижесінде қорға жиналады. Олардың тіндік қорда болу үзақтығының шегі кең болады. Осылайша, кейбір сульфаниламидтер (сульфадиметоксин және басқалар) сарысу белоктарымен тұракты қосылыс түзеді, олардың әсернің өте ұзактығы жартылай осыған байланысты. Ауыр металл иондары ағзада өте ұзак уакыт бойы іркіледі.

Әдетте дәрінің таралуы олардың багытталған әсерін сипаттамайтынын ескерген жөн. Соңғысы, оларға тіндердің сезімталдығы, яғни олардың әсер арнайылылығын анықтайтын биологиялық субстраттарға дәрілік заттардың туыстығы тәуелді болады.

Клиникалық фармакологияда көрінетін таралу өәлемі' -УА параметрі жиірек қолданылады. Ол зат таралатын сұйыктықтың болжамды келемін (ағзаның сарысуында және басқа сұйықтық орталарында заттың концентрациясының бірдейлігі, шартгы қабылданады) көрсетеді.

«аррагепі хоіите о/сіізігіЬиііот — У_л- «Корінстін» (аррагепі) деген создіагзаііы женііідет\' үшін бірдей кеңістік рстінде көрсетуге байланысты қолдаиылады (бір камералы модель; опе-сотрагітепі тосіеі агзадагы яшшы молшер). \/г] ₌ дәрінік

д әрінін кан сарысчъгндағы кониемтраииясы

'Ағылшын тіліндегі әдебиеттерде бұл параметр

15

Таралу колемі заттың қан сарысуында болатын бөлігі (фракциясы) жөнінде түсінік береді. Тіндік тоскауылдар арқылы онай өтетін және кеңінен таралатын (сарысуда, интерстициалдык сұйыктыктарда, жасуша ішілік сұйыктықтарда¹) липофилдік қосылыстар үшін Vd өте жоғары манызға тән. Егер дәрілік зат негізінен қанда айналып жүрсе Vd елшемі төмен болады. Берілген параметр дәріні рационалды мөлшерлеу үшін, сонымен қатар элиминация жылдамдығының константасын (өзгермейтін, тұрақты) (К_еІіт) және дәрінің «жартылай өмір сүруін» (і_]/2) анықтау ушін маңызды.

3. АҒЗАДА ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ХИМИЯЛЫҚ ӨЗГЕРІСКЕ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ, МЕТАБОЛИЗМ) ҰШЫРАУЫ

Ағзада көптеген дәрілік заттар биотрансформацияға ұшырайды. Гидрофилдігі өтежоғары иондалған қосылыстар негізінен өзгермеген түрде бөлінеді. Лилофилдік заттардың ішінде негізгі белігі ағзада химиялық реакцияларға туспейтін ннгаляцияға арналған наркоздық заттардан басқасы. Олар қапдай түрде енгізілген болса, екпемен солай шығады. Дәрілік заттардың биотрансформациясына көптеген ферменттер қатысады, олардың ішінде бауырдың (эндоплазмалық торда болады) микросомалдық ферменттеріне маңызды рөл тиісті. Олар ағза үшін бөгде липофилді косылыстардың (әртүрлі құрылысты) метаболизмін шақырып, оларды кебірек гидрофилдіге айналдырады. Олардын субстрагтық арнайылылығы жоқ. Әрбір жерде орналасқан (бауыр, ішек және басқа тіндер, сонымен қатар сарысу) микросомалдық емес ферменттердің де, әсіресе гидрофилді заттадың биотрансформациясында айтарлықтай маңызы бар.

Дәрілік препараттардың өзгеріске ұшырауының негіз-гі 2түрін бөледі:1)метаболиттік трансформация және2)конъюгация.

Метаболиттік трансформация — бұл тотығу, тотықсыздану және гидролиз нәтижесінде дәрілік заттың өзгеруі. Осылайша имизия, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин препараттары тотығуға ұшырайды. Тотығу көбіне аралас әсер етстін микросомадлық оксидазаның арқасында НАДФ-тың, оттегінің және цитохром Р-450 қатысуымен жүреді. Тотықсыздануға жекелеген дәрілік заттар (хлоралгидрат, нитразепам, левомицетин және басқалар) ұшырайды. Бұлнитро- мен азоредуктаза және басқа ферменттердің әсер етуімен журеді. Күрделі эфирлер (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, ацетилсалицил кышқылы) және амидтер (новокаинамид) эстераза,

'Дене салмағы 70 кг адамдардың қап сарысуы Зл судан тұрады, экстрацеллюлярлық сұйыктықтың жалпы мөлшері 12-15л, ал бүкіл денедегі судың жалпы көлемі 41 л.

16

карбоксилэстераза, амидаза, фосфатаза және баскалардын әсер етуімен гидролизге ұшырайды.

Конъюгация - бұл дәрілік затқа немесе оның метаболиттеріне, біркатар химиялық топтардың немесе эндогенді молекулалардың қосылуымен жүретін биосиптездік үрдіс. Осылайша, мысалы, заттардың метилденуі (гистамин, катехоламиндер) немесе олардың ацетилденуі (сульфаниламидтер), глюкурон қышкылымен (морфин, оксазепам), сульфаттармен (левомицетин, фенол), глутатионмен (парацетамол) және т.б. өзара әсерлесуі жүреді.

Конъюгация үрдісіне көптеген ферменттер: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансфераза, глутатионил-8-трансфераза және басқалар қатысады.

Конъюгация заттың өзгеріске ұшырауының жалғыз жолы болуы мүмкін немесе ол болып кеткен метаболиттік трансформацияның соңынан жүреді.

Метаболиттік трансформация және конъюгация кезінде заттар полярлығы көбірек, тағы суда ерігіштігі көбірек метаболиттер мен конъюгаттарға айналады. Бұл олардың әрі қарай химиялық өзгеріске ұшырауына қолайлы жағдай жасайды, егер ол қажет болса, сонымен қатар олардың ағзадан шығуына әкеледі. Бүйрек арқылы гидрофидді қосылыстар шығатын белгілі, онда бүйрек өзекшелерінде липофилді заттардың көп белігі кері (реабсорбция) сіңуге ұшырайды.

Метаболиттік трансформация және конъюгация нәтижесінде дәрілік заттар, әдетге өзінің биологиялық белсенділігін жояды. Сонымен, бұл үрдістер дәрінің әсер ету уақыты кезінде шектеледі. Микросомалдық ферменттер белсенділігінің төмендеуімен жүретін бауыр патологиясы кезінде, бірқатар дәрілік заттардың әсер ету ұзақтығы артады. Микросомалдық та (левомицетин, бутадион), микросомалдық емес те (холинэстеразаға қарсы заттар, МАО ингибиторлары және басқалар) әртүрлі ферменттердің ингибиторлары да белгілі. Олар осы ферменттермен инактивацияланатын препараттардың әсерін ұзартады. Сонымен бірге микросомалдык ферменттер синтезінің жылдамдығын жоғарылататын (индукциялайтын) қосылыстар (мысалы, фенобарбитал) бар.

Жеке жағдайларда, ағзада дәрілік заттардың химиялық өзгерістерге ұшырауынан, түзілетін қосылыстардың белсенділігінің жоғарылауына (имизин < дезипрамин), улылығы жоғарьлауына (фенацетин < фенетидин), .әсер сипатының өзгеруіне (антидепрессант ипразидтің метаболиттерінің бірі туберкулезге қарсы белсенділігі бар изониазид болып табылады), сонымен қатар бір белсенді қосылыстың басқасына айналуына әкелуі мүмкін (кодсиннің кейбір бөлігі морфинге айналады).