Антонов Н.С. - Химическое оружие на рубеже двух столетий [1994]. Двух столетий
 Скачать 2.64 Mb.
|
 94 В молекуле норборнана имеется 12 атомов водорода, которые могут быть замещены атомами галоидов, различными функциональными группами, алкильными и арильными радикалами и т. п., что открывает широкие возможности для получения веществ с различными свойствами. Среди производных норборнана получены родентициды, инсектициды, гербициды, фунгициды, регуляторы роста растений, лекарственные средства. В числе последних имеются антидепрессанты, антиконвульсанты, бронхоспазмолитики, анестетики, а также гипотензивные, противотромбозные и болеутоляющие препараты. В ряду производных норборнана найдены соединения с высоким уровнем токсичности. Синтез производных норборнана может осуществляться различными способами. У.Миддлетон из отдела исследований и разработок экспериментальной станции фирмы «Дюпон де Немур», используя реакцию Дильса-Адлера, осуществил присоединение фторсодержащего производного 1,1-дицианоэтилена к пентациклодиену и после хлорирования продукта присоединения получил экзо, цис-5,6-дихлор-2,2-дициано-3,3-бис-(трифторметил)-норборнан, одно из наиболее токсичных веществ этого ряда. LD50 этого вещества для крысы при оральном введении составляет 0,2 мг/кг. Как и другие соединения этого ряда, полученное токсичное производное норборнана является твердым веществом с температурой плавления 124-126ºС. Другие токсичные производные норборнановой структуры были получены при бромировании бициклогептадиена. Двое из сотрудников, принимавших участие в проведении реакции синтеза, получили тяжелые отравления. Количественных характеристик токсичности бромированных бициклогептадиенов опубликовано не было. Механизм токсического действия соединений норборнановой структуры пока не доказан. Предполагается, что их следует относить, так же как и бициклофосфаты, к ГАМК-литикам. К соединениям, являющимся производными норборнана, следует отнести 12-кетоэндрин, являющийся продуктом метаболизма инсектицида эндрина. Летальная доза LD50 этого метаболита для крысы при оральном введении равна 0,7-1,5 мг/кг. Достаточно высоким уровнем токсичности обладают производные гетеронорборнанов, в структуре которых вместо атома углерода, образующего мостиковую связь в норборнанах, вводится кислород или другой неуглеродный атом. Среди представителей этой группы соединений заслуживают внимания эндотал и кантаридин, а также их производные, обладающие высокой токсичностью. Производные эндоталов или 7-окса-бицикло(2.2.1)гептанов получают реакцией диенового синтеза. Летальные дозы LD50 95 при внутрибрюшинном введении мышам составляют 0,31-1,5 мг/кг. Токсичность соединений этой группы существенно зависит от пространственной конфигурации молекул. Производные эндотала экзо-конфигурации намного токсичнее чем эндо-производные. Различие в уровнях их токсичности колеблется в широких пределах и достигает 400 раз. Многие токсичные производные эндотала пока получены лишь в эндо-конфигурации, так что их аналоги, имеющие экзо-конфигурацию, могут оказаться более токсичными веществами. Как норборнаны, так и гетеронорборнаны и их производные за редким исключением являются твердыми веществами и поэтому ожидать у них высокий уровень кожно-резорбтивной токсичности не приходится. Следует полагать, что именно из-за низких уровней токсичности этих веществ при накожной аппликации исследователи — авторы публикаций — не обнаружили интереса к получению количественных характеристик перкутанной токсичности. Резервы для поиска высокотоксичных веществ среди производных норборнана пока не исчерпаны, однако имеющиеся экспериментальные данные по их токсичности не оставляют надежд на получение соединений, которые были бы конкурентами современным отравляющим веществам. ДИОКСИН Высокотоксичное вещество, известное как диоксин, относится к числу химических соединений, открытие которых не предусматривалось программами поиска потенциальных отравляющих веществ. Как было установлено впоследствии, диоксин образуется спонтанно в следовых количествах при сгорании органических материалов (нефтепродукты, каменный уголь, древесина) в присутствии хлоросодержащих веществ, включая поваренную соль. Диоксин найден в архивных образцах почвы и растений, относящихся к 1877—1927 годам, причем в количествах, соответствующих современным уровням заражения диоксином почв в сельских и пригородных районах. Диоксины никогда не производились в промышленных масштабах, но распространены