Альвеолиты. Фиброзирующие Альвеолиты. Реферат. Фиброзирующие альвеолиты
 Скачать 356.5 Kb.
|
|
Патогенез Органы дыхания являются той системой организма, которая подвергается наиболее интенсивному воздействию пылевых частиц как органической, так и неорганической природы. Следует сказать, что одни и те же аллергенные субстанции могут вызывать у разных лиц различные заболевания органов дыхания — риниты, бронхиальную астму (БА), экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), а также кожи (различные формы аллергодерматозов) и слизистых оболочек глаз (конъюнктивиты). Это зависит от состояния иммунной реактивности организма, характера аллергена, степени его дисперсности, интенсивности воздействия на организм и других факторов. Необходимым условием развития ЭАА является ингаляция антигенного материала определенных размеров в достаточной дозе и в течение определенного временного периода. Для того чтобы произошла депозиция антигена в мелких дыхательных путях и альвеолах, антиген должен иметь размеры менее 5 мкм, хотя возможно развитие заболевания и при абсорбции растворимых антигенов из частиц больших размеров, осевших в проксимальных отделах бронхиального дерева. Большинство людей, подвергшихся экспозиции антигенного материала, не заболевают ЭАА, что предполагает, кроме внешних факторов, участие в развитии заболевания и эндогенных факторов, которые пока изучены недостаточно полно (генетические факторы, особенности иммунного ответа). ЭАА справедливо считается иммунопатологическим заболеванием, в развитии которого ведущая роль принадлежит аллергическим реакциям 3-го и 4-го типов (по классификации Gell, Coombs), имеет значение и неиммунное воспаление. Иммунокомплексные реакции (3-й тип) имеют основное значение на ранних этапах развития ЭАА. Образование иммунных комплексов (ИК) происходит in situ в интерстиции при взаимодействии ингалируемого антигена и антитела класса IgG. Локальная депозиция ИК вызывает острое повреждение интерстиция и альвеол, характеризующееся нейтрофильным альвеолитом и повышением сосудистой проницаемости. ИК ведут к активации системы комплемента и альвеолярных макрофагов. Активные компоненты комплемента повышают проницаемость сосудов (С3а) и оказывают хемотаксическое действие на нейтрофилы и макрофаги (С5а). Активированные нейтрофилы и макрофаги вырабатывают и высвобождают провоспалительные и токсические продукты, такие как кислородные радикалы, гидролитические ферменты, продукты арахидоновой кислоты, цитокины (интер- лейкин-1, фактор некроза опухоли - TNF-α). Эти медиаторы приводят к дальнейшему повреждению и некрозу клеток и матричных компонентов интерстиция, усиливают острый воспалительный ответ организма и вызывают приток лимфоцитов и моноцитов, которые в дальнейшем поддерживают реакции гиперчувствительности замедленного типа. Доказательствами развития иммунокомплексных реакций при ЭАА являются: сроки воспалительного ответа после контакта с антигеном (4 - 8 ч); обнаружение высоких концентраций преципитирующих антител класса IgG в сыворотке и в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (ЖБАЛ) больных; выявление в гистологическом материале легочной ткани при остром ЭАА иммуноглобулина, компонентов комплемента и антигенов, т.е. всех составляющих ИК; классические кожные реакции по типу феномена Артюса у больных ЭАА, вызываемые высокоочищенными препаратами «виновных» антигенов; повышение числа нейтрофильных лейкоцитов в ЖБАЛ после ингаляционных провокационных тестов. Иммунные реакции, опосредованные Т-лимфоцитами (4-й тип), включают CD4+ Т-клеточную гиперчувствительность замедленного типа и CD8+ Т- клеточную цитотоксичность. Реакции замедленного типа развиваются через 24 - 48 ч после экспозиции антигена. Цитокины, высвободившиеся в результате иммунокомплексного повреждения, особенно TNF-α, индуцируют экспрессию адгезивных молекул на клеточных мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что значительно увеличивает последующую миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления. Отличительной особенностью реакций замедленного типа является активация макрофагов гамма-интерфероном, секретируемым активированными лимфоцитами СD4+. Продолжающаяся антигенная стимуляция поддерживает развитие реакций замедленного типа и ведет к формированию гранулем и активации фибробластов ростовыми факторами, и в итоге, к избыточному синтезу коллагена и интерстициальному фиброзу. Доказательствами реакций 4-го типа являются: наличие Т-лимфоцитов памяти как в крови, так и в легких больных ЭАА; гистологическое подтверждение при подостром и хроническом течении ЭАА в виде гранулем, лимфомоноцитарных инфильтратов и интерстициального фиброза; на моделях