Фармакодинамика
 Скачать 1.25 Mb.
|
|
Широта терапевтического действия. Терапевтический индекс. Терапевтический коридор.  Схема 8. Терапевтический индекс и широта действия. Терапевтический эффект лекарства проявляется с высокой скоростью и EC50=1, токсические эффекты нарастают медленно, при этом LC50=10. Несмотря на то, что ТИ=10/1=10, терапевтическая широта равна нулю, т.к. TD15=LD15=0,6 Если после того, как достигается плато эффекта доза лекарства будет продолжать расти, то через определенный промежуток времени начнет проявляться токсическое действие лекарства. Зависимость токсического действия от дозы (концентрации) лекарства носит такой же характер, как и его полезный эффект и может быть описана градуальной или квантовой кривыми. На этих кривых также может быть определена величина TD50 или ТС50 – токсической дозы (концентрации) лекарства, которая вызывает токсический эффект, равный 50% от максимального (для квантовой кривой – токсический эффект у 50% лиц в популяции). Иногда, вместо TD50 пользуются показателем LD50 – летальная доза, которая вызывает гибель 50% объектов в популяции. Информация относительного токсического потенциала лекарства позволяет дать характеристику его безопасности. Основными критериями безопасности являются: Терапевтический индекс – это соотношение между токсической и эффективной дозами лекарства, которые вызывают появление полумаксимального эффекта. ТИ=TD50/ED50. Чем больше величина терапевтического индекса, тем более безопасным является лекарство. Например, на схеме 6 величина ED506 мг, а LD50210 мг и ТИ=210/6=35. Пенициллин является лекарством у которого величина терапевтического индекса составляет более 100, а дигоксин имеет терапевтический индекс равный всего лишь 2. Таким образом, фактически терапевтический индекс определяет расстояние между точками ED50 и TD50 на кривых «доза-эффект». При этом мы исходим из допущения о том, что сами кривые имеют одинаковый наклон и характер нарастания эффекта, а также, что токсическое действие лекарства проявляется позже его терапевтического эффекта. К сожалению, достаточно часто характер кривых терапевтического и токсического действия лекарства будет различаться. Терапевтическая широта (терапевтическое окно) – это диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами лекарства (ТШ=TD10/ED10). Терапевтическая широта более корректный показатель безопасности лекарства, поскольку он позволяет учитывать степень нарастания нежелательных эффектов на кривой «доза-эффект». Например, на схеме 8 показано лекарственное средство, у которого фармакологическое действие проявляется в виде быстро нарастающего эффекта в ответ на незначительное повышение дозы. Токсическое действие у него, напротив, имеет вид плавно нарастающей кривой. В данном случае величина терапевтического индекса составляет около 10, но благодаря тому, что токсические эффекты нарастают медленно и одновременно с терапевтическим действием 15% эффект лекарства возникает одновременно с развитием отравления у 15% пациентов. Т.е. терапевтическая широта у данного средства отсутствует и его полезное действие возникает одновременно с токсическим. Фактор надежной безопасности – это отношение минимальной токсической дозы к максимальной эффективной (ФНБ=TD1/ED99). Фактически, данный критерий представляет собой несколько модифицированную форму терапевтической широты и показывает: во сколько раз может быть превышена терапевтическая доза лекарства без риска развития интоксикации (нежелательных эффектов). Терапевтический коридор – это диапазон эффективных концентраций лекарственного вещества в крови, которые необходимо создать и поддерживать в организме, чтобы обеспечить достижение желаемого терапевтического действия. Зависимость действия лекарств от их структуры, физико-химических свойств, лекарственной формы и путей введения. Химическая структура лекарства определяет следующие особенности его действия: Пространственную конфигурацию молекул лекарства и его способность активировать или блокировать рецепторы. Так, например, l-энантиомер пропранолола способен блокировать 1 и 2-адренорецепторы, тогда как его d-энантиомер в несколько раз более слабый адреноблокатор. Тип биосубстрата, с которым вещество способно взаимодействовать. Например, стероидные молекулы с ароматизированным кольцом из класса С18-стероидов активируют эстрогеновые рецепторы, а при насыщении кольца приобретают способность стимулировать андрогеновые рецепторы. Характер устанавливаемых с биосубстратом связей и продолжительность действия. Например, ацетилсалициловая кислота образует ковалентную связь с циклооксигеназой, ацетилирует активный центр фермента и необратимо лишает его активности. Напротив салицилат натрия образует с активным центром фермента ионную связь и лишь временно лишает его активности. Физико-химические свойства лекарства. Данная группа свойств определяет, главным образом, кинетику лекарства и его концентрацию в области биологического субстрата. Ведущую роль здесь играет степень полярности молекулы вещества, сочетание липофильных и гидрофильных свойств. Все эти факторы были уже рассмотрены ранее. Лекарственная форма. Лекарственная форма определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток и продолжительность его действия. Так, в ряду водный раствор > суспензия > порошок > таблетка скорость поступления в кровоток падает. Данный эффект связан, отчасти, с площадью поверхности лекарственной формы – чем она больше, тем быстрее происходит всасывание, т.к. большая часть лекарства контактирует с биологической мембраной. Данную зависимость можно проиллюстрировать следующим примером: площадь поверхности куба с ребром 1 см составляет 6 см2, а если этот куб разделить на меньшие кубики с ребром 1 мм, то площадь поверхности составит 60 см2 при том же общем объеме. Иногда размер частиц или вид лекарственной формы являются определяющими факторами для реализации фармакологического эффекта лекарства. Например, абсорбция гризеофульвина или солей лития возможна только в том случае, если они имеют вид мельчайших частиц, поэтому все лекарственные формы этих средств представляют собой микрокристаллические суспензии, таблетки или порошки. Пути введения. Путь введения также определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток. В ряду внутривенное > внутримышечное > подкожное введение скорость поступления лекарства в организм уменьшается и время развития эффекта лекарства замедляется. Иногда путь введения может определять характер действия лекарства. Например, раствор сульфата магнезии при пероральном введении оказывает послабляющее действие, при введении в мышцу он оказывает гипотензивный эффект, а при внутривенном введении – наркотическое действие. |