повсеместно от Антрактиды до Арктики. Диоксин всегда сопутствует в тех или иных количествах трихлорфенолу, используемому при изготовлении гербицида 2,4,5-Т, протравы семян хлопчатника (в виде трихлорфенолята меди) и веществ, используемых с другими целями. Гербицид 2,4,5-Т, созданный в США в годы 2-ой мировой войны, предназначался для уничтожения посевов или урожая продовольствен- 96 ных и технических культур в войне против Японии. Но война обошлась без применения химических средств уничтожения растительности, а в послевоенные годы гербициды на основе хлорированных фенолов получили широкое применение для прополки посевов, благодаря чему было достигнуто существенное повышение урожайности различных культур. В силу этого появилась потребность в развертывании производства гербицидов, в том числе и трихлорфенола, как полупродукта синтеза некоторых из них. Резко возросло производство трихлофенола и гербицидов 2,4-Д и 2,4,5-Т в период вьетнамской войны 1961—1971 годов, в ходе которой применение гербицидов и дефолиантов приобрело массированный характер. Производство хлорированных фенолов и гербицидов на их основе не обошлось без аварий, сопровождаемых выбросами в окружающую среду не только хлорированных фенолов и гербицидов, но также и диоксина, содержащего его в качестве примеси. В ряде ситуаций диоксин образовывался в процессе взрывной химической реакции. Так, еще в 1949 году на заводе в Нитро (штат Западная Вирджиния, США), занятом производством трихлорфенола, произошел взрыв, в результате которого 250 человек получили серьезные поражения кожи. В 1963 году на заводе фирмы «Филипс-Дюффар» в Амстердаме имел место взрыв с выбросом примерно 200 г диоксина. 20 рабочих, а также специалисты, изучавшие причины взрыва, получили поражение кожи. Отравление и поражение кожи позднее получили рабочие, занятые ликвидацией последствий взрыва. Через два года несколько человек, побывавших в зоне амстердамской аварии, умерли в результате отравления диоксином. Завод вынужденно был закрыт, а через 10 лет был полностью демонтирован, а грунт, элементы строений и оборудование были залиты в бетонные блоки и в таком виде сброшены в Атлантический океан у Азорских островов. 128 рабочих в 1964 году получили поражения на заводе по производству гербицида 2,4,5-Т в городе Уфе (Россия). В 60-е годы в ходе войны на территорию Южного Вьетнама вместе с гербицидами было сброшено, по официальным данным военного ведомства США, 170 кг диоксина. В результате непосредственного воздействия на людей гербицидных аэрозолей, а также вовлечения диоксина в цепи питания среди населения резко возросло число онкологических заболеваний, врожденных уродств и других патологий. В мае 1971 года на ипподроме близ города Сент-Луис (США) в порядке борьбы с пылеобразованием была проведена обработка беговых дорожек отходами производства гексахлорофена, содержащего, как впоследствии было установлено, примесь диоксина. Это послужило причиной гибели 97 сначала мелких животных, затем лошадей и даже людей. В 1976 году в городе Севезо близ Милана (Италия) произошла авария на заводе фирмы «Гофман-Ларош», производившем гербицид 2,4,5-Т. От взрыва пострадали не только рабочие, но и местное население. Согласно расчетам в окружающую среду было выброшено 3-4 кг диоксина, которым была заражена территория площадью 20 км2 с населением 38 тыс. человек. Диоксин был обнаружен в почве, в атмосферной пыли, в донных отложениях, в тканях животных и растительности, коровьем молоке и в организме людей. Из района заражения было выселено 700 человек. На зараженной территории на длительный срок было запрещено пользование земельными угодьями. 3 млн. м3 зараженного грунта было собрано и захоронено в специально построенном подземном хранилище, расположенном в наиболее зараженной зоне. В 1982 году диоксин был обнаружен в городе Тайм Бич, расположенном в долине реки Мерамек (США). Все жители покинули свой город. Агентство по охране окружающей среды (ЕРА) выкупило зараженную территорию и создало на ней полигон для проведения испытаний новых технологий очистки грунта от диоксина. Приведенные и многие другие описанные случаи поражения людей диоксином не остались без внимания со стороны специалистов военно-химических служб. Диоксин или 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД) имеет оригинальное химическое строение. Молекулу диоксина можно рассматривать как продукт конденсации двух молекул трихлорфенола или трихлорфенолятов металлов. Рентгеноструктурные исследования