Единое официально принятое в фармакопеях разных стран

• Название: Единое официально принятое в фармакопеях разных стран
• Дата: 17.12.2021
• Размер: 0.98 Mb.
• Имя файла: 119919.ppt
• Тип: Документы; #306536

Общие вопросы клинической фармакологии

Клиническая фармакология - наука, обосновывающая принципы рационального выбора лекарственных средств для терапии данного больного с конкретным заболеванием или синдромом, а также методы контроля терапевтической эффективности и безопасности применения лекарств.
Выбор лекарственного средства осуществляется только на основе знания клинико-фармакологической характеристики препарата.

Чем отличается клиническая фармакология от фармакологии ?

Фармакология - это наука о средне-статистическом (вероятном) варианте действия ЛС в организме средне-статистического пациента.
Клиническая фармакология - наука о невероятном разнообразии механизма действия ЛС в организме пациента в клинических условиях.

Основные задачи клинической фармакологии:

 клинические испытания новых фарма- КОЛОГИческих средств;
 клинические исследования и переоценка старых препаратов;
 разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств;
 организация информационных служб и консуль- тативная помощь различным специалистам;
 обучение студентов и врачей.

Номенклатура лекарственных средств

Лекарственный препарат — фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного.
Фармакологическое средство — вещество с установленной фарма- кологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний.

Номенклатура лекарств

Полное химическое название - обычно не употребляется во врачебной практике; используется в специальных справочных изданиях, аннотациях к лекарствам.
Непатентованное (международное)
название - единое официально принятое в фармакопеях разных стран.
Патентованное (коммерческое) название - присваивается фармацевтическими фирмами и является их коммерческой собственностью (торговой маркой).

Принципы классификации лекарственных средств

Лечебное применение: антигипертензивные, анти-ангинальные, антиаритмические и т.д.
Механизм и место действия:
 молекулярное взаимодействие - блокаторы рецепторов (,-адреноблокаторы), ингибиторы ферментов (АПФ)
 уровень внутри органа - петлевые диуретики (действующие в почке на уровне петли Генле) и др.;
 физиологическая система - вазодилататоры, гиполипидемические, антикоагулянты и др.
 Молекулярная структура : барбитураты, гликозиды

Разделы клинической фармакологии

 Фармакодинамика лекарств: а) механизм действия и б) фармакологические эффекты.
 Фармакокинетика лекарств: а) пути введения, всасывание и биоусваяемость; б) связывание с белками плазмы крови и распределение; в) элиминация: биотрансформация и экскреция.
 Оценка эффективности лекарственного лечения с помощью контролируемых терапевтических проб и с учётом побочных эффектов, связанных с фармакокинетикой лекарств.

Механизм действия ЛС

 Влияние ЛС на специфические рецепторы
 Влияние на активность ферментов
 Физико-химическое влияние ЛС на мембраны клеток
 Прямое химическое взаимодействие ЛС с молекулами или ионами организма


Фармакодинамика

Влияние ЛС на специфические рецепторы « Лекарства не действуют, пока не свяжутся» П. Эрлих. Рецепторы - функциональные макромолекулы, избирательно чувствительные к определённым хим. соединениям. ЛВ могут быть:
агонистами
активируют рецепторы благодаря их сходству с естественным медиатором
(-адреностимуляторы и др.)


антагонистами
препятствуют действию специфических агонистов
(М-холиноблокаторы и др.)
«Частичные антагонисты» - частично стим-ют рецепторы

Основные типы рецепторов:

 рецепторы, связанные с ионными каналами (н-холинорецепторы);
 рецепторы, связанные с G-белками (адено-, м-холинорецепторы) при участии системы вторичных мессенджеров (цАМФ, ионные каналы и др.)
 ядерные рецепторы, регулирующие процессы синтеза белка (рец. стероидных и тиреоидных гормонов)
 рецепторы, связанные с тирозинкиназой (например, инсулиновые)

Избирательность действия ЛС

- способность ЛС соединяться с рецепторами определённого типа
 чем выше избирательность действия ЛС, тем меньшее количество побочных эффектов оно вызовет
(напр.,селективные 1-адреноблокаторы не вызывают бронхоспазма, брадикардии и т.д., характерных для блокады 2- рец.).
 всегда относительна
 зависит от дозы ЛС:
при увеличении дозы ЛС избиратель- ность действия утрачивается.

