Белоголовский Г.Г. - Анатомия человека для массажистов. Григорий Белоголовский анатомия человека для массажистов
 Скачать 28.65 Mb.
|
|
ГЛАВА 7. ИММУННАЯ СИСТЕМА Термин «иммунитет» имеет латинский корень, обозначающий освобождение, избавление от чего-либо. Первоначально в биологии под иммунитетом понимали резистентность или невосприимчивость организма к действию микроорганизмов. Однако со временем это понятие было изменено и сейчас к нему относят реакции организ- ма, направленные на нейтрализацию всего чужеродного, попадающего в его внутреннюю среду. Помимо защиты от микроорганизмов, иммунная система бдительно отслеживает пути проникновения в организм чужеродного белка с вдыхаемым воздухом, через кожу или стенку кишечника, инъекционным путем и при этом стремится нейтрализовать его действие. Эта система также отслеживает отклонения в «поведении» собственных клеток организма, оберегая его от размножения тех из них, которые склонны к злокачественному росту. Несколько условно, но спектр иммунных ответов в отношении чужеродных микробов, виру- сов или токсинов, чужеродных белков, а также поврежденных или измененных клеток можно разделить на 3 типа — это неспецифическая резистентность, врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. И хотя все эти типы иммунного ответа так или иначе связаны между собой, они имеют определенную специфичность. Неспецифическая резистентность определяется целостностью кожных покровов и слизис- тых, их функциональной активностью, а также состоянием фагоцитов. Врожденный иммунитет определяется в значительной степени системой комплемента. И, наконец, носителями приобретенного иммунитета являются Т- и В- лимфоциты. Специфичность и память — это две основных характеристики приобретенного иммунитета. Механизмы, обеспечивающие естественную резистентность (неспецифическую защиту), не зависят от антигенной специфичности чужеродного агента. Они не распознают попадающие в организм вещества и инфекты (инфекционные агенты), как генетически чужеродный материал, но в большинстве случаев действуют не менее эффективно, чем факторы приобретенного им- мунитета, способствуя их элиминации. Вместе с тем механизмы естественной резистентности и приобретенного иммунитета тесно переплетаются: их взаимодействие осуществляется на всех этапах проникновения, размноже- ния возбудителя в организме и его элиминации. Факторы естественной резистентности первыми «встают» на защиту при действии патогенных (чаще всего инфекционных) агентов. В системе неспецифической резистентности центральное место занимают две основные клеточные популяции: моноциты-макрофаги и нейтрофилы-макрофаги (нейтрофилы, эозино- филы, базофилы). В определенных случаях они способны переходить из одной формы в другую: из базофилов формируются тучные клетки, моноциты превращаются в макрофаги. Мононуклеарные моноциты (помимо участия в фагоцитозе) выполняют важную функцию в специфическом иммунитете — являются антигенпрезентирующими клетками, т.е. подготавли- вают антиген для узнавания специализированными лимфоцитами. Помимо мононуклеарных моноцитов, к клеткам неспецифической резистентности относят и так называемые натуральные или естественные киллеры (НК), берущие свое начало от прелимфоцитов, дифференцировка которых завершается в селезенке. Ключевое место во врожденном иммунитете занимает система комплемента. Термин «комп- лемент» впервые был применен для описания неких необходимых «дополнительных» субстратов в сыворотке, для лизиса бактерий под действием специфических антител. В настоящее время к системе комплемента относят более 25 белков и их активных фрагментах, из которых девять — комплементные белки (С1-С9), а остальные — факторы комплемента (B, D, P, H и др.). Главной функцией системы комплемента является отличие «своего» от «чужого», что осуществляется за счет регуляторных молекул находящихся на клетках организма и подавляющих активацию комплемента. При попадании в кровь и ткани активаторов (грамм-положительные или грамм-отрицатель- ные бактерии, вирусы, другие микроорганизмы, иммунные комплексы) происходит каскадное взаимодействие белков системы комплемента с образованием промежуточных продуктов, повреждающих мембраны клеток-мишеней. 