Фармацевтическая технология
 Скачать 222.58 Kb.
|
|
Недостаток: нельзя стерилизовать воду и растворы, т.к. воздух плохой проводник тепла, прогрев неравномерный.
Происходит комбинированное воздействие высокой температуры и влажности, следовательно гибель наступает при более низкой температуре. С повышением давления пара повышается температура. 1 АТИ (избыточная атмосфера) 119,60С 1 кг с/см2 (килограмм силы) 0,1 мПа 1200С 1,1 АТИ 1,1 кг с/см3 величины температур соответствуют указанному давлению, если пар является чистым, а не смесью пара и воздуха. Чем больше воздуха, тем меньше температура поэтому воздух вытесняют паром, клапан закрывают и пар впускают в стерильную камеру. По истечении срока стерилизации кран открывают, пар выпускают. Манометр устанавливается на 0, камеру разгружают. Применение:
Проводят в биксах, банках. Материалы укладывают не плотно, биксы должны быть открыты. Промаркированы (дата, режим стерилизации). После их закрывают и хранят не более 3-х суток. После вскрытия используют в течении суток. N.B! в исключительных случаях допускается стерилизация при более низких температурах. Указано в НТД, 1000, давление атмосферное, текучий пар. Нет гарантии полной стерилизации. Контроль эффективности термических методов. Осуществляется с помощью измерительных приборов, химических и биологических тестов. Химические тесты - используют вещества, изменяющие цвет или физическое состояние при определенной температуре (смесь бензойной кислоты с фуксином 10:1, ам. Помещают в стерилизатор. Если смесь расплавилась, цвет изменился следовательно температура 1200. Температура плавления бензойной кислоты 122-1240, сахароза, тиомочевина, янтарная кислота плавятся при 1800. Химические методы стерилизации.
При стерилизующей дозе окиси этилена 1200 мг/дм3 время стерилизации 16 часов при температуре 180. Смесью при температуре 550 4 часа, при стерилизующей концентрации 2000 мг/дм3. Стерилизуют объекты в пакетах из полиэтилена и пергамента, резины, полимерных материалов, стекла. Недостаток: газы токсичны, после стерилизации необходима дегазация.
Стерилизую растворами перекиси водорода и дезоксоном, НАД кислотами. Стерилизующий раствор перекиси водорода (Н2О2): при 180 - 360 минут при 500 - 180 минут Стерилизующий раствор дезоксона (1%р-р): при 180 - 46 минут Стерилизация фильтрованием. Стерилизуют растворы термолабильных веществ, т.к. для них это единственный способ. Микробные клетки рассматриваются как нерастворимые частицы, которые могут быть отделены от жидкости механически. Перед стерилизующим фильтром помещают несколько пре-фильтров с большим диаметром пор. Все фильтры делятся на две группы:
Мембранные. Характеризуются ситовым механизмом задержания микробных клеток. Максимальный диаметр пор не более 0,3 мкм. Представляют собой тонкие диски из полимерных материалов («Владипор», ацетат целлюлозы). Используются специальные установки для фильтрования под давлением. Глубинные. Керамические, фарфоровые, асбестовые, бумажные. Сложный механизм задержания (ситовой, адсорбционный, инерционный). Фильтрование осуществляется под вакуумом. Радиационная стерилизация. В аптеках не используется. Применяется для изделий из пластмасс, перевязочных материалов, изделий для одноразового использования в упаковке. Облучение в упаковке на -установках, ускорителях протонов и других источниках -лучей, радиоативных изотопов Со60, Сs137. В ГФ XI имеется статья «Испытание на стерильность». Контроль осуществляется 2 раза в месяц в СЭС. Растворители для инъекционных растворов. Используется вода для инъекций, растительные масла (в аптеках), вода масла, эфиры (бензилбензоат, этилолеат), спирты, глицерин (на заводах). Вода для инъекций Aquaeproinjectionibus Должна выдерживать все испытания для воды очищенной и быть апирогенной. Пирогенные вещества не летучи, не перегоняются с паром, загрязнение может происходить при перебрасывании капель воды или уносе конденсата, поэтому отделяют капельную фазу от паровой. Для этого в аппаратах на пути пара устанавливают специальные брызгоуловители (сепараторы, отражатели). Они бывают:
Пленочные – набор пластин различного размера, через отверстия которых проходит пар. Центробежные – создается вращательное движение сепарируемого пара, капли отделяются. Объемные – капли выпадают из потока пара под действием сил тяжести, т.к. удлиняется путь пара. Получение воды апирогенной обеспечивают за счет тщательной сепарации пара, проходящего через отражающие экраны, которые расположены в верхней части камеры испарения. Очистка воды от пирогенных веществ осуществляется добавлением химических реагентов (калия перманганата, натрия дигидрофосфата (NaH2PO4)). Для них имеется капельницы-дозаторы. Вода для инъекций используется только свежеперегнанная, хранится 24 часа в асептических условиях. Аквадистиляторы апирогенные находятся в дистиляционной асептической комнате. АЭВС-4 АА-1 Вода для инъекций ежедневно контролируется аналитиком (отсутствие ионов хлора, кальция, восстанавливающих веществ, сульфат иона, солей аммония, углекислого газа). Полный химический анализ проводится 1 раз в квартал. Апирогенность – 1 раз в квартал в СЭС. Стабилизация растворов для инъекций. В процессе стерилизации и хранения возможно разложение веществ: могут образовываться осадки, токсические продукты, изменяется цвет, свойства. При повышении температуры на каждые 100С скорость химической реакции возрастает в 2-4 раза, следовательно, химические изменения во много раз ускоряются при стерилизации. Два основных пути разложения: гидролиз и окисление. Гидролизу подвергаются соли, у которых один или оба компонента слабые. Если компоненты сильные, то гидролиз не происходит. Лекция № 19 Стабилизация солей, образованных сильными кислотами и слабыми основаниями. К этому типу солей относятся соли алкалоидов, азотистых оснований (новокаин, дибазол, морфина гидрохлорид). В водных растворах имеют нейтральную или слабокислую реакцию. При стерилизации из стекла вымываются ионы щелочных металлов рН повышается, гидролиз усиливается. В осадок выпадают основания алкалоидов или азотистые основания. Если основание нерастворимо в воде, образуется осадок (атропина сульфат, дибазол, стрихнина нитрат). Основания новокаина выделяется в виде масляной жидкости.  Для сдвига гидролиза создают избыток одноименных ионов, добавляя кислоту. Если основание алкалоида относительно сильное или хорошо растворимо в воде, то выделение осадка не происходит (эфедрин, пилокарпин, кодеин, папаверин). Их готовят без стабилизации. Иногда основание не выпадает в осадок, т.к. реагирует со щелочью, которая выделяется из стекла, с образованием растворимых продуктов. Морфина гидрохлорид образует феноляты морфина. Если в молекуле имеются сложноэфирные или лактонные группы (новокаин, дикаин, скополамин), то при нагревании происходит омыление сложного эфира или лактона. При этом изменяется фармакологическое действие. Роль кислоты:
Объем стабилизатора входит в объем раствора. Растворы дибазола, атропина, морфина гидрохлорида 1%, дикаина (0,1 М HCl 10 мл на 1 л раствора). 2% р-р морфина гидрохлорида – 20 мл на 1 л раствора. Растворы новокаина гидрохлорида. Новокаин устойчив при рН 3,8 - 4,5. В щелочной среде происходит гидролиз и выделяется маслянистое основание новокаина. Кроме того при стерилизации происходит разрыв по сложноэфирной связи с образованием парааминобенозойной кислоты. При дальнейшем декарбоксилировании может образовываться анилин. 0,25% - 3 мл 0,1М HCl 0,5% - 4 мл 0,1М HCl 1% - 9 мл 0,1М HCl 2% - 12 мл 0,1М HCl Соли, образованные сильными основаниями и слабыми кислотами. Устойчивы в щелочной среде и гидролизуются при сдвиге рН в кислую сторону. Кислая среда может создаваться при растворении в воде углекислого газа, который содержится в воде и воздухе. Для подавления гидролиза добавляют раствор NaOH или NaHCO3. Раствора кофеина-бензоата Na 10%, 20% рН 6,8 – 8,5. Впадает в осадок бензойная кислота.  