Влияние ЛС на активность ферментов

 проявляется активацией или угнетением активности определённых ферментов.
Например, - фенобарбитал активация микросомальных ферментов печени ускорение метаболизма развитие привыкания;
- ингибиторы ЦОГ (НПВП);
- ингибиторы АПФ (капотен и др.);
- ингибиторы МАО (антидепрессанты).

Физико-химическое влияние ЛС

- изменение транспорта различных ионов через клеточные мембраны
 (антиаритмические, противосудорожные препараты, антагонисты Са и др.)
Прямое химическое взаимодействие
с молекулами или ионами организма
 (применение многих антидотов при отравлениях химическими веществами; нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами).


Фармакодинамика

Виды действия ЛС

1. Местное - действие ЛС на месте введения
2. Резорбтивное - действие ЛС после его поступления в кровь.
прямое непрямое главное побочное обратимое необратимое избирательное
3. Рефлекторное - раздражение рефлексогенных зон


Фармакодинамика

Связь фармакодинамики и фармакокинетики

Доза введенного лекарства


Концентрация лекарства в системном кровотоке


Адсорбция


Концентрация
лекарства в тканях


Распре-
деление


Концентрация лекарства
в органе-мишени


Метаболизированное или экскретированное лекарство


Элиминация


ФАРМАКОКИНЕТИКА


ФАРМАКОДИНАМИКА


Фармакологический
эффект


Клинический
ответ


Токсичность


Эффективность

Дозирование ЛС

Доза - количество ЛС, выраженное в весовых, объёмных или биологических единицах.
 разовая терапевтическая
 суточная
 курсовая минимальная средняя
(пороговая)
высшая (разовая предельно допустимая)
токсическая
минимальная средняя смертельная (50%)
смертельная (100%)


Фармакокинетика

Дозирование ЛС

Поддерживающая доза - обеспечивает средний стационарный уровень препарата в организме.
Нагрузочная доза - обеспечивает необходимую среднюю терапевтическую концентрацию (в случае, когда используются препараты с большими периодами полувыведения).
Широта терапевтического действия ЛС - диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами.


Фармакокинетика

ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОТ ДОЗЫ (КОНЦЕНТРАЦИИ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (БОЛЛОГРАММА)

 линейная (прямо пропорциональная)
 гиперболическая
 параболическая
 сигмоидальная

Выбор пути введения лекарств зависит от:  липо- и гидрофильности  действующего вещества  локализации пат. процесса  степени тяжести заболевания

Без нарушения целостности кожных покровов
(per os, per rectum, интра-назально, ингаляционно, трансдермально и т.д.).


С нарушением целостности кожных покровов
(п\к, в\м, в\в, в полости плевры, брюшины, суставов и т.д.).


Фармакокинетика

Энтеральный путь (per os)

Преимущества:
 удобство применения (не требуется помощь мед.персонала) ;
 сравнительная безопасность;
 отсутствие осложнений, характерных для парент.введения.


Недостатки:
- медленное развитие терапевтического действия;
- большие инд. различия в скорости и полноте всасывания;
- влияние пищи и др. ЛС на всасывание;
- невозможность применения ЛС, плохо абсорбирующихся и разрушающихся в просвете желудка и кишечника .

Энтеральный путь

сублингвальный
-ЛС не подвергается действию желудочного сока и попадает в системный кровоток через ВПВ, минуя печень, что позволяет избежать его биотрансформации.


ректальный
-ЛС попадает в систему НПВ и далее, минуя печень, в системный кровоток
пероральный
- препарат попадает в систему воротной вены и в печень

Парентеральный путь

Преимущества инъекций:
 точность дозировки (при меньшей дозе)
 быстрое достижение эффекта
 Не рек-ся введение ЛС в вены головы нарушение мозгового кровотока


Недостатки
- больше опасность передозировки;
- риск возникновения тромбоза и гиперволемии (в\в)
- кумуляция препарата или повреждение п\к клетчатки;
- инфицирование

Способы в\в введения

 в виде болюса - быстрое в/в введение в течение 3-6 мин;
 в виде иифузии - с определенной скоростью, причем дозу определяют количественно, например в мл/мин, мкг/мин;
 комбинированное в/в введение для быстрого обеспечения постоянной терапевтической концентрации препарата в крови - сначала в/в вводят болюс и тут же начинают либо поддерживающую в/в инфузию, либо регулярное в/м введение.


