Лекция - Желтухи новорожденных. И детей первых месяцев
 Скачать 2.47 Mb.
|
|
ЖЕЛТУХИ НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ • Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей. – 2006 г. • Синдром холестаза у новорожденных. Пособие для врачей – 2010 г. • клинические рекомендации по диагностике и лечению гемолитической болезни новорожденных. – 2017 г. • Проект клинических рекомендаций РОН. Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей с непрямой гипербилирубинемией. 24.10.2016 • Желтуха появляется у доношенных детей при уровне билирубина в сыворотке крови 60-80 мкмоль/л, у недоношенных детей – при уровне билирубина 85-100 мкмоль/л. Желтуха новорожденных - это визуальное проявление повышения уровня билирубина, проявляющееся у доношенных новорожденных при уровне общего билирубина 85 мкмоль/л, у недоношенных - 120 мкмоль/л. Гипербилирубинемия* – повышение уровня общего билирубина выше 342 мкмоль/л (20 мг/дл; mg/dL). * - Buonocore G., Bracci R., Weindling M. Neonatology. A Practical Approach to Neonatal Diseases. – Springer- Verlag, 2012. – 1348 p. Стадии билирубинового обмена Образование билирубина. Транспорт свободного билирубина из кровеносного русла в гепатоцит. Конъюгация и экскреция билирубина. Альбумин Классификации неонатальных желтух Клиническая Патогенетическая По преобладающей фракции билирубина Принцип: выделение физиологических и патологических желтух и их стратификация по уровню нарушения билирубинового обмена Принцип: стратификация желтух по виду повышенного билирубина: прямой (конъюгированный, связанный) или непрямой (не конъюгированный, не связанный) Принцип: стратификация врожденных и приобретенных желтух по ведущему механизму нарушения билирубинового обмена Клиническая классификация неонатальных желтух Неонатальные желтухи Физиологическая: Патологические: - транзиторная желтуха новорожденных (конъюгационная) - гемолитические - конъюгационные (нарушение процессов конъюгации) - печеночные (нарушения внутрипеченочного тр-та) - механические Физиологические причины повышения концентрации билирубина в сыворотке крови у детей в первые дни жизни • более высокая скорость образования билирубина, обусловленная физиологической полицитемией и более короткой продолжительностью жизни эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин (70–90 дней, по сравнению со 110–120 днями у взрослых); • функционирующий венозный проток и уменьшенная перфузия крови в пространства Диссе препятствует полноценному захвату билирубина гепатоцитами; • сниженная активность фермента глюкуронилтрансферазы (ГТФ), обеспечивающей конъюгацию билирубина, и недостаточная концентрация У-протеина, обеспечивающего транспорт билирубина в гепатоцитах; • исходно низкая экскреторная функция печени (1–2% от экскреторной способности печени взрослого); • усиленная реабсорбция билирубина из тонкого кишечника вследствие высвобождения билирубина из химической связи с глюкуроновой кислотой под влиянием повышенной активности фермента бета-глюкоронидазы КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ: • появляется спустя 24-36 часов после рождения • нарастает в течение 3-4 дней жизни • начинает угасать с конца первой недели жизни • исчезает на 2-3 недели жизни • кожные покровы имеют оранжевый оттенок • общее состояние ребенка удовлетворительное • печень и селезенка не увеличены • обычная окраска кала и мочи ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ • Б в пуповинной крови менее 51 мкмоль/л • почасовой прирост Б менее 3,4 мкмоль/л • пиковая концентрация Б на 3-4 сутки менее 256 мкмоль/л • ОБ повышается за счет НБ • фракция ПБ менее 20% (не выше 34 мкмоль/л) ПРИЗНАКИ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ: • появление желтухи до 24 часов жизни • нарастание после 3-4 дня жизни • волнообразное течение желтухи • длительное сохранение - более 3 недель • наличие бледности или зеленоватого оттенка • темный цвет мочи или обесцвеченный стул • темп прироста НБ более 5 мкмоль/л в час или более 85,5 мкмоль/л в сутки • увеличение концентрации Б в крови более 256 мкмоль/л • уровень