и квантовохимические расчеты показывают, что молекула диоксина имеет плоское строение и отличается высокой симметрией. Максимум электронной плотности приходится на атомы хлора и кислорода, а минимум — на центры бензольных колец. Такое строение молекулы диоксина обусловливает сочетание у этого вещества целого комплекса экстремальных свойств. Диоксин представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления (305ºС) и очень низкой летучестью. Он почти не растворим в воде (0,008-0,480 мкг/л), но лучше растворим в органических растворителях (10-1400 мг/л). Термически стабилен, его разложение начинается при температуре 700-750ºС. Он выдерживает термическую возгонку с помощью пиротехнических средств. Химически крайне инертен, не разлагается ни кислотами, ни щелочами даже при нагревании. Замещение атомов хлора на другие атомы галоидов или функциональные группы происходит только в крайне жестких условиях. Диоксин в организме либо не включается в метаболические превращения, либо эти превращения протекают 98 крайне медленно. Будучи веществом гидрофобным и способным к донорно-акцепторным взаимодействиям, диоксин образует комплексные соединения с веществами различного строения. Это дает основание считать, что в организме теплокровных диоксин существует в виде ассоциатов с эндогенными веществами и в составе этих ассоциатов способен преодолевать биологические барьеры, проникая в клетки органов и тканей, и даже переходить из протоплазмы в ядро. Диоксин легко образует катион-радикал, отличающийся малой скоростью релаксации. С наличием катион-радикала в составе диоксина некоторые авторы прямо связывают высокий уровень токсичности диоксина. В свою очередь образование ассоциатов должно способствовать превращению большей доли диоксина в форму катиона-радикала. Если это так. то искусственное образование катион-радикала в диоксине за счет воздействия реакционной среды или иных условий может приводить к повышению токсичности диоксина, применяемого в некоторой рецептурной форме. Строение молекулы диоксина обусловливает особенности поведения его в окружающей среде и в организме. Низкая растворимость в воде, высокий уровень гидрофобносги и способность к образованию ассоциатов обусловливают высокое сродство диоксина с компонентами почвы. В природе почва является основным депо диоксина. Потенциал выщелачивания его из почвы незначителен, поэтому диоксин в почве мигрирует с весьма малыми скоростями. Однако, органические растворители, нефтепродукты и любые жидкие органические вещества, обычно содержащиеся в отходах производства совместно с диоксином, повышают мобильность диоксина в почве. Из-за низкой реакционной способности диоксин плохо реагирует с компонентами почвы и потому способен сохраняться в почве длительное время. Период разложения диоксина в почве на 50% составляет 10 — 12 лет. Биодеградация диоксина почвенными микроорганизмами протекает также крайне медленно. Диоксин способен накапливаться в тканях растений и животных и мигрировать по цепям питания. Попадая в организм теплокровных, диоксин почти не включается в метаболические процессы, медленно разлагается и выводится из организма в неизменном виде крайне медленно. По этой причине проживание в зараженных диоксином районах связано с риском накопления его в организме и проявлением кумулятивных свойств. Диоксин является одним из наиболее токсичных ядов. Он способен вызывать поражения живых организмов, резко отличающихся по уровню своей организации. При концентрации, рав- 99 ной нескольким мкг/кг, диоксин обладает бактерицидным действием. Рыбы погибают в воде, содержащей 0,1-3,0 мкг/кг диоксина. Гибель птиц наблюдается при дозах 0,5 мг/кг, а их эмбрионы прекращают развитие при дозе 0,00005 мг/кг. Летальные дозы диоксина сильно варьируют при переходе от одного вида теплокровных к другому. Наибольшей чувствительностью к воздействию диоксина отличается морская свинка, летальная доза для которой при пероральном поступлении диоксина составляет LD50 = 0,0006-0,002 мг/кг. LD50 для мыши равна 0,114-0,284 мг/кг или в 140—190 раз больше, чем для морской свинки. Наиболее устойчив к воздействию диоксина хомяк, летальная доза для которого при оральном поступлении равна LD50 = 5 мг/кг. Столь широкая вариация летальных доз для животных не позволяет осуществить надежную экстраполяцию летальной дозы диоксина для человека. Считается, что безопасного уровня доз диоксина вообще не существует и что степень риска поражения находится в прямой зависимости