2 Центральное место в системе комплемента занимает белок С3. В плазме крови постоянно происходит «холостая» активация С3, приводящая к фиксации небольшого числа его молекул на поверхности как «своего», так и «чужого». На поверхности собственных клеток регуляторные белки вызывают разрушение связавшихся молекул С3 и подавляют дальнейшую активацию комплемента. На чужеродных структурах, лишенных регуляторных белков, напротив, начинается его активация. Итак, функции системы комплемента — это: лизис клеток; растворение иммунных комплексов; участие в фагоцитозе; воспалительной реакции; образование хемотаксинов; модуляция иммунного ответа; нейтрализация веществ. Носителями приобретенного иммунитета, являются Т- и В-лимфоциты. В костном мозге образуются полипотентные стволовые клетки, дающие начало всем формам кровяных и лимфоидных клеток. Стволовые клетки, дифференцирующиеся по лимфоидному типу, мигри- руют в тимус или созревают до зрелых форм в костном мозге. Клетки, созревающие до зрелых форм в тимусе, получили название Т-лимфоцитов. Клетки, созревающие в костном мозге, называются В-лимфоцитами. Клетками, продуцирующими антитела, являются плазмоциты — потомки активированных В-лимфоцитов. До середины 60-х годов казалось, что основные клетки Т- и В-систем осуществляют иммунологические функции автономно. Первые из них предназначены для реализации клеточного типа ответа, вторые — гуморального. В тех случаях, когда организм инфицируется бактериями, основная нагрузка падает на В-систему иммунитета. Конечным результатом работы В-системы является накопле- ние специфических антител, которые нейтрализуют бактерии или их токсины. Если организм столкнулся с вирусной инфекцией, то в работу вступает Т-система иммунитета, составляю- щими элементами которой являются указанные выше субпопуляции Т-лимфоцитов, антиген- распознающие рецепторы, находящиеся на поверхности этих клеток (Т-клеточные рецепторы — ТКР), а также цитокины или группа регуляторных молекул. Одна из клеточных субпопуля- ций этой системы — Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты) являются основным компонентом антивирусного иммунитета. Следующим этапом в понимании иммунной системы стало открытие закономерностей реакции отторжения трансплантата от тканей хозяина. Был открыт комплекс антигенов, локализованных на лимфоцитах и имеющих непосредственное отношение к реакции отторжения трансплантанта — Нuman Leukocyte Antigen (HLA — человеческий антиген лейкоцитов). До конца 60-х — начала 70-х годов было известно лишь одно свойство этого комплекса — контроль синтеза антигенов, вызывающих иммунную реакцию отторжения пересаженной ткани. Затем, при изучении генетического контроля силы иммунного ответа и, особенно, анализе механизмов взаимодействия генетически отличающихся клеток был выявлен достаточно широкий спектр биологической активности HLA комплекса. По мере расширения знаний об участии комплекса в формировании иммуннитета, последний получил название главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Антигены ГКГ представляют собой белковые комплексы, находящиеся на поверхности клеток. Они кодируемые группой тесно сцепленных генов, находящихся на коротком плече 6-й хромосомы. ГКГ занимает 3500 kb (kb — это тысяча пар оснований) и содержит более 220 генов. Выделено 3 класса генов ГКГ. Поэтому и продукты ГКГ принято подразделять на антигены трех классов. При этом многие черты контролируемых ГКГ белков свойственны одному или другому классу, хотя некоторые черты могут быть характерны для двух классов. Практически на всех ядросодержащих клетках (кроме клеток нейроглии ворсинчатого трофобласта человека) имеются антигены HLA класса I. Они широко представлены на лимфоидных клетках и в меньшей степени — клетках печени, легких, почек. Еще реже они встречаются на клетках мозга и скелетных мышц. 3 Распределение антигенов HLA класса II более ограничено. Они ассоциированы с B- лимфоцитами, антигенпрезентирующими клетками (клетки Купфера, дендритные клетки, клетки альвеолярного эпителия легких ) и макрофагами. Структура генов ГКГ класса I и класса II исследована достаточно полно: определена аминокислотная последовательность десятков аллельных вариантов этих молекул; выяснена пространственная структура некоторых из них, например, HLA-A2. Оба класса белков HLA антигенов относятся к иммуноглобулиновому суперсемейству. ГКГ принадлежит центральное место в дифференцировке и окончательном созревании Т- лимфоцитов. Именно в тимусе происходят процессы дифференцировки Т-клеток на субпопуляции (Т-киллеры, Т-хелперы, Т-супрессоры). Основная причина массовой гибели более 90% поступающих из костного мозга ранних предшественников Т-клеток.связана с жесткостью селекционных процессов — положительным отбором только тех клеток, которые способны реагировать со своими собственными антигенами ГКГ. Все остальные клетки, не прошедшие контроля на специфичность, погибают. Таким образом, в определении судьбы тимоцитов антигены гистосовместимости выступают и как факторы селекции, определяя становление клонов Т-клеток, способных распознавать собственные антигены, и как факторы дифференцировки, от которых зависит формирование функционально самостоятельных субпопуляций. Часть генов ГКГ вовлечена в процессы диф- ференцировки клеток у эмбриона, а возможно, и в плаценте. Проникшие в организм чужеродные антигены (бактерии, вирусы, трансплантационные антигены, белки и др.) провоцируют образование