ПБ более 20% уровня общего билирубина Если у ребенка диагностирована желтуха, врач должен ответить на следующие вопросы: • Если выраженность желтухи значительна, следует ли опасаться ядерной желтухи? • Почему уровень Б столь высок, не связано ли это с каким-либо первичным заболеванием? Типы гипербилирубинемий у новорожденных: • 1 – гиперпродукция Б - гемолитические • 2 – нарушение конъюгации Б в гепатоцитах – конъюгационные • 3 – нарушение экскреции Б в кишечник (холестаз)– механические • 4 – сочетанное нарушение конъюгации и экскреции (паренхиматозные) - печеночные Желтухи за счет гиперпродукции НЕПРЯМОГО БИЛИРУБИНА А. Гемолитические анемии - ГБН - другие гемолитические анемии: структурные нарушения эритроцитов (микросфероцитоз, элиптоцитоз); эритроцитарные ферментопатии (дефицит глюкозо-6-фосфат- дегидрогензы, глутатионредуктазы, пирувткиназы, гексокиназы); гемоглобинопатии: дефекты структуры (серповидноклеточная анеми и др.) и синтеза глобина (талассемия) или гема (порфиринемия); лекарственные (передозировка вит К и др.) Б. Полицитемия новорожденного В. Распад излившейся крови НАРУШЕНИЕ КОНЪЮГАЦИИ БИЛИРУБИНА • синдром Жильбера; • синдромы Криглера — Найяра 1-го и 2-го типа; • желтуха, обусловленная составом женского молока (синдром Люцея —Дрискола); • диабетическая фетопатия; • желтуха, вызванная грудным вскармливанием; • нарушение конъюгации, связанное с побочным действием лекарственных препаратов; • гипотиреоз Желтухи за счет ПОВЫШЕНИЯ КИШЕЧНОЙ РЕАБСОРБЦИИ - Обструкция желудочно-кишечного тракта или кишечная непроходимость: • при пилоростенозе, • атрезиях кишечника, • болезни Гиршпрунга, • мекониальном илеусе или «мекониальной пробке». - Парез кишечника Желтухи СМЕШАННОГО ГЕНЕЗА • Ранний и поздний неонатальный сепсис. • Врожденные инфекции различной этиологии (листериоз, цитомегалия, краснуха, токсоплазмоз, гепатит В, герпес, сифилис и др.). • Глубокая степень недоношенности (выраженная морфо-функциональная незрелость организма) ребенка Билирубиновая энцефалопатия (Код по МКБ-10 – Р57) • Нарушение структуры и функции головного мозга, обусловленное непрямой гипербилирубинемией, носит название билирубиновой энцефалопатии (БЭ) или ядерной желтухи. • частота билирубиновой энцефалопатии в различных странах мира находится в диапазоне 0.4/100, 000 до 2.7/100,000 Ядерная желтуха - возможна при уровне НБ: более 342 мкмоль/л - у доношенных детей • более 170-250 мкмоль/л - у недоношенных детей (ОНМТ, ЭНМТ) Факторы повышенного риска ядерной желтухи • Гемолиз (ГБН, особенно по резус-фактору) (В) • Недоношенность, незрелость (В) • Тяжелая врожденная и неонатальная инфекция (сепсис, менингит) (В) • Дефицит Г-6-ФДГ (С) • Предшествующее поражение головного мозга • Нарушение билирубинсвязывающей способности альбумина, гипоальбуминемия (концентрация сывороточного альбумина менее 25 г/л) (С) • выраженный метаболический ацидоз (pH артериальной крови менее 7,15 более 1 часа) (С) • тяжелая асфиксия новорожденного (оценка по Апгар менее 4 баллов), артериальная гипотензия, апноэ, потребность в ИВЛ (С) • гипотермия (ректальная температура менее 35°С (С) • обширная травма мягких тканей в родах, массивные кефалогематомы, • перивентрикулярные, внутрижелудочковые и субарахноидальные • Кровоизлияния (С) • синдром полицитемии (С) • задержка отхождения мекония (С) • мужской пол (С) Патогенез билирубиновой энцефалопатии • Проникновение НБ через ГЭБ и накопление в нейронах головного мозга • НБ блокирует дыхательные ферменты митохондрий и повреждает мембраны нейронов • Гибель нейронов Билирубиновая энцефалопатия клинические проявления 1. Период интоксикации (начальный) – 1,5 – 6 суток: угнетение безусловно- рефлекторной деятельности – вялость, сонливость, монотонный крик, срыгивания, рвота, «блуждающий взгляд» Билирубиновая энцефалопатия клинические проявления 2. Собственно ядерная желтуха (несколько дней – недель): спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, периодическое возбуждение и резкий мозговой крик, выбухание большого родничка, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение рефлекса Моро, сосательного рефлекса, нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, судороги, симптом «заходящего солнца», гипертермия Билирубиновая энцефалопатия клинические проявления • 3. Период мнимого благополучия (2-3 месяц жизни) • 4. Период формирования неврологических осложнений (с 3-5 месяца жизни): ДЦП, параличи, атетоз, хореоатетоз, глухота, задержка психического развития, дизартрия и др. Принципы профилактики БЭ 1. Клинико-анамнестический и клинико-лабораторный скрининг новорожденных детей на возможность развития или наличие патологической гипербилирубинемии (выявление группы риска). 