эндокринопатии. Геморрагический синдром у новорожденных
 Скачать 0.6 Mb.
|
|
Щитовидная железа (ЩЖ) развивается из вентральной стенки 1-ого жаберного кармана (борозды) на 4-ой неделе внутриутробного развития. С 6-8 недели она начинает функционировать. Тиреоидные гормоны влияют на обмен белков, углеводов, липидов, солевой баланс. С ними связаны процессы терморегуляции, иммунологический статус, ответ организма на действие токсических веществ, течение процессов регенерации, синтез сурфактанта и дифференцировка фетальных легких. Самое важное, что они участвуют в дифференцировке нервной системы у плода, развитии ЦНС в неонатальном периоде и раннем детстве. Гормональная недостаточность функции ЩЖ приводит к необратимым изменениям в мозге с развитием слабоумия. Т4 и Т3 воздействуют также на процессы, протекающие в митохондриях и других органеллах, в клеточной мембране и цитоплазме. Т3 активирует рецепторы ядер клеток к гормонам щитовидной железы, регулируя перенос генетической информации с ДНК на РНК (транскрипцию). В ЦНС гормоны ЩЖ стимулируют пролиферацию и миграцию нейробластов, рост аксонов и дендритов, дифференцировку олигодендроцитов, формирование синапсов; способствуют накоплению липидов и гликопротеидов в нервной ткани. Гормоны влияют на деление клеток и ангиогенез, что способствуют формированию новых кровеносных сосудов. Это способствует устранению ишемии в участках повреждения, особенно в миокарде и головном мозге. Гормоны ЩЖ контролируют образование тепла, скорость потребления кислорода и протекания окислительных процессов, активность ферментных систем, процессы роста, дифференцировку всех тканей и систем организма. Они потенцируют действие катехоламинов, принимают участие в восстановлении внутриклеточного рН в миоцитах, что особенно важно, при гипоксии-ишемии как кардиомиоцитов, так и скелетных мышц В клинике выделяют следующие формы дисфункции ЩЖ у новорожденных: 1) Врожденный гипотиреоз 2) Транзиторный гипотиреоз 3)Транзиторный тиреотоксикоз. Этиологически выделяют три формы врожденного гипотиреоза: а) Первичный - обусловленный нарушением эмбрионального развития самой ЩЖ, её эк- топии, гипо- и аплазии (90 % всех случаев врожденного гипотиреоза) или генетическим дефектом биосинтеза тироксина на разных этапах развития. Частота - 1: 3500-4000. б) Вторичный - вызывается нарушением синтеза ТТГ при врожденном недоразвитии гипо физа. Частота 1:50000-100000. в) Третичный - развивается при нарушении синтеза тиролиберина гипоталямусом. Частота 1:50000-100000. Вторичный и третичный врождённый гипотиреоз (10 % всех случаев врожденного гипотиреоза) возникают как следствие аплазии или гипоплазии гипофиза или гипоталямуса, кровоизлияния или ишемии гипоталамо-гипофизарных отделов мозга. Врожденный гипотиреоз Код по МКБ-10: E03.0 Врожденный гипотиреоз с диффузным зобом. Зоб (нетоксический) врожденный: БДУ паренхиматозный E03.1 Врожденный гипотиреоз без зоба. Аплазия щитовидной железы (с микседемой). Врожденная атрофия шитовидной железы, гипотериоз БДУ. Стойкая недостаточность тиреоидных гормонов, возникающая внутриутробно, приводит к снижению нейропептидов и нейромедиаторов в нейронах и синапсах мозга и к нарушению дифференцировки мозга: уменьшению количества нейронов, недоразвитию мозжечка, зрительных и слуховых центров, нарушению миелинизации нервных волокон. В этих условиях снижается образование энергии, синтез белков, липидов, углеводов, гормонов и ферментов, в тканях накапливается муцин. Тиреоидная недостаточность приводит по принципу обратной связи к повышенной выработке ТТГ плодом (что и лежит в основе проведения скрининга на врождённый гипотиреоз). Но при рождении указанные изменения выражены слабо, поскольку компенсируются за счет транспортной, гормональной функции плаценты. После рождения они начинают постепенно нарастать и при