строго специфических антител и/или форми- руют соответствующий клон лимфоцитов. Под антигенами подразумеваются химические вещества, свободные, либо входящие в состав клеток, способные индуцировать иммунный ответ, сводящийся к удалению этого агента из организма. Как правило, полноценный антиген состоит из двух частей: носителя и эпитопа. Носитель или стабилизирующая часть составляет до 97-99% массы молекулы антигена и представляет собой, как правило, инертную часть антиген. Эпитоп или детерминантная часть молекулы антигена (олигосахариды или олигопептиды), располагающиеся на поверхности молекулы (эпи-). Именно детерминантная группа определяет специфичность антигена. По своей природе все существующие антитела представляют собой иммунноглобулины. Хотя иммуноглобулины и антигенсвязывающие рецепторы имеют между собой определенные различия, разнообразие антигенной специфичности тех и других формируется сходными механизмами. У млекопитающих, включая человека, известны 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD и IgE. Каждый класс обладает своими структурными и биологическими свойствами, однако все они построены по общему плану. Иммунная система представляет собой комплекс специализированных лимфоидных органов, а также диссеминированных клеток мезенхимального происхождения, способных выполнять иммунологические функции. Гистологически иммунная система практически соответствует лимфоидной ткани. Важнейшая особенность последней состоит в том, что она распространена по всему организму, исключая немногие органы или отдельные их участки, называемые иммунологически привилегированными. При этом локализация клеток иммунной системы, прежде всего лимфоцитов, отнюдь не ограничивается лимфоидными органами: значительная их часть рециркулирует (т.е. постоянно поступает в кровоток и возвращается обратно) и при этом может мигрировать не только в лимфоидную ткань. Иммунная система обладает собственной системой циркуляции — лимфатическими сосудами 1 , которые имеются во всех органах, кроме головного мозга. По лимфатическим сосудам течет бесцветная, густая жидкость (лимфа), содержащая жиры и лейкоциты (лимфоциты). В лимфатических узлах, миндалинах, костном мозге, селезенке, печени, легких и кишечнике — расположены особые зоны, где лимфоциты 1 Описание лимфатической системы дано в главе 4. Сердечно-сосудистая система 4 скапливаются, мобилизуются и откуда они отправляются выполнять свои защитные функции. Сложное строение иммунной системы гарантирует в случае необходимости быстрое развитие иммунного ответа. В схематизированной форме структура иммунной системы и взаимосвязи составляющих ее органов представлена на рисунках 385 и 386. Рисунок 385. Основные органы иммунной системы человека 5 Рисунок 386. Взаимосвязи органов иммунной системы. Показаны взаимоотношения цент- ральных и периферических органов иммунной системы и направления миграции лимфоцитов в процессе созревания и рециркуляции (указано стрелками). В — В-лимфоциты; М — моноциты; Г — гранулоциты; Т — Т-лимфоциты. Органы иммунной системы. Хотя клетки, выполняющие иммунологические функции, рассеяны по всему организму, к иммунной системе, строго говоря, относятся лишь лимфоидные органы и лимфоидные скопления, т.е. органы и структурные образования, основу которых составляют лимфоциты. Лимфоидные органы разделяют на центральные (первичные) и периферические (вторичные). Такими органами являются красный костный мозг, тимус, лимфатические узлы, селезенка и кишечные пластинки Пэйе. Таблица 17. Органы и другие структурные образования иммунной системы Группы органов и структур Органы и структуры Источники клеток-пред- шественников В эмбриогенезе — желточный мешок, печень; у взрослых — костный мозг (для В1 — сальник) Центральные органы В- лимфопоэза Плевроперитонеальная полость (?) Центральный орган Т- лимфопоэза Тимус Периферические лимфоид-ные органы Лимфатические узлы, селезенка, миндалины, групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки), аппендикс Лимфоидные скопления в нелимфоидных органах Внутриэпителиальные лимфоциты слизистых оболочек и кожи, lamina propria кишечника и матки, солитарные фолликулы слизистых оболочек; молочные пятна сальника Циркуляция Кровь, лимфа 6 Иммунная система не только подвижная, но и непрерывно обновляющаяся. В то же время постоянство ее состава поддерживается достаточно строго. Хотя принципы этого гомеостаза еще недостаточно понятны, очевидно, что регуляция осуществляется на уровне отдельных разделов (компартментов) системы: численность и состав клеток костного мозга, тимуса и периферических лимфоидных органов регулируются самостоятельно и относительно независимо друг от друга, причем периферические лимфоидные органы регулируются как единое целое. Уникальная особенность лимфоидных клеток состоит в том, что для их терминального