животных с экспериментальным ЭАА показано, что для индукции заболевания необходимо присутствие Т-лимфоцитов CD4+. Гистологическая картина Частым признаком ЭАА является наличие гранулем без признаков казеоза, которые могут быть обнаружены в 67-90 % случаев. Эти гранулемы отличаются от таковых при саркоидозе: они меньше по размеру, менее четко очерчены, содержат большее количество лимфоцитов, сопровождаются распространенным утолщением альвеолярных стенок и диффузными лимфоцитарными инфильтратами. Наличие гигантских клеток и телец Шаумана является важным признаком, но оно неспецифично для ЭАА. Гранулемы обычно разрешаются в течение 6 месяцев при отсутствии повторного контакта с антигеном. Другим характерным признаком заболевания является альвеолит, основные воспалительные элементы которого – лимфоциты, плазматические клетки, моноциты и макрофаги. Пенистые альвеолярные макрофаги преобладают в люминальных отделах, т.е. внутри альвеол, в то время как лимфоциты – в интерстиции. На ранних стадиях ЭАА может быть обнаружен интраальвеолярный фибринозный и белковый выпот. Морфологические изменения могут также встречаться и в малых дыхательных путях. Они включают в себя облитерирующий бронхиолит, перибронхиальные воспалительные инфильтраты, лимфатические фолликулы. Гранулематоз, альвеолит и бронхиолит составляют так называемую триаду морфологических признаков при ЭАА, хотя все элементы триады находят не всегда. Васкулит при ЭАА встречается крайне редко и был описан при фатальном исходе заболевания. При развитии легочной гипертензии отмечается гипертрофия медии артерий и артериол. При хроническом течении ЭАА обнаруживают фиброзные изменения, выраженные в различной степени. Иногда фиброз ассоциирован с умеренной лимфоцитарной инфильтрацией, плохо очерченными гранулемами; в этом случае диагноз ЭАА также можно предположить по данным морфологического исследования. Однако гистологические изменения при хроническом ЭАА часто не отличаются от таковых при других хронических интерстициальных заболеваниях легких. Так называемый неспецифический легочный фиброз может быть конечным проявлением универсальных реакций на повреждающий фактор при различных интерстициальных заболеваниях. В далеко зашедших стадиях отмечаются изменения архитектоники легочной паренхимы по типу «сотового» легкого. Клиническая картина Болеют преимущественно люди, не имеющие предрасположенности к атопическим реакциям. Заболевание развивается обычно после длительных контактов с источниками аллергена, в течение которых происходит сенсибилизация организма. Выделяют три типа течения заболевания: острое, подострое и хроническое. Острый ЭАА обычно развивается после массивной экспозиции известного антигена в домашних, производственных или окружающих условиях. Симптомы появляются через 4 - 12 ч и включают в себя лихорадку, озноб, слабость, тяжесть в грудной клетке, кашель, одышку, боли в мышцах и суставах. Мокрота у пациентов бывает редко, а если присутствует, то скудная, слизистая. Частым симптомом являются также фронтальные головные боли. При осмотре пациента нередко выявляют цианоз, при аускультации легких – крепитацию, более выраженную в базальных отделах; иногда могут присутствовать и свистящие хрипы. Перечисленные симптомы обычно разрешаются в течение 24 - 72 ч, однако часто появляются вновь после очередного контакта с «виновным» антигеном. Одышка при физической нагрузке, слабость и общая вялость могут сохраняться в течение нескольких недель. Типичным примером острого течения ЭАА является «легкое фермера», когда симптомы появляются через несколько часов после контакта с заплесневелым сеном. Острый ЭАА диагностируется довольно редко, часто предполагается атипичная пневмония вирусной или микоплазменной природы, и правильный диагноз во многом зависит от настороженности врача. У фермеров дифференциальный диагноз острого ЭАА проводится с легочными микотоксикозами (или токсическим синдромом органической пыли), которые возникают при массивной ингаляции спор грибов. В противоположность больным острым ЭАА, почти все пациенты с микотоксикозами имеют нормальную рентгенограмму, в сыворотке отсутствуют преципитирующие антитела. Подострая форма развивается при менее интенсивной, но более продолжительной экспозиции «виновных» антигенов, что чаще происходит в домашних условиях. Характерным примером является ЭАА, связанный с контактом с домашними птицами. Основными симптомами являются одышка при физической нагрузке, быстрая утомляемость, кашель со слизистой мокротой, иногда лихорадка в дебюте заболевания. В легких, обычно в базальных отделах, выслушивается нежная крепитация. Дифференциальный диагноз обычно проводится с саркоидозом и другими