для стабилизации используют 4 мл 0,1М NaOH на 1 л р-ра. Растворы нитрита натрия 1% рН 7,5 - 8,2 Стабилизатор 2 мл 0,1М NaOH на 1 л раствора, режим стерилизации 1000 30 минут текучим паром. Раствор тиосульфата натрия 30% рН 7,8 – 8,4 При гидролизе выделяется тиосерная кислота:   Стабилизация 20 г на 1 л раствора гидрокарбонатом натрия. Режим стерилизации: 1000 текучим паром 30 мин. Натрия гидрокарбонат применяется химически чистый, чистый для анализа. Растворение проводят при температуре не выше 200, сильно не взбалтывая. Раствор кислоты никотиновой 1%. Стабилизируют 7 г гидрокарбоната натрия на 1 л раствора. Никотиновая кислота обладает амфотерными свойствами. рН 5 – 7 при введении подкожно обладает раздражающим действием поэтому добавляют натрия гидрокарбонат, для того, чтобы перевести никотиновую кислоту в никотинат натрия. Стабилизация легко окисляющихся веществ. К таким веществам оносятся:
Причина легкой окисляемости - содержание карбонильной, фенольной, этаноло-, амино- групп т.е. групп с подвижным атомом водорода. В присутствии кислорода, содержащегося в воде и над раствором, перечисленные вещества легко окисляются, особенно во время стерилизации. Продукты окисления токсичны или неактивны. Окисление усиливают следующие факторы:
согласно теории цепных реакций, подвижный атом водорода отрывается от молекулы и образуется свободный радикал. Он реагирует с кислородом, образуется пероксидный радикал. Пероксидный радикал реагирует с другими молекулами окисляющихся веществ, образуется гидропероксид и новый радикал. Гидропероксид распадается с образованием новых радикалов – цепная реакция.  Механизм стабилизирующего действия различных антиоксидантов сложен и неодинаков. Он зависит от природы антиоксидантов, наличия примеси тяжелых металлов, света, кислорода, температуры. В фармации используются следующие группы антиоксидантов:
Соединения 2 группы, содержащие серу, используются чаще всего. Их называют прямые антиоксиданты. Содержат серу низкой валентности, действие основано на быстром окислении серы. К прямым антиоксидантам относятся:
действие ряда антиоксидантов основано на том, что они имеют более низкий редокс-потенциал и окисляется быстрее, чем лекарственное вещество. Предпочтение отдается способности антиоксидантов реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на радикалы. Особую группу антиоксидантов составляют комплексоны. Они связывают ионы тяжелых металлов в комплексы. Каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется в ничтожных количествах. Ионы тяжелых металлов могут попасть раствор как производственные примеси или из стекла. В качестве комплексонов используют:
гидроксильные ионы также оказывают каталитическое действие на процессы окисления, поэтому в растворы добавляют HCl или буферные смеси. Стабилизацию растворов лекгоокисляющихся веществ можно осуществлять с помощью следующих приемов.
Особенности технологии аскорбиновой кислоты. Готовят 5%, 10% рН 2,6 – 2,8 Растворы очень болезненны при введении поэтому переводят в аскорбинат натрия, добавляя эквивалентное количество гидрокарбоната натрия до рН 6 – 7. Аскорбиновая кислота окисляется до 2,3-дикетогулоновой кислоты, которая неактивна. Состав: Аскорбиновой кислоты 50; 100. Натрия гидрокарбонат 23,85; 47,7. Сульфит натрия безводн. 2,0. Воды для инъекций до 1л. В мерной колбе в 1/3 воды свежепрокипяченной для инъекций растворяют натрия сульфит, аскорбиновую кислоту, натрия гидрокарбонат. После полного выделения углекислого газа, объем доводят до прописанного. 5%,10% стрептоцида растворимого 1 г/л натрия тиосульфата 3%, 10% натрия салицилата 1 г/л натрия метабисульфита 3% парааминосалицилата натрия 5 г/л натря сульфита безводного. Лекция № 20 Стабилизация сложными стабилизаторами.
