Фармакодинамика
 Скачать 1.25 Mb.
|
Взаимодействие лекарственных средствВзаимодействием лекарственных средств называют изменение эффекта одного лекарства под влиянием другого лекарственного средства, которое применяется совместно с ним. В настоящее время можно привести примеры монотерапии – т.е. лечения заболевания путем назначения всего одного средства. Однако, в большинстве случаев амбулаторные пациенты получают 2-3, а стационарные – 4-6 лекарственных средств. Даже если бы врач ограничился прописыванием лекарств исключительно из перечня основных лекарственных средств ВОЗ, то при условии назначения 4 лекарств одновременно число возможных комбинаций составило бы 64.000.000. Запомнить все возможные взаимодействия, которые возникали бы при этом невозможно. Однако, следует знать общие принципы и закономерности взаимодействия лекарств. При взаимодействии лекарств возможно развитие следующих состояний: Усиление эффектов комбинации лекарств; Ослабление эффектов комбинации лекарств; Лекарственная несовместимость. Усиление эффектов комбинации лекарствДанный вид взаимодействия может быть реализован в 3 вариантах: Суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие (от лат. additio – добавление) – вид лекарственного взаимодействия при котором эффект комбинации равен простой сумме эффектов каждого из лекарственных средств в отдельности. Т.е. 1+1=2. Данный вид взаимодействия характерен для лекарств из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия. Например, кислотонейтрализующая активность комбинации гидроокиси алюминия и магния равна сумме их кислотонейтрализующих способностей в отдельности. Синергизм (от греч. synergos – действующий вместе) – вид взаимодействия при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т.е. 1+1=3. В основе синергизма могут лежать фармакокинетические и фармакодинамические механизмы, которые будут рассмотрены ниже. Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Так, например, сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств и данная комбинация с успехом применяется при лечении гипертонической болезни. Напротив, одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты. Потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из лекарственных средств, которое само по себе не оказывает данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного средства. Т.е. 1+0=3. Например, клавулановая кислота не обладает противомикробным действием, но способна усиливать эффект -лактамного антибиотика амоксициллина за счет того, что она блокирует -лактамазу (фермент бактерий, который разрушает амоксициллин). Адреналин не оказывает местноанестезирующего действия, но при добавлении к раствору ультракаина он резко удлиняет его анестезирующий эффект (за счет замедления всасывания анестетика из места инъекции). Ослабление эффектов комбинации лекарствОслабление эффектов лекарственных средств при их совместном применении называют антагонизмом. Различают несколько видов антагонизма: Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов. Например, химическим антагонистом ионов железа является дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы. Протамина сульфат (молекула, имеющая избыточный положительный заряд) является химическим антагонистом гепарина (молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд). Протамин образует с гепарином в крови неактивные комплексы. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий). Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым). Рассмотрим их несколько подробнее: Конкурентный антагонизм. Конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста. Из курса биохимии известно, что степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества. Поэтому, действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т.о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Данная ситуация показана на схеме 9А. Нетрудно заметить, что конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС50 для агониста, не влияя на величину Еmax. В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста. Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Еmax понижается. Напротив, сродство рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.  Схема 9. Виды антагонизма. А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т.е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект. В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста. По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный. Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т.к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно. Таблица 2. Сравнительная характеристика конкурентного и неконкурентного антагонистов
Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II. Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т.е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы). Данная ситуация представлена на схеме 9С. Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует 2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме. Лекарственная несовместимостьЛекарственной несовместимостью называют взаимодействие между лекарственными средствами, которое приводит к нейтрализации их полезного терапевтического действия, усилению токсических эффектов и является недопустимым с клинической точки зрения. Фактически понятие лекарственной несовместимости более широкое и включает как усиление, так и ослабление эффектов лекарств при совместном применении, но при этом лекарственная несовместимость затрагивает только отрицательные стороны такого взаимодействия (тогда как антагонизм, синергизм, потенцирование часто применяются с фармакотерапевтическими целями). Механизмы взаимодействия лекарствРазличают следующие механизмы взаимодействия лекарств: Фармацевтическое взаимодействие – вид взаимодействия, связанный с физико-химической реакцией между лекарственными средствами в процессе изготовления лекарственного препарата, еще до введения этих средств в организм человека. Например, допамин нельзя вводить в инфузионную систему, которая содержит щелочные растворы (гидрокарбонат натрия, раствор Рингера), т.к. при этом он подвергается преципитации. Фармакологическое взаимодействие – взаимодействие лекарств, которое проявляется только в организме человека после их совместного применения. По своей природе фармакологическое взаимодействие подразделяют на фармакокинетическое и фармакодинамическое. Фармакокинетическое взаимодействие связано с изменениями фармакокинетики взаимодействующих веществ. Данный вид взаимодействия может быть связан с изменением фазы абсорбции, распределения, метаболизма или элиминации лекарств. Взаимодействие в фазе абсорбции может быть обусловлено способностью одного лекарства связывать другое с образованием неактивного комплекса. Например, активированный уголь, холестирамин, сукральфат способны адсорбировать другие лекарства и замедлять их всасывание. Данный вид взаимодействия наблюдается в том случае, если одно из лекарственных средств снижает моторику ЖКТ и замедляет эвакуацию лекарства из желудка. Например, совместное применение атропина с другими лекарствами приводит к снижению скорости их всасывания, т.к. атропин замедляет опорожнение желудка. Взаимодействие в фазе распределения. Может быть связано с вытеснением одного лекарственного средства из связи с белком под влиянием других лекарств. Данная ситуация уже обсуждалась выше в разделе, посвященном фармакокинетике лекарственных средств. Результатом вытеснения из связи с белком одного лекарства другим будет возрастание свободной (активной) фракции первого лекарства в крови. При этом легко может возникнуть ситуация, когда уровень свободной фракции лекарства превысит токсический порог. Например, нестероидные противосовпалительные средства (ацетилсалициловая кислота, индометацин) могут вытеснять противоопухолевое средство метотрексат из связи с белком и одновременно понижать скорость его почечной экскреции. В результате у пациента может развиться интоксикация метотрексатом даже при использовании стандартных терапевтических доз. Взаимодействие в фазе метаболизма. Проявляется в том случае, если одно из лекарственных средств выступает в роли индуктора или ингибитора ферментов метаболизма другого лекарства. В случае использования индукторов метаболизма эффект этого лекарства будет ослабляться, а в случае ингибиторов – усиливаться. Например, антибиотик рифампицин индуцирует ферменты метаболизма стероидных гормонов, поэтому контрацепция при помощи гормональных лекарственных препаратов в обычных дозах может быть несостоятельной у пациенток, которые его принимают. Взаимодействие в фазе экскреции. Данный вид взаимодействия связан прежде всего с влиянием лекарственных средств на процесс образования мочи или системы активной секреции лекарств в мочу или желчь. Наиболее показателен пример взаимодействия мочегонного средства фуросемида с другими лекарственными средствами. Фуросемид усиливает процессы образования мочи, поэтому он ускоряет элиминацию других лекарств и значительно сокращает продолжительность их действия. Единственным исключением является литий, выведение которого при назначении фуросемида резко понижается. Поэтому, если обычно на фоне фуросемида дозу других лекарственных средств несколько повышают, доза солей лития должна быть снижена. Фармакодинамическое взаимодействие – это взаимодействие лекарств, связанное с изменением фармакодинамики одного из них, под влиянием другого. Как правило, фармакодинамическое взаимодействие реализуется на уровне рецепторов, ферментов и других биологических субстратов действия лекарств. Например, под влиянием тиреоидных гормонов усиливается синтез -адренорецепторов в миокарде и усиливается влияние адреналина на миокард. Данные механизмы взаимодействия лекарств обеспечивают фактически все его виды, рассмотренные выше – как позитивные, так и негативные в клиническом плане. |