Антонов Н.С. - Химическое оружие на рубеже двух столетий [1994]. Двух столетий
 Скачать 2.64 Mb.
|
|
Согластно структурной теории возможно существование необозримо большого множества органических соединений. Простой расчет показывает, что невозможно иметь все вещества хотя бы по одной молекуле каждого, так как на это не хватило бы материала не только на Земле, но и в Солнечной системе. Несмотря на это, среди всей массы органических соединений высокотоксичных веществ не так уж и много. Сообщения об открытии новых классов органических веществ, среди которых имеются вещества с токсичностью отравляющих веществ, появляются крайне редко и являются событием для разработчиков химического оружия и средств защиты от него. Возможность получения высокотоксичных веществ в рядах известных химических соединений исчерпывающе раскрывается спустя всего несколько лет после их открытия. Так было с фторфосфонатами, так было с фосфорилтиохолинами, так ранее было с полифункциональными соединениями типа иприт или люизит. Автор не ставил перед собой задачу описать свойства всех отравляющих веществ, как и веществ, ранее исследовавшихся в качестве веществ того же назначения. Представленные в этом разделе высокотоксичные вещества летального действия, с одной стороны, составляют некоторый резерв для использования в качестве оружия в нештатных ситуациях, а с другой — позволяют проследить тенденции развития химии высокотоксичных веществ, в том числе и используемых в качестве отравляющих. КАРБАМАТЫ Карбаматы по характеру токсического действия и уровню токсичности ближе других высокотоксичных веществ стоят к фторфосфонатам и форсфорилтиохолинам. Химия и токсикология этих соединений детально изучены. Об этом свидетельствует простое перечисление исследованных производных, к числу которых относятся: — производные бензола с одной, двумя и тремя карбаматными группами, в том числе при наличии дополнительных замещающих групп; 87
— карбаматы, являющиеся производными алифатических спиртов и др. Установлено, что токсичность карбаматов возрастает в ряду:
Наиболее токсичными являются карбаматы с четвертичной аммонийной группой в параположении, а менее токсичными — в ортоположении. При замене метильных групп, входящих в состав четвертичной аммонийной группы, на алкильную группу иного состава токсичность соответствующих производных убывает. Из всех ароматических производных производные бензола являются предпочтительными соединениями. Введение в молекулу арилкарбамата полярных групп, таких как сульфогруппа, приводит к снижению токсичности. Влияние состава аниона при аммонийной группе на уровень токсичности арилкарбаматов отчетливо не прослеживается. Среди известных арилкарбаматов наиболее токсичными являются карбаматы, в составе молекулы которых содержится две симметрично расположенные арилкарбаматные группы, в каждой из которых присутствует четвертичная аммонийная группа, причем последние соединены между собой полиметиленовой цепочкой определенной длины. При внутривенном введении животным наиболее токсичные из карбаматов имеют значение LD50 ≤ 0,005 мг/кг. Уровень токсичности бисчетвертичных артилкарбаматов зависит как от длины полиметиленовой цепочки, так и от молекулярного веса катионной части молекулы. На рис. 4 в логарифмических координатах отображены наиболее токсичные из них, сведения о токсичности которых содержатся в Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (Washington, 1988). При построении графика вместо молекулярного веса молекулы брался молекулярный вес только катионной части молекулы, а величина летальной дозы, полученная в эксперименте, уменьшалась путем ум- 88 Р  ис. 4. Границы минимальных летальных дозбисчетвертнчных арилкарбаматов ножения на отношение молекулярных весов катионной части и молекулы в целом, включая молекулярный вес аниона. Как следует из графиков, для бисчетвертичных арилкарбаматов, так же как и для производных метилфосфоновой кислоты, ха- 89 рактерно существование границы минимальных летальных доз, координаты которой являются зависящими от молекулярного веса. Уровни токсичности карбаматов для различных животных не одинаковы, поэтому границы