- процесс поступления ЛС из места введения в кровь
Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента концентрации с участием транспортных систем и затратой энергии.
 Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации без затраты энергии, определяется растворимостью ЛС в липидах. Ионизированные молекулы чаще плохо растворимы в липидах и поэтому не способны к пассивной диффузии.
Степень липофильности зависит от рК
лекарства и рН среды


 Облегчённая диффузия ЛС происходит с участием специфических переносчиков без расхода энергии по конц. градиенту, но скорость её выше.
 Фильтрация через поры мембран зависит от гидростатического и осмотического давления (вода, нек. ионы, мелкие гидрофильные молекулы).
 Пиноцитоз - поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием везикул.

Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ

Всасывание ЛС

Факторы, определяющие всасывание ЛС из кишечника
лекарственная форма
устойчивость к кислотам и ферментам
перистальтика кишечника
объём и состав пищи
выраженность метаболизма первого прохождения

Биодоступность ЛС

- доля дозы лекарства от введенного внутрь его количества, которая поступает по полой вене в системный кровоток в активной форме
 при пероральном применении индивидуальна для каждого пациента и варьирует для различных препаратов :
60 -100 % - высокая биоусвояемость
30 - 60 % - средняя менее 30 % - низкая

Распределение ЛС

Факторы, влияющие на характер распределения:
 растворимость ЛС в липидах или в воде
 способность связываться с белками плазмы крови
 степень ионизации
 интенсивность регионального кровотока
 наличие специфических барьеров:
- стенка капилляров;
- клеточные мембраны;
- ГЭБ;
- плацентарный.

Биологические барьеры

Путём диффузии  Путём диффузии
Через межклеточные щели (межклеточных
Через «окна» в стенке щелей нет) капилляров
Путём пиноцитоза  Путём активного транспорта


Обычные капилляры Капилляры мозга

Распределение ЛС

Объём распределения (Vd) - условный объём жидкости, необходимый для равномерного распределения в нём ЛС, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови.
доза Со - первонач.
Vd = концентрация ЛВ
Со
Vd < 5 -ЛВ нах-ся в сосудистом русле;
Vd < 15 - во внеклеточной жидкости;
Vd > 15 - ЛВ распределено во всей водной фазе.

Метаболизм ЛС

- комплекс физико-химических или биохимических превращений, что способствует образованию полярных водорастворимых метаболитов, которые легче выводятся из организма
Два типа реакций метаболизма ЛС в организме:
несинтетические синтетические
- микросомальные (катали- - конъюгирование ЛС
зируются ферментами ЭПР) с эндогенными суб-
- немикросомальные (ката- стратами (глюкуро- лизируются ферментами новая кислота, суль- другой локализации) фаты, глутатион и др.

Метаболизм ЛС

Основные реакции 1фазы:
 окисление (катализаторами являются ферменты, называемые оксидазами смешанного действия (цитохром Р- 450);
 восстановление;
 гидролиз.


Факторы, влияющие на метаболизм
- индукция ферментов (фенобарбитал, этанол, рифампицин и др.)
- угнетение активности ферментов (возможно развитие побочных эффектов, связ. с длит. циркуляцией ЛС в организме (циметидин, эритромицин).

Фазы биотрансформации лекарств

Элиминация лекарственных средств

удаление лекарственного вещества из организма путём как биотрансформации так и экскреции.
Пресистемная элиминация - комплекс процессов, приводящих к инактивации лек. вещества до его попадания в системный кровоток.
Системная элиминация - удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Экскреция лекарственных веществ

главное значение имеют печень и почки
Экскреция с желчью, при этом ЛС или их метаболиты могут вновь реабсорбироваться в кишечнике и с кровью попадать повторно в печень новый цикл метаболических прев- ращений (энтерогепатическая циркуляция ЛС)
Экскреция с мочой: - клубочковая фильтрация
- канальцевая секреция
- канальцевая реабсорбция

Экскреция лекарственных средств

 Клиренс - объём плазмы крови, очищающийся от ЛС за единицу времени
Сn V Сn- конц. в-ва в моче
Сl = V - скорость мочеотделения
C p C p - конц. в-ва в плазме
 Коэффициент элиминации - та часть ЛС, на которую происходит уменьшение его концентрации в единицу времени.
 Период полуэлиминации (t 1/2) - время, за которое концентрация ЛВ в плазме крови снижается наполовину.


.

Зависимость концентрации лекарственного вещества от времени его выведения

по оси ординат - концентрация ( К ), %;
 по оси абсцисс - время ( t ) выведения лекарственного вещества;
 Т1/2 - период полуэлиминации

Взаимодействие лекарств

.  По направленности эффекта:
 синергизм - усиление конечного эффекта

а) суммирование или аддитивное действие
(А + Б) = (А) + (Б), или А1/2 + Б1/2 = 1
б) потенцирование или супераддитивное действие


(А + Б) > (А) + (Б), или А1/2 + Б1/2 > 1
 антагонизм (противоборство) - (А + Б) <1
прямой конкурентный (на одни и те же рецепторы) и неконкурентный;
непрямой (действие веществ на рецепторы, выполняющие противоположные функции).