2. Определение степени и выявление ведущего патогенетического механизма развития гипербилирубинемии. 3. Подготовка и проведение лечебных мероприятий, направленных на уменьшение концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови: • cоздание оптимальных условий медицинского ухода и, при необходимости, проведение интенсивной терапии основного и сопутствующих заболеваний; • фототерапия (использование оптимальных режимов); • в случаях недостаточной эффективности фототерапии, подготовка и проведение операции заменного переливания крови; при необходимости - создание дополнительных условий, повышающих эффективность ЗПК; • клинико-лабораторный мониторинг безопасности и эффективности комплекса лечебных мероприятий (до момента полного их завершения) 4. Выявление или подтверждение конкретной причины развития непрямой гипербилирубинемии, потребовавшей медицинского вмешательства; при необходимости (в диагностически сложных случаях) – продолжение дифференциально-диагностических мероприятий и лечения основного и сопутствующего заболеваний. Диапазон уровня Б в зависимости от степени желтухи (по Крамеру (Kramer L.I., 1969) 1 – 100 мкМ/л 2 – 150 мкМ/л 3 – 200 мкМ/л 4 – 250 мкМ/л 5 – более 250 мкМ/л Алгоритм использования чрезкожного измерения билирубина Лабораторные методы измерения концентрации билирубина в крови у новорожденных детей • Всем недоношенным детям ГВ менее 35 недель с желтухой • Всем новорожденным, у которых желтуха появилась в первые 24 часа • Новорожденным с признаками ГБН или другими известными факторами риска развития патологический желтухи • Доношенным и поздним недоношенным детям, если уровень билирубина, определенный транскутанным методом, составил: более 140 мкмоль/л в возрасте 24-48 часов более 200 мкмоль/л в возрасте 48-72 часов более 250 мкмоль/л в возрасте старше 72 часов. • Всем детям, получающим фототерапию (с интервалом 12-24 в сутки) Особенности лабораторного определения билирубина в крови • Недостатком метода является невозможность определить фракции билирубина, а также существенное снижение точности измерения при выраженном гемолизе. • Данный метод может использоваться для скрининга детей группы риска в случаях, когда невозможно использовать приборы для чрезкожного определения, с целью снижение частоты забора большего объема крови на стандартное биохимическое исследование. • Однако он не может заменять стандартный биохимический метод при выборе и обосновании методов интенсивной терапии непрямой (патологической) гипербилирубинемии. • Его можно рассматривать в качестве вспомогательного метода лабораторного контроля за эффективностью фототерапии у детей (преимущественно недоношенных) с концентрацией билирубина в крови менее 280 мкмоль/л. Гипербилирубинемия, обусловленная избыточным гемолизом эритроцитов • иммунным конфликтом между эритроцитами матери и плода, • наследственными нарушениями структуры или функции эритроцитов, • гемоглобинопатиями, ятрогенными факторами (лекарственный гемолиз - высокие дозы викасола), • рядом инфекционных заболеваний (врожденные инфекции – цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис; неонатальный сепсис) Признаки гемолиза: • быстрое нарастание НБ, • анемия, • ретикулоцитоз, нормобластоз, • увеличение печени и селезенки. Гемолитическая болезнь новорожденного (врожденный эритробластоз) • заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам. Этиология ГБН • Изучено около 250 эритроцитарных антигенов • Система АВ0 (Ландштейнер, 1901 