позднем (после 4-х недельного возраста) начале адекватной заместительной терапии они становятся необратимыми. Клинические симптомы неспецифичны (особенно у новорождённых, получающих грудное молоко, содержащее тиреоидные гормоны) и развиваются постепенно. У большинства новорожденных при рождении клиника гипотиреоза отсутствует. Дети чаще рождаются от переношенной беременности (20%) или в срок после родостимуляции, в родах часто возникают осложнения - затяжные роды, внутриутробная гипоксия. Длина тела нормальная, а масса чаще увеличена из-за муцинозных отеков. Для них характерны сниженный аппетит с плохой прибавкой массы, сложности вскармливания (цианоз и приступы апноэ при кормлении), адинамия, сонливость, шумное, сопящее дыхание, легкая охлаждаемость, гипотермия, интенсивная и пролонгированная транзиторная желтуха, позднее отпадение пуповины и позднее отхождение мекония, пупочная грыжа, аномальный крик. Кожа обычно сухая, бледная, мраморная, холодная, шелушащаяся, кожная складка утолщена, отмечается некоторая отёчность лица и туловища, макроглоссия, гипотония. Живот вздут, склонность к запорам, брадикардии. С возрастом клинические симптомы достигают полного развития к 3-6 месячному возрасту. После выписки из роддома дети с врождённым гипотиреозом ведут себя очень тихо, длительно спят. Иногда у них отмечается хриплый крик, запоры. Наиболее частым клиническим симптомом является длительная (более 3-х недель) гипербилирубинемия, обусловленная недостаточностью печеночной глюкуронилтрансферазы. Гормоны щитовидной железы участвуют в процессах формирования и созревания костей, поэтому у больных может наблюдаться увеличение размеров большого родничка и отсутствие бедренных эпифизов. Врождённый гипотиреоз часто сочетается с другими состояниями: наиболее часто отмечены врождённые пороки сердца и мочеполовой системы, а также генетические заболевания (синдром Pendred’а, Bamforth-Lazarus синдром, синдром Kocher–Debre–Semelaigne). Диагностика. При лабораторном исследовании наиболее надежно определение тиреоидных гормонов в крови: при первичных формах отмечается снижение тироксина (Т4) < 120 нмоль/л на фоне повышения уровня ТТГ > 20 мМЕ/л. Содержание трийодтиронина (Т3) может быть нормальным или сниженным. При вторичных и третичных формах помимо снижения уровня тироксина значительно понижается уровень ТТГ (ниже 0,5 мМЕ/л). Позднее выявляются и другие лабораторные показатели: снижение связанного с белком йода (СБИ) ниже 394 ммоль/л, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, снижение вольтажа зубцов QRS и брадикардия на ЭКГ, отставание «костного возраста» от паспортного по рентгенограмме коленных суставов. Обычно у недоношенных новорожденных уровень Т4 в крови остается ниже чем, у доношенных детей примерно до 4 недель жизни. У новорожденных, рожденных до 28-й недели беременности, низкие концентрации гормонов могут отмечаться до 8 недель жизни; запас йода и тиреоглобулина у них всего 20–30 % от такового у доношенных , что способствует развитию относительной недостаточности ЩЖ. В настоящее время рекомендована ранняя диагностика врожденного гипотиреоза с помощью скрининг-программ, включающих исследование ТТГ и Т4 у доношенных новорожденных на 3-5 сутки жизни с повторным исследованием до 3-4 недельного возраста в сомнительных случаях. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз: 1-й этап. Забор крови (ТТГ скрининг) у доношенных проводят на 3–5-й день от рождения, у недоношенных — на 7–14-й день: • ТТГ < 20 мЕд/л — вариант нормы • При ТТГ > 20 мЕд/л проводят повторное исследование того же образца крови. если ТТГ > 50 мЕд/л — вероятный гипотиреоз, если ТТГ > 100 мЕд/л — гипотиреоз, требует лечения. • При ТТГ 20–50 мЕд/л— повторное исследование того же образца крови, при сохранении высокого ТТГ — исследование ТТГ и Т4 в сыворотке крови. при ТТГ 10-20 мЕд/л и Т4 < 120 нмоль/л — срочно назначаются тиреоидные препараты. при ТТГ 20–50 мЕд/л и Т4 > 120 нмоль/л — лечение не назначается, повторное исследование ТТГ и Т4— через 7 и 30 дней. В случае нарастания уровня ТТГ — назначается заместительная терапия. • При ТТГ 50–100 мЕд/л — высокая вероятность наличия врожденного гипотиреоза. Проводят повторное исследование ТТГ и Т4 из того же образца крови и в сыворотке крови, взятой у ребенка амбулаторно. Сразу, не дожидаясь результатов, назначают лечение тиреоидными препаратами: в случае, если показатели ТТГ и Т4 оказались нормальными — лечение прекращают. если ТТГ превышали норму — лечение продолжают под регулярным наблюдением педиатра-эндокринолога. • При ТТГ > 100 мЕд/л — срочно сообщают в поликлинику по месту проживания ребенка. Проводят повторный забор крови для исследования ТТГ и Т4 в сыворотке крови. Сразу, не дожидаясь результатов, назначают лечение тиреоидными препаратами: если показатели ТТГ и Т4 оказались нормальными — лечение прекращают. если ТТГ превышали норму — лечение продолжают под регулярным наблюдением педиатра-эндокринолога. Контрольные заборы крови (ТТГ, Т4, Т3) проводят через 2 недели и 1,5 месяца от начала заместительной терапии. Ориентироваться у детей до 1 года следует на уровень Т4. Адекватной считается доза L-тироксина, при которой достигается нормальный уровень Т4 или cТ4 при нормальных или относительно высоких показателях ТТГ. У новорожденных с ОНМТ возможен вариант врожденного гипотиреоза с гипотироксинемией и замедленным повышением ТТГ (частота 1: 100 000 среди всех новорожденных и 1 : 300 у детей с ОНМТ), когда повышение уровня ТТГ может отмечаться только через 2,5–7 недель после рождения. Поэтому скрининговые исследования показывают нормальный уровень ТТГ, ТСГ и сниженный Т4, Т3. Поэтому скрининг следует повторять в 2, 6, 10, 14 недель жизни. Скрининговые программы могут пропускать случаи врожденного гипотиреоза (ранняя выписка, лабораторная ошибка, неправильно взятые образцы крови, тяжелобольные новорожденные, недоношенность, низкая масса при рождении, перевод в другую больницу или смена адреса жительства), поэтому при клинических признаках гипотиреоза необходимо провести повторное гормональное обследование. Дифференциальный диагноз проводят с болезнями, сопровождающимися энцефалопатией, пролонгированной желтухой, врожденным стридором, болезнью Гиршпрунга Лечение. При любой форме врожденного гипотиреоза проводится заместительная терапия тиреоидными гормонами, которая эффективна и обеспечивает в дальнейшем нормальное физическое и умственное развитие лишь при ее начале до 4-6 недельного возраста. В настоящее время наиболее распространенный препарат для заместительной терапии — тироксин (L-тироксин, левотироксин). Согласно рекомендациям NeoFax (2010): • Начальная пероральная доза: 10–14 мкг/кг массы тела через каждые 24 часа (37,5–50 мкг для среднего доношенного ребенка). Доза постепенно увеличивается по 12,5 мг. Суточная доза L-тироксина
Повышение дозы при поздно начатом лечении: первоначальная 10–15 мкг/сут, далее 3–5 дней, повышая до полной терапевтической. Округлять всегда в сторону повышения. Начальная внутривенная доза: 5–8 мкг/кг каждые 24 часа. У детей с субклиническим гипотиреозом доза может быть в 1,5–2 раза ниже. Через две недели после начала лечения концентрация левотироксина (Т4 ) в сыворотке должна быть на верхней границе нормы (10–16 мкг/дл). Такой уровень следует поддерживать в течение первого года жизни. Концентрация трийодтиронина (Т3 ) в сыворотке должна быть в пределах нормы (70–220 нг/дл), по сравнению с начальным уровнем должна снизиться концентрация ТТГ. Через 12 недель лечения концентрация ТТГ в сыворотке должна быть в пределах нормы (менее 15 мЕд/л). Концентрации Т4 и ТТГ должны контролироваться в возрасте двух недель, затем