минимальных летальных доз бисчетвертичных арилкарбаматов для мыши и кролика не совпадают. Согласно рис. 4 экстремально низкие значения летальных доз бисчетвертичных арилкарбаматов для мыши и кролика приходятся на молекулярные веса катионной части молекулы, укладывающиеся в интервале 580-590 дальтонов. Помимо влияния других факторов, отмеченный характер прохождения границы минимальных летальных доз связан с изменениями в гидрофобно-гидрофильном балансе молекул арилкарбаматов фиксированного химического строения. Показано (неопубликованная работа), что у наиболее токсичных гидрофильных веществ любого строения, к каким относятся бисчетвертичные арилкарбаматы, коэффициент распределения в системе октанол/вода равняется 0,001-0,01. При изменении молекулярного веса молекулы путем введения или исключения из ее состава замещающих групп углеводородного состава происходит изменение коэффициента распределения, а вместе с ним и изменение уровня токсичности. Влияние длины полиметиленовой цепочки на уровень токсичности соответствующих бисчетвертичных арилкарбаматов может быть двояким. От длины этой цепочки зависит структурное соответствие карбаматов активным центрам рецепторов, с чем непосредственно связана их активность. С другой стороны, длина полиметиленовой цепочки влияет на величину коэффициента распределения в системе октанол/вода соответствующих карбаматов, а вместе с ним и на уровень токсичности. Существование экстремально низкого уровня летальных доз у бисчетвертичных арилкарбаматов означает, что получение новых алкил- и арилкарбаматов, по токсичности существенно превосходящих ныне известные, не прогнозируется. Все арилкарбаматы, имеющие в своем составе четвертичную аммонийную группу, являются твердыми веществами. Они растворимы в воде и гидролитически стойки. Как и другие твердые вещества, они вряд ли найдут применение для нанесения поражений живой силе противника путем заражения атмосферы, так как они в этом отношении уступают жидким фосфорорганическим отравляющим веществам. Но они могут применяться с диверсионными целями в ходе войны, в частности для заражения источников водоснабжения войск и населения. В этом случае они в большей мере соответствуют этой задаче, так как в отличие от веществ типа зарин они не испаряются с поверхности во- 90 доисточника, не гидролизуются и к тому же плохо сорбируются углем, применяемым в войсковых станциях водоочистки. Карба-маты устойчивы и к реагеной обработке воды, проводимой до ее фильтрации через угольные фильтры. КАРКАСНЫЕ ПОЛИЦИКЛАНЫ Среди каркасных полицикланов, обладающих высоким уровнем токсичности, в качестве потенциальных отравляющих веществ могут рассматриваться бициклофосфаты, бициклоортокарбоксилаты и норборнаны. Бициклофосфаты и бициклоортокарбоксилаты В 1973 году Е.Беллет и Дж.Касида сообщили, что синтезированные ими бициклофосфаты обладают высокой токсичностью, сравнимой с токсичностью фосфорсодержащих отравляющих веществ. Для специалистов было очевидно, что в отличие от фторфосфонатов и фосфорилтиохолинов токсическое действие бициклофосфатов связано не с ингибироваиием фермента ацетилхолинэстеразы, а с воздействием на другие жизненно важные системы организма, в силу чего антидотные препараты, эффективные при терапии отравлений фосфорсодержащими отравляющими веществами, окажутся непригодными при лечении отравлений бициклофосфатами. Бициклофосфаты, как потенциальные отравляющие вещества, были всесторонне исследованы в США, Англии, ФРГ, СССР, Японии и Израиле. Их синтез может быть осуществлен в одну стадию. Исходные полупродукты синтеза бициклофосфатов выпускаются коммерческим сектором химической промышленности ряда стран. Бициклофосфаты представляют собой кристаллические вещества с температурой плавления 45-309°С. Они хорошо растворимы в петролейном эфире, хлороформе, диметилсульфоксиде и ограниченно в воде. По сравнению с ациклическими фосфатами бициклофосфаты более устойчивы в условиях основного сольволиза. Период полураспада бициклофосфатов в децинормальном растворе щелочи составляет 13-14 минут, а в чистой воде или концентрированном растворе хлористого водорода — около одного месяца. Они не метаболизируются микросомальными эстеразами и оксигеназами и выводятся из организма в течение 1-2 суток. 