интерстициальными заболеваниями легких. Если ингаляция пыли происходит длительное время и доза ингалируемого антигена невысока, может развиться хроническая форма ЭАА. Нераспознанный или нелеченный подострый ЭАА также может перейти в хроническую форму. Характерным симптомом хронического экзогенного аллергического альвеолита является прогрессирующая одышка при физическом напряжении, временами сочетающаяся с анорексией и выраженным снижением массы тела. Впоследствии у пациентов развиваются интерстициальный фиброз, легочное сердце, дыхательная и сердечная недостаточность. Незаметное начало заболевания и отсутствие острых эпизодов часто затрудняют разграничение ЭАА с другими интерстициальными заболеваниями легких. В целом клиническая картина хронической формы ЭАА напоминает таковую при ИФА. Диагностика Основное значение имеют рентгенотомографические методы. Рентгенологическая картина существенно различается при разных вариантах течения и стадиях ЭАА. При острых и подострых формах наиболее частыми находками являются изменения в виде снижения прозрачности легочных полей по типу «матового стекла», распространенных узелково-сетчатых затемнений. Размеры узелков обычно не превышают 3 мм и могут поражать все зоны легких. Часто свободными от узелковых поражений остаются верхушки легких и базальные отделы. Рентгенологическая картина обычно разрешается в течение 4-6 недель при отсутствии повторного контакта с «виновным» аллергеном. Как правило, улучшение рентгенологической картины предшествует нормализации функциональных тестов, в частности диффузионной способности легких. При хроническом альвеолите чаще выявляют хорошо очерченные линейные тени, выраженные интерстициальные изменения, узелковые затемнения, уменьшение размеров легочных полей, при далеко зашедших стадиях - картину «сотового» легкого. Компьютерная томография является более чувствительным методом визуализации ЭАА. Она позволяет выявлять невидимые при обычной рентгенографии узелковые затемнения, зоны «матового стекла», «сотовые» изменения. Во время острых атак ЭАА в лабораторных анализах крови выявляется умеренный лейкоцитоз, в среднем до 12 - 15 × 103 /мл. Иногда лейкоцитоз может достигать 20-30 × 103 /мл. Часто отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Эозинофилия выявляется редко, и если имеется, то часто незначительная. У большинства пациентов отмечаются нормальные значения СОЭ, однако в 31 % случаев этот показатель достигает 20 - 40 мм/ч и в 8 % - более 40 мм/ч. Часто выявляют повышенные уровни IgG и IgM, иногда также повышен уровень IgA . У некоторых больных обнаруживают также умеренное повышение активности ревматоидного фактора. Довольно часто отмечают увеличение уровня общей ЛДГ, что может отражать активность воспалительного процесса в паренхиме легких. Особое значение при ЭАА имеет обнаружение специфических преципитирующих антител к «виновному» антигену. Чаще всего для этого используют методы двойной диффузии по Оухтерлони, микро-Оухтерлони, встречного иммуноэлектрофореза и иммуноферментные методы (ELISA, ELIEDA). Преципитирующие антитела обнаруживаются у большинства пациентов, особенно при остром течении заболевания. После прекращения контакта с антигеном антитела в меньшем титре обнаруживаются в сыворотке в течение 1-3-х лет. При хроническом же течении преципитирующие антитела часто не выявляются. Возможны и ложноположительные результаты; так, у фермеров, не имеющих симптомов ЭАА, антитела обнаруживают в 9-22 % случаев , а среди любителей птиц – в 51 % . У пациентов с ЭАА уровень преципитирующих антител не коррелирует с активностью заболевания и может зависеть от многих факторов, например у курильщиков он существенно ниже. Таким образом, присутствие специфических антител не всегда подтверждает диагноз ЭАА, а их отсутствие не исключает наличие заболевания. Несмотря на это, обнаружение преципитирующих антител может помочь в диагностике ЭАА, когда имеется предположение о наличии ЭАА, построенное на клинических данных, а природа «виновного» агента неясна. Функциональные изменения неспецифичны и сходны с таковыми при других интерстициальных заболеваниях легких. Наиболее чувствительным тестом является снижение диффузионной способности легких (ДСЛ). Нарушение газообмена приводит к гипоксемии в покое, усугубляющейся при физической нагрузке. При исследовании ФВД определяется рестриктивный тип нарушения вентиляции. При остром течении и развитии бронхиальной обструкции изменения ФВД протекают двухфазно: немедленные изменения по обструктивному типу, включая снижение ОФВ1 и индекса Тиффно; эти изменения сохраняются около часа, а затем, через 4 - 8 часов, они сменяются на рестриктивный тип нарушения вентиляции (снижение