созревания во внутренней среде организма в норме отсутствуют необходимые стимулы: для этого требуется поступление извне или образование внутри (вследствие патологического процесса) чужеродной субстанции — антигена. Лишь при появлении последнего во внутренней среде организма лимфоциты превращаются в эффекторные клетки, способные выполнять иммунологические функции, которые и служат конечными стадиями их развития. Костный мозг. В костном мозгу (рис. 387) образуются все форменные элементы крови, включая лейкоциты — клетки, непосредственно связанные с иммунной системой. Часть клеток, развивающихся из костномозговых предшественников и относящихся к иммунной системе, практически не определяется в крови, таковы дендритные и тучные клетки. Кроветворная ткань представлена в костном мозгу цилиндрическими скоплениями вокруг артериол, образующими шнуры, отделенные друг от друга венозными синусоидами. Они расположены радиально и впадают в центральный синусоид. Клетки различных типов располагаются в кроветворной ткани островками. Наибольшее число стволовых элементов сосредоточено в периферической части просвета костномозгового канала. Рядом с ними вокруг разветвлений артериол располагаются лимфоидные и моноцитарные Рисунок элементы, тогда как предшественники нейтрофильных гранулоцитов сосредото- 387. чены в центре гемопоэтических долек. Размножающиеся и созревающие кроветворные клетки располагаются в петлях, которые образуют ретикулярные клетки. По мере созревания клетки (в частности, лимфоидные) перемещаются из периферической части просвета к центру, где они проникают в синусоиды и поступают в кровоток. На долю миелоидных элементов в костном мозгу человека приходится 60—65 % клеток, на долю лимфоидных — около 10-15 % кариоцитов. Примерно 60 % лимфоидных клеток нахо- дится в процессе созревания, остальные — зрелые клетки, готовые к эмиграции из костного мозга или, наоборот, мигрировавшие в костный мозг из крови. Доля ежедневно эмигрирующих лимфоцитов составляет у мышей около 50 % от общего числа лимфоидных элементов в костном мозгу (180 из 230-320 млн клеток). Обратный приток лимфоцитов из крови в костный мозг в 10 раз меньше (20 млн клеток в день). Содержание в костном мозгу лимфоцитов В-ряда выше, чем Т-клеток и их предшественников. В костном мозгу содержится 1-2 % плазматических клеток, что можно рассматривать как отражение иммунных реакций, реализуемых в костном мозгу. В-росток лимфопоэза отличается большой интенсивностью функционирования. За сутки у мыши образуется 20-50 млн В-клеток, что значительно превосходит число клеток, требующихся для обновления популяции В-лимфоцитов. Полагают, что значительная часть образующихся клеток гибнет на стадии преВ-лимфоцитов. В настоящее время признано, что костный мозг служит основным местом дифференцировки В-лимфоцитов у млекопитающих (хотя признается роль в В-лимфопоэзе групповых лимфатических фолликулов толстой кишки у овец и некоторые другие особые случаи экстрамедуллярной дифференцировки В-клеток). Небольшое количество (7-8%) кариоцитов костного мозга приобретает маркеры Т-клеток под влиянием дифференцировочных факторов, т.е. представляют собой предшественники Т- лимфоцитов. Часть из них экспрессирует маркеры Т-лимфоцитов — CD7, 2 и 5. Формирование этих маркеров зависит от гормонов тимуса, приносимых в костный мозг с кровью. У клеток-предшественников, испытавших воздействие этих гормонов, повышается 7 способность к миграции в тимус, в котором они продолжают свое развитие. На костномозговой стадии развития предшественники Т-лимфоцитов стимулируют (при участии выделяемого ими гуморального фактора) пролиферацию стволовых клеток. До 4% клеток костного мозга (20-30% от общего числа его лимфоидных клеток) несут маркеры зрелых Т-лимфоцитов, в частности CD3. Часть из них — Т-клетки, мигрировавшие из крови, — является представителями рециркулирующего пула лимфоцитов. Для этих клеток характерно преобладание СD8 + -лимфоцитов над СD4 + -лимфоцитами: соотношение CD4 + /CD8 + составляет в костном мозгу 0,5-1,0 (в крови 1,5-2,0). Миграция зрелых Т- лимфоцитов, а также части тимоцитов в костный мозг усиливается под влиянием гормонов коры надпочечников. В связи с этим содержание Т-клеток в костном мозгу увеличивается при стрессе. Физиологический смысл этого явления неясен; возможно, это связано с усилением процесса образования антител в костном мозгу вследствие миграции сюда Т-клеток, но это объяснение имеет отношение лишь к миграции СD4 + -клеток. В то же время для костного мозга характерна субпопуляция Т-клеток, имеющих фенотип CD3 + CD4 - CD8 - . На их долю приходится 60% СDЗ + -клеток. Среди них 70-80% несут рецептор αβ-типа, а 20-30% — γδ-типа. Первые похожи на аналогичные клетки печени, но лишены (у мышей) маркера В220. Полагают, что они дифференцируются локально, минуя тимус. |