каждые 1–2 месяца и через 2 недели после любого изменения дозы. При титровании дозы обращают внимание на появление симптомов гипертиреоза (гиперреактивность, беспокойство,нарушения сна, тахикардия, одышка, потливость, учащение мочеиспускания, повышение температуры). При появлении признаков выраженной передозировки (учащение стула, экзофтальм, зоб) дозу тиреоидина отменяют на 1 день и затем заместительная терапия продолжается в субтоксических (максимально переносимых) дозах препарата. Периодически оценивается рост, развитие и костный возраст. Длительное применение слишком высоких доз может вызвать краниосиностоз и ускорение костного созревания. Клинический эффект пероральных препаратов наступает через 3–5 дней, при внутривенном введении клинический эффект наблюдается через 6–8 часов. Разводят L-тироксин в небольшом объеме воды, материнского молока или несоевой молочной смеси (смеси, которые содержат сою или сульфат железа, нарушают абсорбцию тироксина). Использовать сразу после приготовления. Одновременно с заместительной терапией назначаются курсы ноотропных препаратов, общестимулирующий массаж, ЛФК, коррекция анемии и рахита, витамины. Желательно грудное вскармливание. Прогноз. Отсутствие терапии при наличии у больного врожденного гипотиреоза приводит к серьезной неврологической инвалидности, в том числе умственной отсталости, слуховой дисфункции, спастической диплегии. Правильно проводимая, начатая до 3–4-недельного возраста заместительная терапия обеспечивает в дальнейшем нормальное физическое и умственное развитие. Однако до 10 % младенцев при вовремя начатом лечении имеют долгосрочные проблемы (незначительный познавательный дефицит, ограничения зрительно-пространственных представлений, внимания и памяти) Транзиторный гипотиреоз (код по МКБ-10: E03.9 Гипотиреоз неуточненный, E03.8 Другие уточненные гипотиреозы) обнаруживается по результатам гормонального исследования у 1-2% доношенных новорожденных, среди недоношенных детей частота этих нарушений возрастает до 15% и более, а у новорождеённых гестационного возраста 28–32 нед., перенесших тяжелую гипоксию или гнойно-септическое заболевание, до 75 %. Наиболее частыми причинами транзиторного снижения функции ЩЖ являются недостаточная функциональная активность гипоталямо-гипофизарно-тиреоидной системы (если мать принимала антитиреоидные препараты, имеющие короткую продолжительность действия от 24 до 48 часов) или нарушение периферического метаболизма тиреоидных гормонов при гипоксии, внутричерепных кровоизлияниях, респираторном дистресс-синдроме, тяжелых инфекционных заболеваниях, анемии. Возможна блокада синтеза тиреоидных гормонов антитиреоидными антителами, тиреостатиками, избытком йода, некоторыми медикаментами (кордарон, бромиды), проникающими к плоду через плаценту во второй половине беременности. Клиническая картина транзиторного гипотиреоза неспецифическая, с теми же клиническими проявлениями, что и при врожденном гипотиреозе. В случае выявления транзиторного гипотиреоза концентрация ТТГ составляет 20-50 мЕд/мл и при повторном тестировании заметно снижается. При транзиторном гипотиреозе вследствие влияния йодсодержащих дезинфицирующих растворов дети имеют низкий уровень Т4, повышенный ТТГ, повышение содержания йода в моче. Недоношенные дети необычайно восприимчивы к воздействию дефицита йода. У них имеется отрицательный баланс йода в первые 1–2 недели постнатальной жизни, особенно во время болезни. Рекомендуемая суточная доза йода составляет 15 мкг/кг в день для доношенных новорождённых и 30 мкг/кг в сутки для недоношенных детей. У детей, получающих парентеральное питание, отмечается потребление йода всего 3 мкг/кг в сутки. Транзиторный тиреотоксикоз (аутоиммунный транзиторный гипертиреоз новорожденных). Код по МКБ-10: E05 тиреотоксикоз. В периоде новорождённости встречается