г): Групповые агглютиногены – А, В Групповые агглютинины – α, β. Группы крови: 0αβ(I), Aβ (II), Bα(III), AB0(IV) Существуют множественные аллоспецифические варианты: А: А1, А2, А3, А4 и др.; В: В1, В3, Вх Естественные гемагглютинины - Ig М Иммунные гемагглютинины - Ig G • Конфликт по АВ0 возникает при группе крови у матери 0(I) у плода А(II) или B(III). Этиология ГБН • Система антигенов Rh – включает 3 аллели - Сс, Dd, Ее • Rh-положительные имеют D/ Rh – антиген (85% белого населения). • Rh-отрицательные не имеют D/ Rh – антиген, но у них присутствуют другие антигены (15% белого населения). • ГБН развивается в 3-6% случаев конфликтов. • Анти-D/ Rh антитела – Ig G Этиология ГБН • Редкие эритроцитарные антигенные системы: Kell, Lewis, Kidd, Luteran, S, M и др. Патогенез ГБН 1 этап – иммунизация матери • переливание несовместимой крови • при несовместимой беременности: Rh – конфликт: мать — Rh(-), ребенок - Rh(+) АВ0 – конфликт: мать – 0, ребенок– А (редко В) • Двойная сенсибилизация снижает риск в 10 раз • Достаточно 0,1-0,5 мл крови плода (плацентарная трансфузия) Патогенез ГБН 2 этап – проникновение материнских АТ через плаценту • АТ проникают к плоду во время беременности – врожденные формы ГБН (внутриутробная гибель плода, отечная, врожденная желтушная, врожденная анемическая) • АТ проникают к плоду только в родах – желтушная форма • АТ не попадают к плоду – здоровый ребенок Патогенез ГБН 3 этап – собственно поражение плода или новорожденного • Определяется факторами: 1) количество проникших АТ 2) состояние плода (зрелость, степень развития компенсаторных механизмов) 3) состояние плаценты (проникновение АТ, элиминация токсических продуктов) Патогенез ГБН • Проникновение антиэритроцитарных АТ через плаценту к плоду • Разрушение эритроцитов (поврежденные эритроциты скапливаются в селезенке) - внутриклеточный гемолиз • Анемия • Образование большого количества непрямого билирубина • Отложение непрямого билирубина в органах и тканях Основной повреждающий фактор при ГБН – непрямая гипербилирубинемия Основные клинические варианты: • Внутриутробная смерть плода с мацерацией • Отечная форма • Анемическая форма • Желтушная форма Раннее и массивное проникновение АТ – внутриутробная гибель плода или отечная форма. Особенности патогенеза при отечной форме ГБН • Гемолиз с 18-22 недели, интенсивный • Выраженная анемия плода • Тяжелая гипоксия плода • Метаболические нарушения • Повреждение сосудистой стенки • Снижение синтеза альбумина • Перемещение воды и альбумина из крови плода в интерстиций тканей • Общий отечный синдром Клиническая картина: отечная форма ГБН • Большая плацента (1/3 –1 массы тела плода, в норме 1/6 – 1/7 массы тела плода) • Дети рождаются недоношенными, часто умирают в первые часы • Массивный отечный синдром по типу анасарки • Гепато- и спленомегалия • Дыхательные расстройства • Геморрагический синдром • Тяжелая анемия (Hb < 50 г/л, эритроциты < 2 млн.), метаболический ацидоз, гипопротеинемия ГБН, Rh - конфликт, отечная форма. 400 мл жидкости в брюшной полости, гидроперикард. Гестац. возраст – 30 недель, масса тела 1980 г. Особенности патогенеза при желтушной форме ГБН • Гемолиз начинается незадолго до родов, в родах, или после родов и продолжается в течение нескольких дней • Быстро и значительно повышается уровень непрямого билирубина (НБ, неконъюгированного) • Накопление НБ в липидных субстанциях тканей (головной мозг!!!) Клиническая картина: желтушная форма ГБН • Желтушное прокрашивание первородной смазки и околоплодных вод • Желтуха при рождении сразу (врожденная форма) или в первые часы жизни (послеродовая форма), быстрое нарастание желтухи - Желтуха первого дня!!! • Гепатоспленомегалия • Интоксикация (вялость, плохое сосание) • Снижение уровня гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом влево, м.