91 Бициклофосфаты обладают судорожным действием. При попадании в организм они вызывают удушье, тремор, симптомы Штраубе, тонические спазмы, которые быстро сменяются судорогами. Смерть животных наступает через 2—20 минут. Уровень токсичности бициклофосфатов для всех видов животных примерно одинаков, что дает основание относить к человеку летальные дозы, полученные в экспериментах на животных. Доказано, что бициклофосфаты в организме теплокровных взаимодействуют с ГАМК-рецепторноканальным комплексом. Зависимость между строением и токсичностью бициклофосфатов была установлена к 1976 году. Были получены наиболее токсичные их представители: изобутил-, втор-бутил- и трет-бутил производные. В табл. 5 приведены данные о токсичности некоторых бициклофосфатов. На уровень токсичности бициклофосфатов оказывает влияние состав и строение замещающей группы R, причем первостепенную роль играют ее стерические и гидрофобные факторы. Наивысший уровень токсичности соответствует соединениям, имеющим разветвленную R группу. Установлено, что какие-либо изменения в составе и строении основной циклической структуры бициклофосфатов, в том числе сужение или расширение циклов, неизменно влекут за собой снижение токсичности соответствующих соединений. Токсичность бициклофосфатов снижается при замене одного или более атомов кислорода на атомы азота или серы, равно как и при замене атома фосфора на атомы мышьяка или кремния. Тиофосфаты менее токсичны, чем фосфаты. Введение замещающих групп к атомам углерода, входящим в циклы, также приводит к снижению токсичности. Например, введение метильной группы в состав одного из циклов изопропильного производного бициклофосфата приводит к увеличению летальной дозы для мыши до 0,66 мг/кг по сравнению с 0,18 мг/кг у исходного соединения. Бициклофосфиты, имеющие в своем составе трехвалентный атом фосфора, уступают по уровню токсичности бициклофосфатам. Так, изопропильные производные бициклофосфата и бициклофосфита имеют летальные дозы для мыши равные 0,18 и 0,22 мг/кг соответственно. Различие в уровнях летальных доз в еще большей мере имеет место у третбутильных производных. При внугрибрюшинном введении мышам летальные дозы этих производных бициклофосфата и бициклофосфита соответственно равны 0,053 и 0,21 мг/кг. 92 Таблица 5. Л  етальные дозы LD50 для некоторых бициклофосфатов.
В отличие от бициклофосфатов некоторые бициклофосфиты при обычных условиях являются жидкостями, однако сведений об их токсичности опубликовано не было. Следует полагать, что и жидкие бициклофосфиты являются менее токсичными по сравнению с соответствующими бициклофосфатами, являющимися твердыми веществами. 93  В 1985 году была обнаружена высокая токсичность у некоторых бициклоортокарбоксилатов, являющихся ближайшими структурными аналогами бициклофосфатов где R — алкил; R' — алкил, фенил или замещенный фенил. С тех пор было синтезировано более 120 химических соединений этого класса. Оказалось, что свойства бициклоортокарбоксилатов аналогичны свойствам бициклофосфатов. Они являются твердыми телами с температурой плавления 73-239°С. Как и бициклофосфаты, они обладают судорожным действием, являются агонистами ГАМК. Среди бициклоортокарбоксилатов наиболее токсичным оказалось соединение, в котором алкильная группа R представлена третбутильным радикалом, а радикалом R' является парацианфенильная группа. Летальная доза этого вещества для мыши при внутрибрюшинном введении равна 0,06 мг/кг. Исследование зависимости токсичности бициклофосфатов, бициклофосфитов и бициклоортокарбоксилатов от состава и строения замещающих групп, проведенное на большом числе их гомологов и аналогов, позволяет сделать вывод о том, что нахождение среди них более токсичных веществ не предвидится. Учитывая агрегатное состояние (твердые вещества) и сравнительно более низкий уровень токсичности, бициклофосфаты, бициклоортокарбоксилаты и тем более бициклофосфиты не могут быть конкурентами фторфосфонатов и фосфорилтиохолинов. Норборнаны. Норборнаны также имеют бициклическую каркасную структуру. |