Взаимодействие лекарств

 Фармакокинетическое - на уровне всасывания, вытеснение друг друга из связи с белками плазмы , изменение активности биотрансформации и скорости выведения лекарств с желчью или мочой и т.д.;
 Фармакодинамическое - на уровне механизма действия или фармакологических эффектов;
 Физико-химическое (фармацевтическое) - возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения.

Цели комбинирования лекарств

1. Увеличение эффективности и/или активности веществ
 сенситизация ( 0 + 1 = 1,5 ) ;
 аддитивное действие ( 1 + 1 = 1,75 ) ;
 суммация ( 1 + 1 = 2 ) ;
 потенцирование ( 1 + 1 = 3 ) .
2. Нейтрализация ранее введенных веществ при их передозировке (явление антагонизма); предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов.
3. Борьба с сопутствующей патологией.

Виды фармакотерапии

 Этиотропная терапия - устранение причины заболевания
 Патогенетическая - устранение или подавление развития болезни
 Симптоматическая - устранение или ограничение отдельных симптомов болезни
 Заместительная - используется при недостатке в организме естественных биогенных веществ - гормонов, ферментов, витаминов и др.
 Профилактическая - предупреждение заболеваний
 Комбинированная терапия

Побочное действие лекарств

Группы риска
 Дети раннего возраста и пожилые люди
 Больные с поражением органов биотрансформации и элиминации
 Больные с отягощённым анамнезом
 Больные, длительно получающие лек. средства
 Больные, получающие одновременно более 4 препаратов


Яды в малых количествах - самые эффективные лекарства, а полезные препараты в чрезмерных дозах ядовиты.
(William Withering, 1789)

Классификация побочных эффектов лекарств

 Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови.
 Нежелательные эффекты, возни- кающие при токсической концентрации препарата в плазме крови.
 Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с величиной концентрации лекарства в плазме крови.


Фармакодинамические нежелательные эффекты
- заложены в механизме действия препарата, первичны;
- возникают в результате неселективности действия ЛС
(неселективные бета-блокаторы, бронходилататоры)


Фармакокинетические нежелательные эффекты
связаны со способностью нек. ЛС (фенобарбитал и др.) ускорять метаболизм эндогенных веществ (гормонов, витаминов), что приводит к гиповитаминозам и т.д.
 вторичны

Лекарственные аллергические реакции

 чаще возникают на парентеральное введение белковых препаратов;
 не зависят от дозы препарата и обычно возникают спустя 7-12 дней от начала их приёма, или развиваются при повторных курсах лечения тем же средством после введения первой дозы
Псевдоаллергические реакции - хар-ся прямым влиянием ЛС на тучную клетку без синтеза АТ
- дозозависимы
- нет аллергического анамнеза
- кожные прбы отрицательны

Идиосинкразия повышение чувствительности к препарату вследствие отсутствия или понижения активности некоторых ферментов

врождённая
(генетически детерминированная)


приобретённая
(следствие перенесённых или имеющихся заболеваний)

Токсические эффекты

Эмбриотоксическое действие
возникает в первые 3 нед после оплодотворения
заключается в отрицательном влиянии ЛВ на зиготу и бластоцисту
(гормоны, барбитураты, сульфаниламиды и др.)
Фетотоксическое действие


Тератогенное действие
- возникает на 4 - 10 недели беременности
- нарушение дифференци-ровки тканей плода аномалии внутренних органов и систем
(нейролептики, левомицетин, неодикумарин)
- результат реакции созревшего или уже зрелого плода на ЛС

Вторичные эффекты, не связанные с концентрацией препарата в плазме крови

 угнетение иммунитета и снижение реактивности макроорганизма к инфекции
 дисбактериоз
 суперинфекция
 гиповитаминоз
 кандидомикоз

Лекарственная зависимость

- желание принимать препарат на постоянной или периодической основе, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма препарата
Толерантность - снижение чувствительности к препарату после его повторного употребления, при этом для достижения эффекта требуется повышение дозы
Тахифилаксия - быстрое развитие толерантности, например при приёме больным нескольких доз препарата

Рефрактерность исходная нечувствительность к препарату

Мнимая рефрактерность
причины
 применение недостаточной дозы
 низкая биодоступность препарата
 следствие антагонистичес -кого взаимодействия с другим, одновременно применяемым препаратом.