от дозы. Попытки представить диоксин как яд, избирательно взаимодействующий с определенной биомишенью, оказались тщетными. Из-за многообразия проявлений токсических эффектов диоксина его следует относить к так называемым биофизическим ядам, для которых ковалентные взаимодействия с биомишенями не характерны и которые склонны к образованию ассоциатов с различными веществами эндогенного происхождения. Показано, что диоксин является мощнейшим индуктором оксидазы смешанной функции, цитохорома Р-450 и других ферментных систем. Диоксин поражает генетический аппарат, обладает тератогенным, эмбриотоксическим, канцерогенным и мутагенным действием. При остром отравлении диоксином у животных наблюдаются признаки общетоксического действия: потеря аппетита, общая слабость, усталость, депрессия и катастрофическая потеря веса. Летальный исход наступает через несколько дней и даже недель в зависимости от дозы. При воздействии диоксина в дозах, меньших летальной, наблюдаются специфические расстройства и повреждения организма. К ним прежде всего относится хлоракне - рецидивирующее воспаление сальных желез кожи. Это хроническое заболевание сопровождается дерматитами и образованием долго незаживающих язв. Нередко наблюдается Порфирия - хроническое заболевание, характеризующееся образованием на коже пузырьков, повышенной фоточувствительностью и хрупкостью кожи, нарушением обмена порфирина и повышением содержания его в печени, моче и кале. При тяжелых отравлениях отмечаются признаки болезни Перна и сопутствующими ей сильными болями в области сердца и конечностях, тяжелыми по 100 ражениями печени, селезенки, иммунной и центральной нервной систем. По мере того как было установлено химическое строение диоксина проводились синтезы его изомеров и аналогов. Эти синтезы, надо полагать, преследовали общенаучные интересы, хотя нельзя исключать того, что синтез аналогов диоксина мог преследовать цель получения еще более токсичных соединений, которые представляли бы интерес как потенциальные отравляющие вещества или, в более общем случае, как вещества, несущие потенциальную угрозу (potential threat agents). Структура диоксина дает возможность широкого выбора для синтеза его изомеров и различных производных. Только продуктов хлорирования базовой структуры диоксина (дибензо-пара-диоксина) насчитывается 75. Замена атомов водорода в дибензо-пара-диоксине на другие атомы галоидов, алкильные и ацильные радикалы, сульфо-, нитро-, амино- и другие функциональные группы дает огромное число возможных производных диоксина. Из всех хлоросодержащих производных наиболее токсичным является 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин, который в тексте монографии с целью сокращения записи его названия именуется как «диоксин». Все другие 74 производные являются менее токсичными соединениями. Для проявления высокой токсичности у производных должны быть обязательно замещены на хлор атомы водорода во 2,3 и 7 положениях молекулы дибензо-пара-диоксина. Замена атомов хлора в диоксине на атомы фтора, нитрогруппу, сульфогруппу, как и введение в молекулу ацильной группы, алкокси-, амино-, нитро- и циангруппы в другие положения в молекуле приводит к получению веществ, уступающих по токсичности диоксину. Тот же результат имеет место при замене атомов кислорода на атомы серы, аминогруппу. Только у отдельных производных отмечается незначительное увеличение токсичности в случае замены атомов хлора на атомы брома или трифторметильную группу. Из всех полихлорированных полициклических соединений наиболее близким к диоксину по свойствам, включая токсичность, оказался 2,3,7,8-тетрахлордибензофуран. У этой группы вещества, так же как и у диоксина, наивысшая токсичность имеет место только в том случае, если они имеют симметричную структуру с атомами хлора в латеральных положениях. Изложенное дает основание полагать, что из всех полихлорированных полициклических соединений наиболее токсичным является диоксин и что не существует надежд на получение среди этих соединений существенно более токсичных веществ при любых модификациях молекулы диоксина. Диоксин по ряду основных характеристик вполне отвечает современным требовании- 101 ям, предъявляемым к отравляющим веществам. Он обладает высоким уровнем токсичности, его летальные дозы для животных примерно одинаковы с таковыми у отравляющих веществ нервно-паралитического действия при системном и оральном поступлении его в организм. Данные об ингаляционной токсичности диоксина отсутствуют, однако