б. тромбоцитопения Особенности патогенеза анемической формы ГБН • Небольшое количество материнских антител поступает в кровоток плода незадолго до родов • Гемолиз не интенсивный • Печень новорожденного активно выводит билирубин (желтухи нет) • Развивается анемия Клиническая картина: анемичная форма ГБН • Бледность с рождения или к 7-10 дню • Гепатоспленомегалия • Плохая прибавка в массе, плохое сосание, вялость. • ОАК: снижение гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитоз, полихромазия Осложнения ГБН: • Билирубиновая энцефалопатия, ядерная желтуха • Синдром «сгущения желчи» Синдром «сгущения желчи» • Патогенез: Увеличение нагрузки на глюкуронил- трансферазу печени, повышение экскреции конъюгированного (прямого) билирубина, сгущение желчи и нарушение ее экскреции • Клиника: Появление зеленоватого оттенка желтухи, увеличение печени, увеличение интенсивности окраски мочи, повышение уровня конъюгированного (прямого) билирубина на 3-5 сутки жизни ДИАГНОСТИКА ГБН • Изучение анамнеза, формирование группы риска, внутриутробная диагностика: резус-фактор и группа крови матери, определение риска акушерский анамнез матери серологическое обследование матери (непрямая реакция Кумбса) УЗИ плода и плаценты Обследование новорожденных с риском развития ГБН • Пренатальное выявление группы риска по развитию ГБН • Исследование пуповинной крови: билирубин, группа крови, Rh-фактор, проба Кумбса • ОАК в первые часы жизни: эритроциты, Нв, ретикулоциты • Контроль клинической картины: появление желтухи, увеличения размеров печени и селезенки • Контроль при появлении желтухи или через 6-12 часов: уровень билирубина, подсчет почасового прироста билирубина Критерии диагностики ГБН - Наличие иммунологического конфликта по эритроцитарным АГ, положительная проба Кумбса - Билирубин пуповинной крови более 51 мкм/л - Почасовой прирост билирубина более 3,4 мкм/л или суточный прирост более 85 мкм/л - Гемоглобин пуповинной крови меньше 160 г/л - Появление желтухи в первые сутки - Уровень прямого билирубина не выше 15-20% от общего билирубина - Увеличение селезенки, реже печени Классификация ГБН • Вид конфликта • Клиническая форма • Степень тяжести • Осложнения Степени тяжести ГБН • Легкая: - гемоглобин в первые часы жизни > 140 г/л - НБ в пуповинной крови < 68 мкмоль/л • Средняя: - гемоглобин в первые часы жизни < 140 г/л - НБ в пуповинной крови > 68 мкмоль/л • Тяжелая: - гемоглобин в первые часы жизни < 100 г/л - НБ в пуповинной крови > 85 мкмоль/л - отеки Конъюгационные желтухи • Недоношенность, ЗВУР • Гипоксическое поражение • Наследственные нарушения захвата и конъюгации (с-мы Криглера-Найяра, Люцея-Дрискола) • Гипотиреоз, диабетичекая фетопатия • Желтухи, связанные с грудным вскармливанием • Нарушение конъюгации, связанное с побочным действием лекарственных препаратов Гипоконъюгационные желтухи • накопление в крови непрямого билирубина, • прямой билирубин в пределах нормы, • печень и селезенка не увеличены, отсутствует анемия, • время появление желтухи такое же, как при физиологической, но желтуха имеет затяжной характер, уровень НБ достигает высоких цифр. Другие причины непрямой гипербилирубинемии • Повышение кишечной реабсорбции - Обструкция желудочно-кишечного тракта или кишечная непроходимость (при пилоростенозах, атрезиях кишечника, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе или мекониальной пробке, при парезах кишечника) • Непрямая гипербилирубинемия смешанного генеза - сепсис, внутриутробные инфекции (листериоз, цитомегалия, краснуха, гепатит В, герпес, сифилис и др. Желтухи, связанные с грудным вскармливанием • Желтуха «грудного вскармливания» • Желтуха «грудного молока» Желтуха «грудного вскармливания» • Усиление физиологической неконьюгационной гипербилирубинемии, связанное с недостаточным грудным вскармливанием • Проявление наиболее часто на 3-5 день жизни Желтуха грудного вскармливания • Главный механизм - усиленная кишечно- печеночная циркуляция билирубина, которая возникает в результате недостаточной частоты грудных кормлений, приводящей к недостаточной лактации и сниженному потреблению грудного молока. Желтуха «грудного вскармливания» • Концентрации сывороточного билирубина коррелировали со сниженным потреблением грудного молока, а также с увеличением потребления воды. • Повышенные концентрации билирубина коррелировали с потерей массы тела • Корреляция