редко (1 % от всех случаев гипертиреозов, встречающихся у детей) у детей, матери которых до или во время беременности перенесли диффузный токсический зоб или аутоиммунный тиреоидит. Это связано с присутствием в крови матери «длительно действующего тиреоидного стимулятора» (LATS-фактора). Эти тиреоидостимулирующие иммуноглобулины относятся к классу Ig G, образуются лимфоцитами в третьем триместре беременности и обладают свойствами антител. Они проникают через плаценту и взаимодействуют с рецепторами фолликулярного эпителия ЩЖ плода, что оказывает тиреотропно-подобное действие (ТТГ) и приводит к усилению функции ЩЖ и развитию симптомов заболевания. Поскольку переходят через плаценту и тиреоид-стимулирующие иммуноглобулины (ТСИ) и тиротропин-связывающие ингибиторные иммуноглобулины (ТСИИ), являющиеся антителами, у детей может вначале наблюдаться гипотиреоз, а позднее тиреотоксикоз. Начальный гипотиреоз может быть также следствием трансплацентарного перехода пропилтиоурацила или метимазола. Определение уровней антитиреоидных антител беременной может прогнозировать возможность тиреотоксикоза у плода и новорожденного: если уровень ТСИ >300 %, или уровень ТСИИ > 30 % от контрольных значений, состояние плода должно тщательно контролироваться, проводится УЗИ-контроль и мониторинг сердцебиений плода каждые 2 недели. При неконтролируемом материнском гипертиреозе увеличивается риск мертворождений, ЗВУР и недоношенности. Если мать не получала тиреостатическую терапию, то симптомы тиреотоксикоза имеются уже при рождении. Для таких плодов характерна при УЗИ ранняя и усиленная двигательная активность, ускоренное его созревание. Гипертиреоз клинически манифестирует обычно на 5-10-й день после рождения, но может быть отсрочен (до 45 дня) при наличии ТТГ-блокирующих антител. Продолжительность неонатального тиреотоксикоза определяется сохранением трансплацентарно приобретенных материнских антител (поэтому детям, которые имеют высокие показатели ТСИ или ТСИИ следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 1–2 недели в течение первых 4–6 недель жизни). Клиническая картина у этих детей следующая: низкая масса тела относительно срока гестации при нормальной длине тела (ЗВУР), недоношенность, у части детей зоб, обструкция трахеи. сердечно-сосудистые симптомы: тахикардия (200 и более сокращений в минуту), расширение границ сердца при громких тонах, аритмия, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, системная гипертензия. признаки гиперметаболизма: повышенный аппетит, потеря или медленный набор веса, гипогликемия, повышенное потоотделение, кожные покровы гиперемированные, влажные, частая рвота, учащение стула до 6-8 раз в сутки, дегидратация. краниосиностоз, микроцефалия, треугольная форма лица, ускорение костного созревания. офтальмологические симптомы: периорбитальный отек, экзофтальм. проявления со стороны ЦНС: повышенная нервная возбудимость, гиперреакция на свет и звук, тремор, нистагм, гиперкинезы. другие симптомы: стойкие акроцианоз, гепатоспленомегалия (с или без застойной сердечной недостаточности), лимфоаденопатия, увеличение вилочковой железы, петехии, тромбоцитопения, гипербилирубинемия прямая или непрямая на фоне тромбоцитопении и гипопротромбинемии, печеночный холестаз, инфекции. Развитие сердечной и надпочечниковой недостаточности является причиной гибели 15-20% таких детей. Если мать получала тиреостатическую терапию во время беременнсти, то клиническая симптоматика транзиторного тиреотоксикоза у ребенка развивается постепенно ко второй недели жизни, поскольку выведение антитиреоидных препаратов происходит быстрее, чем элиминация антител. Масса тела при рождении может быть нормальной, но прибавки ее недостаточные. Диагноз подтверждается определением повышенного уровня Т3 и Т4 в крови при снижении ТТГ. Кроме этого, возможно