и для диоксина ее правомерно соотносить с токсичностью при внутривенном или внутримышечном введении. По стабильности диоксин превосходит все современные отравляющие вещества. Он вполне допускает применение его в аэрозолированном состоянии с использованием метода термической возгонки, например с помощью кассет и шашек с пиротехническим составом. Нет проблем с организацией его промышленного изготовления. Индикация и своевременное предупреждение населения или войск о начале его применения затруднены из-за его химической инертности и крайне низкой упругости насыщенного пара. Представляется проблематичным создание антидота против диоксина, поскольку он подобно иприту не имеет строго определенной биомишени и неизбирательно поражает различные биосистемы и органы. Несмотря на это диоксин как средство ведения боевых действий вряд ли когда либо будет принят на вооружение. Он, будучи при обычных условиях твердым телом, не способен вызывать серьезные поражения при нанесении на обнаженную кожу как в чистом виде, так и в виде раствора. Диоксин может быть применен только в виде дыма в расчете на нанесение поражений через органы дыхания. Но в таком случае применение диоксина не вызовет проблем защиты от него, поскольку надежная защита от любых аэрозолей, включая бактериальные, обеспечивается применением только противогаза фильтрующего типа. Летальный исход или появление симптомов тяжелых поражении, при которых персонал выходит из строя, при воздействии диоксина отложены на многие дни и даже недели, что исключает достижение эффекта от его применения в ходе армейской или фронтовой операции. В то же время диоксин представляет серьезную угрозу как возможное средство ведения экологической войны. Способность диоксина на длительные сроки заражать территории при довольно малых расходах вещества с одновременным заражением урожая, кормов и домашних животных, а также водоисточников с недопустимо высокими уровнями концентраций может быть использована агрессором для превращения больших регионов в необитаемые пространства. В самом деле, во время аварии в Севезо в окружающую среду было выброшено 3-4 кг диоксина и при этом произошло опасное заражение территории площадью 20 км2. Используя дальний атмосферный перенос приме- 102 сей, один транспортный самолет способен рассеять на необходимой высоте и в соответствующем месте 60-80 т диоксина и вызвать катастрофически опасное заражение целого региона площадью до 400000 км2, равного по территории таким государствам как Италия, Испания, Великобритания, Ирак или Вьетнам. Этим же количеством распыленного в атмосфере диоксина можно создать 20 тыс. катастрофических ситуаций, сравнимых по масштабу ущерба и опасности с аварией в Севезо. Все это не может не настораживать общественность. Диоксин, как потенциально опасное вещество, должен быть поставлен под полный запрет наряду с наиболее опасными отравляющими веществами. БИОРЕГУЛЯТОРЫ В последнее десятилетие появились публикации, касающиеся перспектив создания биохимического или гормонального оружия, в основе которого лежит использование эндогенных биорегуляторов или их структурных модификаций. По оценкам специалистов в организме теплокровных функционирует до 10 тыс. биорегуляторов различной химической природы и функционального предназначения. В норме они содержатся в тканях организма в чрезвычайно низких концентрациях (пг/г ткани) и контролируют внутриклеточные процессы обмена веществ в интересах обеспечения жизнедеятельности биосистем, отдельных органов и организма в целом. Под контролем биорегуляторов находятся психическое состояние, настроение и эмоции, ощущение и восприятие, умственные способности, температура тела и кровяное давление, рост и регенерация тканей и др. При дисбалансе биорегуляторов наступают расстройства, приводящие к потере работоспособности и здоровья и даже смерти. Повышенное внимание к биорегуляторам, отмечаемое за последние годы, связано с перспективами создания на их основе лекарственных веществ нового поколения с повышенной специфичностью и эффективностью действия и лишенных нежелательных побочных эффектов. Исследования биорегуляторов ныне представляют не только чисто научный интерес. Биорегуляторы оказались в поле зрения биотехнологических фармацевтических компаний. Намерения использовать биорегуляторы в качестве базы для разработки и внедрения на их основе новых лекарственных веществ стали реально осуществимыми в связи с достигнутым прогрессом в области молекулярной биологии и