Раствор апоморфина гидрохлорида 1%. Имеет 2 фенольных гидроксила, легко окисляется, раствор становится зеленым. Апоморфина гидрохлорида 10,0 Анальгина 0,5 Цистеина 0,2 Раствора соляной к-ты 0,1М 40 мл Воды для инъекций до 1 л Анальгин – обрывает цепь окисления, путем связывания пероксидных радикалов и перевод в неактивное соединения. Цистеин – выполняет роль антиоксиданта – восстановителя, разрушает гидропероксиды. Соляная кислота – создание рН = 2,3 – 3,0, в щелочной среде окисление усиливается, предотвращение гидролиза. Технология. Апоморфина гидрохлорид список А, труднорастворим в воде 1:60. Вода свежепрокипяченая, сначала стабилизаторы затем соляную кислоту, затем лекарственные вещества. Флаконы доверху. Стерилизация при 1200. Срок годности 30 суток, хранить в защищенном от света месте. Растворы новокаина 2%, 5%, 10%. Применяются для ЛОР практики. Поверхностная анестезия. Могут быть: гидролиз и возможно окисление за счет аминогруппы. Новокаина 20; 50; 100. Раствора соляной кислоты 0,1М 4; 6; 8 мл Натрия тиосульфат 0,5 Воды для инъекций до 1 л. Стерилизуют при 1200, срок годности 90 суток, хранить в защищенном от света месте. Соляная кислота – рН Натрия тиосульфат – антиоксидант Раствор глюкозы 5%, 10%, 20%, 25%. Неустойчивы при стерилизации и хранении. Устойчивость зависит от рН среды. (1-3). рН 1 –3 - окисление, образуется оксиметилфурфурол (желтого цвета). рН > 5 - окисление по альдегидной группе, разрыв цепи, карамелизация. Образуется оксикислоты, метасахариновые кислоты и т.д. Оптимум рН 3,0 – 4,1 Глюкозы безводной 50; 100; 200; 250 гр. Раствора соляной кислоты 0,1М до рН 3,0 – 4,1 (5 мл). Натрия хлорида 0,26 Воды для инъекций до 1 л. Натрия хлорид и соляная кислота создают буферную систему. Технология: Глюкоза используется марки «Годен для инъекций» и должна выдерживать испытание на пирогенность. Необходимо делать пересчет на водную глюкозу.  , гдех - количество водной глюкозы а – количество безводной глюкозы b – процентное содержание влаги. Для 20% раствора глюкозы (50 мл раствора) х = 11,11. В аптеке заранее (ежедневно) готовят раствор стабилизатора Вейбеля. Р-р соляной кислоты 8% 4,4 мл Натрия хлорида 5,2 Воды для инъекций до 1 л Его берут 5% от объем раствора глюкозы, независимо от концентрации раствора. Растворы можно готовить на теплой воде для лучшего растворения. Стерилизуют при 1200. Срок хранения 30 суток. Растворы нельзя оставлять в паровом стерилизаторе после стерилизации. Вынимают и охлаждают искусственно. Оптимальное фильтрование – через мембранные фильтры с d = 0,22 – 0,45. Выпускается глюкоза по ФС высокой чистоты, из которой можно готовить 5, 10, 20, 30% растворы без стабилизатора, стерилизовать при 1200, срок годности 60 суток. Существуют растворы глюкозы 5% и калия хлорид 0,5%, 1%. Стерилизация 1200, срок хранения 60 суток. Раствор глюкозы 10% солевой. Глюкоза Калия хлорид Кальция хлорид Вода для инъекций Раствор глюкозы цитратный Глюкозы 20% 1200 – 30 суток Кислота лимонная Натрия цитрат Вода для инъекций Раствор этазола натрия 10%, 20%. Стабилизируют натрия сульфит безводный 3,5 Натрия гидроцитрат 1,0; 2,0 Стерилизуют 1200 – сок хранения 180 суток. Раствор викасола. Натрия метабисульфит 1,0 или Натрия бисульфит 2,0 Соляной кислоты 0,1М 1,84 мл Стерильная вода для инъекций, стерилизуют при 1000 – 15 минут. Срок годности 2 суток. |