повышение связанного с белком йода (более 748 ммоль/л), превышение костного возраста, увеличение зубцов Р и Т с укорочением интервала Р-Q на ЭКГ. Дифференциальный диагноз проводят с врожденными инфекциями (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус). Лечение таких детей включает лечебно-охранительный режим с минимумом стрессорных факторов, естественным вскармливанием, профилактикой как переохлаждения, так и перегревания. Поддерживающая терапия включает адекватную оксигенацию, обеспечение положительного баланса жидкости и достаточного калоража, температурный контроль, использование седативных препаратов. Необходимо использование седативных препаратов и -адреноблокаторов (анаприлин 1-2 мг/кг/сут за 2 приема). При легких формах этих мероприятий достаточно. Пропранолол может быть использован для контроля тахикардии в дозе 2 мг/кг в сутки, разделенной на три раза. β-блокаторы являются эффективными в борьбе с симптомами, вызванными адренергической стимуляцией. Кроме того, они подавляют дейодирование Т4 в Т3. Лечение пропранололом может привести к брадикардии и, возможно, гипогликемии. В более тяжелых случаях дополнительно назначают препараты йода, угнетающие высвобождение гормонов ЩЖ. Концентрированный раствор йода (10 % йодид калия, раствор Люголя — 126 мг/мл йода) вводят в дозе 8 мг (одна капля) каждые 8 часов. Лечение препаратами йода продолжают в течение 7–10 дней, положительный эффект возможен через 12–24 ч. В случае отсутствия ответа в течение 48 часов, дозу йода увеличивают на 25 % в сутки до достижения референсных значений. В сравнении с йодными растворами преимущество могут иметь йопаноевая кислота и йодоподат натрия. Если гипертиреоз сохраняется 3–4 нед., назначают тиамазол или пропилтиоурацил. Пропилтиоурацил (5–10 мг/кг в сутки каждые 8 часов) или метимазол (0,5– 1,0 мг/кг/сут каждые 8 часов). Если через 36–48 часов реакция отсутствует, дозу лекарств повышают на 50 %. При положительном эффекте через 24–36 часов дозу снижают на 50 % и продолжают лечение до достижения эутиреоидного состояния, ориентируясь на клиническую ситуацию. Пропилтиоурацил является более предпочтительным препаратом, так как тормозит периферическое дейодирование Т4 в более активный Т3. Глюкокортикоиды могут тормозить секрецию гормонов щитовидной железы и периферическую конверсию Т4 в Т3. Дополнительное лечение может включать преднизолон в дозе 1–2 мг/кг в сутки в течение 1–3 дней. При развитии сердечной недостаточности применяют дигоксин (доза насыщения в/в 0,03-0,04 мг/кг в течение 24-36 часов). Длительность лечения может составлять 4–12 недель. При контроле лечения важно полагаться не только на уровень ТТГ, но и на определение уровней сТ4 и сТ3 для своевременного выявления центрального гипотиреоза По мере элиминации тиреоидстимулирующих антител симптомы тиреотоксикоза уменьшаются и исчезают к 3-12 недельному возрасту, так как у большинства новорожденых тиреотоксикоз является самоограничивающимся заболеванием. В единичных случаях у новорожденных от больных матерей может развиться диффузный токсический зоб, требующий длительного в течение 1-3 лет лечения тиреостатическими препаратами. Прогноз. У плодов животных при гипертиреозе преждевременно прекращается деление нервных клеток, в результате чего уменьшается вес мозга взрослой особи на 20–30 % и снижается содержание клеток на 30–40 %. У большинства новорожденных прогноз благоприятен, у 1/3 детей, перенесших гипертиреоз новорождённого, отмечается снижение показателей интеллектуального развития. Умеренная степень интеллектуальных нарушений часто связана с краниосиностозом венечного и сагиттального швов черепа. Ещё у 1/3 детей отмечаются неврологическая патология, задержка психомоторного развития, гиперактивность, быстрые перепады настроения, нарушения зрительно-моторной и двигательной сфер |