Истинная рефрактерность
- абсолютная неэффективность препарата с хорошей биодоступностью при приёме максимально возможной дозы, позволяющей добиться высокой терапевтичес- кой концентрации


Синдром отмены - развитие отрицательного фармакодинамического действия при резкой отмене лекарства после курсового лечения в течение нескольких мecяцев, либо даже нескольких недель.
"Синдром отрицательного последействия" - развитие отрицательной фазы фармакодинамического эффекта после первоначального положительного действия одной дозы препарата. Возможно, что такой синдром возникает при нерегулярном приёме препаратов в течение суток.


Синдром обкрадывания - возникает при использовании сильных вазодилататоров, при этом улучшается кровоток в неишемизированных участках и происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы.
Парадоксальный эффект - обострение тех симптомов заболевания, для лечения которых предназначено лекарственное средство.
Гиперреактивность - обычная реакция больного при необычно низкой дозе лекарства.

Фармакотерапия в пожилом возрасте

 в значительной степени изменяется секреторная и моторная функции ЖКТ:
 повышается рН в желудке;
 замедляется абсорбция и эвакуация;
 снижение биодоступности ЛС.
 снижается активность ферментов печени, участвующих в метаболизме;
 ухудшается элиминация ЛС:
 уменьшение почечного кровотока и числа функционирующих клубочков;
 замедление канальцевой экскреции.

Ни одно лекарство не способно исцелить ни одного больного человека, но каждое лекарство способно оказаться смертельно опасным для каждого из нас.

выбор препарата для проведения рациональной фармакотерапии может быть основан только на знании клинико-фармакологической характеристики ЛС.

Введение ЛС в вену пуповины

 около 50% ЛС попадает сразу в общий кровоток через венозный проток, остальная же часть попадает в печень, где подвергается пресистемной элиминации;
 аранциев проток функционирует после рождения всего 10-15 мин (в очень редких случаях - до 48 ч);
 при введении в более поздние сроки ЛС целиком попадает в печень и подвергается пресистемной элиминации опасность возникновения некроза печени.

Принципы дозирования ЛС в педиатрии

Эмпирические формулы для расчёта доз ЛС для детей:
Доза взрослого  масса ребёнка в кг
Доза для ребёнка =
70
Доза взрослого  число лет ребёнка
Доза для ребёнка =
24
! Дозы ЛС для детей определяют в клинических испытаниях.

Всасывание ЛС у новорождённых

- происходит медленнее, чем у более взрослых детей
причины:
 медленное опорожнение желудка (взрослый уровень достигается примерно в 6 мес.);
 медленное передвижение и перемешивание содержимого в кишечнике;
 незрелость механизмов активного транспорта через стенку кишечника;
 через тонкую кожу легко всасываются жирорастворимые препараты.

Распределение ЛС у новорождённых

 у новорождённых меньше белков в плазме крови, что обусловливает увеличение свободной фракции ЛС в крови;
 гистогематические барьеры, особенно ГЭБ, значительно более проницаемы;
 под влиянием ЛС легко образуется метНв и происходит гемолиз эритроцитов;
 содержание жира - 12% ( у взрослых - 18%);
 мышечная ткань - 18% ( 43% у взрослых);
 внеклеточная жидкость - 60% ( 20% взрослые)

Элиминация ЛС у новорождённых

 инактивация ЛС в печени и других органах происходит значительно медленнее в связи с несовершенством многих ферментов
 активность редуктазы составляет 49% от взрослой активности;
 цитохрома Р-450 - 25-50% от активности у взрослых.
 выведение значительно медленнее, чем у взрослых в связи с низкой фильтрационной и секреторной способностью почек удлинённый Т 1\2 ЛС из организма

Фармакодинамика ЛС у новорождённых

 часто изменение чувствительности рецепторов к различным ЛС
! частота непрогнозируемых реакций на выведение ЛС в 3-5 раз выше, чем у взрослых
 сильнее прявляются эффекты, свойственные стимуляции парасимпатических нервов, и слабее - со стороны симпатических нервов

Периоды жизни ребёнка, во время которых выявляются значительные различия в ФК и ФД ЛС

 перинатальный период (28 - 40 нед. в\у развития);
 ранний неонатальный (от рождения до конца 1-й недели);
 до одного года;
 от 1 до 3 лет
У детей старше 5 лет ФК И ФД параметры мало отличаются от взрослых