ЖЕЛ, ОЕЛ, ФОЕ, ООЛ). Примерно у 10-25 % больных ЭАА обнаруживают признаки гиперреактивности дыхательных путей. Ингаляционные тесты для диагностики ЭАА были впервые проведены J. Williams (1963). Аэрозоли для тестов были приготовлены из пыли заплесневелого сена, экстрактов заплесневелого сена и актиномицет, изолированных из заплесневелого сена. В каждом случае болезнь «воспроизводилась» у фермеров, имевших эпизоды ЭАА в анамнезе. Ингаляционные тесты с экстрактами из «хорошего сена» у пациентов с «легким фермера» или с экстрактами заплесневелого сена у здоровых людей не приводили к появлению симптомов заболевания. В отличие от пациентов с бронхиальной астмой, провокационные тесты при ЭАА не вызывают немедленных симптомов или изменений легочных функций. Однако спустя 4-6 ч у пациентов с положительным ответом появляются диспноэ, слабость, повышение температуры, озноб, крепитация в легких. При исследовании ФВД выявляют значительное снижение ЖЕЛ и ДСЛ. Эти изменения обычно разрешаются в течение 10 - 12 ч. Однако постановка диагноза ЭАА возможна и без провокационных тестов; в связи с этим они в практической работе не используются. Провокационные тесты в настоящее время применяют лишь в экспертной практике с целью уточнения причинного фактора заболевания. Одним из вариантов таких тестов может считаться наблюдение за пациентом в его естественных профессиональных или бытовых условиях. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) отражает клеточный состав дистальных отделов дыхательных путей и альвеол. Наиболее характерными находками в ЖБАЛ при ЭАА являются увеличение числа клеточных элементов (примерно в 5 раз) с преобладанием лимфоцитов, которые могут составлять до 80 % от общего числа всех клеток. Лимфоциты представлены в основном Т-клетками, большинство из которых, в свою очередь, являются CD8+-лимфоцитами. Иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+) при ЭАА меньше единицы, то есть снижен, в то время как при саркоидозе он составляет 4,0 - 5,0. Подобная картина ЖБАЛ характерна для подострого и хронического течения ЭАА. Если лаваж проведен в период до 3 суток после контакта с «виновным» антигеном, то состав ЖБАЛ может выглядеть иначе: выявляют повышение числа нейтрофилов без сопутствующего лимфоцитоза. Часто в ЖБАЛ при ЭАА также отмечается повышенное содержание тучных клеток. Их число может превышать нормальный уровень в десятки раз. Как правило, тучные клетки выявляются при недавней экспозиции с антигеном (не позже 3 месяцев). Считается, что именно число тучных клеток наиболее точно отражает активность заболевания и степень активации процессов фиброгенеза. При подостром течении ЭАА в ЖБАЛ могут присутствовать плазматические клетки. Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз нужно проводить с другими диссеминированными поражениями легких (альвеолярным и метастатическим раком, милиарным туберкулезом, саркоидозом и другими фиброзирующими альвеолитами и др.) Раковое поражение легких отличается от экзогенного аллергического альвеолита отсутствием связи заболевания с воздействием экзогенного аллергена, неуклонным прогрессированием и большей тяжестью течения заболевания, особенностями рентгенологических признаков поражения легких, отсутствием в сыворотке крови преципитирующих антител к какому-либо аллергену. Милиарный туберкулез легких отличается от экзогенного аллергического альвеолита отсутствием связи с воздействием аллергенов, более выраженной тяжестью и длительностью течения заболевания, особенностью рентгенологических проявлений, положительными серологическими реакциями с туберкулезным антигеном, отсутствием в сыворотке крови повышенных титров преципитирующих антител к какому-либо экзоаллергену, который может привести к аллергическому альвеолиту. Отличительными особенностями фиброзирующих альвеолитов при системных поражениях соединительной ткани являются наличие васкулита и многоорганности поражения. В случаях, когда дифференциальный диагноз особенно труден, например при хроническом течении аллергического альвеолита, производят биопсию легочной ткани с гистологическим иcследованием биоптата. При саркоидозе нет связи с профессией, поражаются не только легкие, но и другие органы, развивается гиперкальцийурия, рентгенологически в грудной клетке часто выявляется двустороннее увеличение прикорневых лимфоузлов, отмечается слабая или отрицательная реакция на туберкулин, положительная реакция Квейма, имеется гистологическое подтверждение саркоидозного процесса. Необходимо дифференцировать альвеолит от обычных пневмоний, для которых характерна связь с простудой, рентгенологически — субсегментарное, сегментарное или долевое затемнение за счет инфильтрации. |