биотехнологии. Выступая на 3-м международном симпозиуме по защите от отравляющих веществ директор Центра химических 103 исследований (Портон-Даун, Великобритания) Г. Пирсон сказал: «Другим значительным успехом, достигнутым за последние 10 лет, было становление биотехнологии, существенно упростившей производство материалов, таких как биорегуляторы и токсины, которые до этого были доступны лишь в незначительных количествах, для получения которых использовались природные источники». Было известно, что при введении экспериментальным животным биорегуляторы оказывают негативные эффекты на кардиоваскулярную и респираторную системы. Это послужило основанием для первого начальника медицинского центра в Форт-Детрике (штат Мэриленд, США) полковника У. Тиггерта в свое время высказать идею о возможности в будущем создания на основе биорегуляторов биохимического оружия. Однако эта идея не могла быть в то время реализована из-за недоступности этих экзотических веществ. Открывающаяся перспектива применения биорегуляторов в интересах здравоохранения и связанная с ней необходимость организации их промышленного изготовления создают реальные предпосылки для формирования научной и производственной базы биохимического оружия. В монографии «Генное оружие», изданной в 1988 году, одним из авторов которой является руководитель департамента биохимии и биофизики Калифорнийского университета (Сан-Франциско) К. Ямамото, говорится, что министерство обороны США осуществляет по крайней мере 86 программ в области биотехнологии и что среди этих программ имеется программа под названием «биохимическое (гормональное) оружие». По прогнозу профессора К. Ямамото создание биохимического оружия можно ожидать еще в текущем столетии и что оно будет создано на основе использования биотехнологических инноваций. О наличии целевой программы военного ведомства США по биорегуляторам сообщается в докладе Управления медицинских исследований и разработок армии США, опубликованном в апреле 1989 года и посвященном оценке риска для людей и окружающей среды в процессе осуществления программ в области защиты от биологического оружия. К. Улмер в своей публикации, касающейся белковой инженерии, в журнале Science отмечал: «Хотя это микробиологическое производство человеческих эндогенных "биорегуляторов" и созданных лекарств будет в широком масштабе использоваться в промышленности с разрешенными целями, в то же время оно может иметь военное значение, так как пептиды охватывают все живые системы». Биорегуляторы составляют большую группу физиологически активных веществ, включающую регуляторные пептиды, вазоактивные липиды, ферменты, непептидные гормоны и нейротрансмиттеры. 104 Открытый в 1988 году эндотелии, молекула которого содержит 21 аминокислотный остаток, является примером высокоактивных биорегуляторных пептидов. Он относится к наиболее сильным вазо- и бронхоконстрикторам. При дозе 0,002 мг/кг (внутривенное введение) он вызывает у крыс повышение артериального давления и уменьшение частоты сердечных сокращении. В исследованиях, проведенных двумя группами из Японии и США, установлено поразительное структурное и функциональное сходство эндотелина с быстродействующими кардиотоксинами (сарафотоксинами), выделенными из яда пещерной гадюки Atractaspis engaddensis. Группу высокоактивных биорегуляторов липидной природы составляют метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины, тромбоксаны, простациклины; лейкотриены, липоксины) и фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Соединения этой группы оказывают негативное действие на кардиоваскулярную и респираторную системы и являются медиаторами таких патологических состояний, как воспаление, аллергия, анафилаксия, шок, ишемия и отравление. Лейкотриены в организме образуются при метаболизме арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути. Наиболее сильным кардиоваскулярным действием среди лейкотриенов обладают пептидолейкотриены С4 и Д4. При системном введении они индуцируют изменение кровяного, давления (прессорная фаза сменяется длительной гипотензией), спазм коронарных сосудов, угнетение сократительной способности сердечной мышцы. Те же эффекты имеют место и при вдыхании аэрозоля лейкотриенов. Активность лейкотриенов проявляется в субмикрограммовых дозах. Лейкотриен С4 в дозе 1 • 10-7 мг/кг двукратно уменьшает коронарный ток крови. При внутривенном введении свиньям лейкотриена Д4 в дозе 0,005 мг/кг индуцируются пролонгированная гипотензия, брадикардия и шок. Лейкотриены обладают выраженным спазмогенным действием на респираторную систему человека и животных. Аэрозолированные лейкотриены С4 и Д4 вызывают у человека бронхоспазмы при субнаномолярных концентрациях. В эксперименте на добровольцах показано, что при аэрозольном введении лейкотриен С4 вызывал бронхоконстрикцию средней тяжести в дозе 0,001-0,01 мг/чел. К числу эндогенных биорегуляторов фосфолипидной структуры относится фактор активации тромбоцитов (1-гекса(окта)децил-2-ацетил-глицеро-З-фосфорилхолин). ФАТ вызывает острые нарушения кардиоваскулярных и респираторных функций. Внутривенная летальная доза ФАТ составляет 0,015 мг/кг. При воздействии ФАТ отмечаются острая гипотензия, брадикардия, аритмия, бронхоспазм. При летальной дозе смерть наступает че- 105 рез 6-7 минут от остановки дыхания. ФАТ в дозе 0,0055 мг/животное вызывал у свиней системную гипотензию, циркулярный коллапс и смерть. ФАТ относится к наиболее сильнодействующим бронхоконстрикторным веществам. Немедленная бронхоспастическая реакция у бабуинов отмечалась при введении ФАТ интрахеально в дозе 6·10-5 мг/кг. В опытах на добровольцах было показано, что ФАТ в дозе 4·10-5-1,2·10-3 мг/кг при интрахеальном введении вызывает бронхоспазм и другие симптомы, характерные для астмы. Среди регуляторных пептидов обнаружены вещества с выраженным эметическим действием. К их числу относится ряд нейропептидов: ангиотензин II, нейротензин, метионин-энкефалин, лейцин-энкефалин, вазопрессин, окситоцин, вещество Р, вазоинтестинальный пептид, бомбензин, тиротропин-рилизинг гормон и гастрин, которые в дозах 0,03-0,35 мг/кг при внутривенном введении собакам вызывают эметическую реакцию. Длительность эффекта составляет 0,5-5 мин. Наивысшую эметическую активность проявляет эндогенный регуляторный пептид YY (PYY), исследованный канадскими учеными из университета Западного Онтарио совместно со специалистами управления оборонных исследований. Молекула этого пептида содержит 36 аминокислотных остатков. Молекулярный вес его 4309,8 дальтонов. Пороговая доза для собак очищенного PYY составляет 4,3·10-4мг/кг, а эффективная доза ED50 = 1,4·10-3 мг/кг. По величине пороговой дозы пептид РYY, вызывающий эметическую реакцию, превосходит хорошо изученный апоморфин примерно в 10 раз. Однократное введение PYY в эффективной дозе ED50 через 2-3 мин обычно вызывает один эметический эпизод продолжительностью 15 сек. Спустя 15 сек после окончания эметического эпизода животное возвращается к норме. Представляет интерес сравнение нейропептида PYY с эметиком бактериального происхождения — стафилококковым энтеротоксином В. У последнего наблюдается латентный период продолжительностью 40 мин., а продолжительность эмезиса составляет несколько часов. Г. Пирсон на симпозиуме в Швеции в 1989 году говорил: «Становится очевидно, что многие пептидные биорегуляторы содержат небольшие структурные фрагменты, которые обладают активностью исходного пептида-биорегулятора. Такие фрагменты не встречаются в природе и могут быть использованы в качестве исходного материала для конструирования и производства аналогов. Число таких соединений быстро увеличивается, причем некоторые из них обладают токсичностью, сравнимой с токсичностью нервно-паралитических отравляющих веществ». Другими словами, допускается возможность химической модификации молекул биорегуляторов или их фрагментов с целью повы- 106 шения активности, стабильности и способности преодолевать межклеточные и внутриклеточные барьеры. Примером, иллюстрирующим плодотворность такого подхода, является синтез сконструированных активных короткоцепочных метаболически устойчивых аналогов регуляторного пептида холецистокинина (ССК), в нативном состоянии способного вызывать приступы паники. В природе распространены две формы этого пептида: ССК-33 и ССК-8, молекулы которых содержат 33 и 8 аминокислотных остатков соответственно. С. Monmighu из Канады установил, что более короткий фрагмент молекул этих пептидов ССК-4 (Trp-Met-Asp-Phe-NH2) также проявляет высокую активность при инъекции животным и человеку. В дозе 20-100 мг он вызывает у здоровых добровольцев приступ паники продолжительностью 1-4 мин. Было найдено, что для связывания с рецептором в молекуле пептида ССК-4 используются только остатки триптофана (Тгр) и фенилаланина (Phe). Используя этот факт и сведения о взаимосвязи структура-свойство в соединениях этого ряда, был сконструирован «пептоидный» аналог ССК-4 — трет.трихлорбутилоксикарбонил-D,L-метилтриптофан-фенилэтиламид: |