желтухи с частотой стула • Желтуха «грудного вскармливания» является результатом нефизиологичного осуществления грудного вскармливания , которое выражается в недостаточной частоте грудных кормлений, неадекватном потреблении молока и калорий . Желтуха «грудного молока» • Пиковые концентрации билирубина-5-15 день • Гипербилирубинемия может отчетливо определяться на 2-м и даже на 3-м месяцах жизни • Редкая и безвредная форма, частота возникновения 1-2 % • Нормальный ребенок с нормальным весом. Если ребенок кажется сонным (летаргичным) или больным, возможно, причина в другом Желтуха «грудного молока» • Связывание в печени: -прегнандиол как потенциальный ингибитор глюкуронилтрансферазы -повышение концентрации свободных жирных кислот, тормозящих активность глюкуронилтрансферазы -повышение уровня активности липаз • Усиление кишечно-печеночная циркуляция билирубина в результате повышенной активности бета-глюкуронидазы Желтуха «грудного молока» • Диагноз желтухи ставится, в основном, на основании исключения других возможных причин и времени течения желтухи • Основной отличительный признак - сывороточный билирубин несвязанный, ребенок здоров, энергичен, хорошо кушает, нормально прибавляет в весе Синдром Жильберта • Наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу (подобная аномалия есть у одного из родителей) и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. • Отмечается некоторое снижение активности глюкоронилтрансферазы печени – до 50% нормы • Частота в популяции – 2-6% Синдром Жильберта (клиника) • Желтуха выражена умеренно (80-120 мкмоль/л) • Случаев ядерной желтухи не описано • Общее состояние детей не нарушается • Начало желтухи со 2-3 сут, интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 нед. • Диагностическое использование фенобарбитала (5 мг/кг/сут) на 3 дня: снижение билирубина на 50- 60% • Диагностика – генетическое тестирование; анализ родословной. Синдром Криглера-Найяра • Наследуемая негемолитическая желтуха с повышением уровня свободного билирубина вследствие врожденной недостаточности глюкоронилтрансферазы • Синдром Криглера –Найяра 1 типа передается по аутосомно-рецессивному типу • Синдром Криглера –Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу Синдром Криглера-Найяра 1 типа • Характерна интенсивная желтуха с 15-20- кратным превышением нормального уровня СБ сыворотки крови • Без лечения в 100% случаев приводит к развитию ядерной желтухи. • Гипербилирубинемия развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Паренхиматозная желтуха может появиться в различное время, быть стойкой или иметь волнообразное течение, характерна смешанная гипербилиру - бинемия - с увеличением ПБ и НБ, имеет место увеличение размеров печени, нарушение общего состояния холестатический синдром, синдром цитолиза, синдром печеночной недостаточности, другие проявления ВУИ. Механические желтухи - холестаз: внутрипеченочный, внепеченочный, смешанный. • атрезии внепеченочных желчных путей • атрезии или гипоплазии внутрипеченочных желчных ходов • генетические заболевания с нарушением транспортной системы гепатоцитов (синдромы Дубина-Джонса, Ротора) • синдром «сгущения желчи» при муковисцидозе, дефиците альфа-1-антитрипсина Механические желтухи • Желтуха с зеленоватым оттенком (лимонная, шафрановая) • Темная моча, обесцвеченный стул • Увеличение печени • Может быть кожный зуд • Повышен уровень прямого билирубина, ЩФ, холестерина Синдром холестаза • Синдром холестаза — нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы, проявляющееся желтухой, • постоянной или периодической ахолией стула, • темным цветом мочи, • увеличением размеров печени, • кожным зудом, • повышением уровней прямой фракции билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма- глутаминтрансферазы (ГГТ), холестерина, бета- липопротеидов (β-ЛПД) и желчных кислот (ЖК). Холестаз может сочетаться с другими синдромами поражения печени и желчных путей: • синдромом цитолиза (повышение активности ферментов АЛТ, АСТ); • нарушением синтетической функции печени (снижение уровней альбумина, холинэстеразы (ХЭ), холестерина, протромбинового индекса (ПТИ) или удлинением протромбинового времени (ПТВ), снижением содержания фибриногена и других соединений в крови, синтез которых осуществляется в гепатоцитах); • портальной гипертензией (увеличением портального градиента, которое проявляется ростом размеров селезенки, гиперспленизмом (снижением содержания тромбоцитов и гемоглобина), патологическими изменениями кровотока в портальной системе при УЗИ, асцитом, варикозным расширением вен пищевода, желудка и прямой кишки). ТРАНЗИТОРНЫЙ НЕОНАТАЛЬНЫЙ ХОЛЕСТАЗ, СВЯЗАННЫЙ С МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЙ НЕЗРЕЛОСТЬЮ ПЕЧЕНИ • состояния, сопровождающиеся развитием гипоксии или ишемии гепатобилиарной системы, • высокая концентрация билирубина • системные и локализованные бактериальные инфекции • лечебные мероприятия • В основе транзиторного холестаза лежат деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушение проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений, которые при своевременном проведении терапии, в большинстве случаев, являются обратимыми. Клинико-лабораторные проявления транзиторного неонатального холестаза • желтуха с зеленоватым оттенком, • увеличение размеров печени, • насыщенный или темный цвет мочи и эпизоды ахолии стула. • Характерно повышение прямой фракции билирубина (более чем на 20% от уровня общего билирубина), • Повышение активности ГГТ, ЩФ, холестерина, липидов и ЖК. • При УЗИ органов брюшной полости отмечаются неспецифические изменения в виде увеличения размеров печени различной степени выраженности, повышения ее эхогенности. • Для большинства детей с транзиторным холестазом характерно повышение активности ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ). Как правило, эти показатели повышаются спустя 1–3 недели от начала холестаза и, чаще всего менее чем в 8–10 раз. Отношение АЛТ/АСТ менее 1. • По мере улучшения общего состояния ребенка и разрешения основного заболевания в большинстве случаев происходит постепенное уменьшение холестаза. Однако его остаточные явления могут сохраняться в течение длительного времени — до 6–8 месяцев жизни. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ • билиарная атрезия, • киста холедоха, • желчные камни или пробки общего желчного протока, • сдавление общего желчного протока извне увеличенной головкой поджелудочной железы. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ • Заболевания печени, проявляющиеся внутрипеченочным холестазом с низким уровнем фермента ГГТ в сыворотке крови • Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 типа (болезнь Байлера) и 2 типа (синдром Байлера). • Доброкачественный семейный внутрипеченочный холестаз. • Нарушение синтеза ЖК, вследствие ферментопатии. • Пероксисомальные нарушения. • Цирроз печени ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ • Заболевания гепатобилиарной системы, проявляющиеся внутрипеченочным холестазом с повышением фермента ГГТ: • Неонатальный (фетальный, врожденный) гепатит (вирусной, бактериальной этиологии или вызванный простейшими, идиопатический). • Метаболические нарушения (галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, дефицит альфа-1-антитрипсина, муковисцидоз, неонатальный гемохроматоз, болезнь Нимана-Пика тип С, митохондриальные нарушения). • Эндокринные нарушения (гипопитуитаризм, гипотиреоз) • Хромосомные нарушения (трисомия 13, 17 или 18 хромосом) • Холестаз, связанный с полным парентеральным питанием • Холестаз, вызванный токсическим действием лекарств. • Заболевания с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков: – прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3 типа, – синдром Алажиль, – несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, – перинатальный склерозирующий холангит. ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛТУХИ Дифференцированный подход в зависимости от • типа гипербилирубинемии • степени непрямой гипербилирубинемии • Причины гипербилирубинемии Лечение желтух с непрямой гипербилирубинемией (гемолитические, конъюгационные): - ОПК !!! - Фототерапия !!! - При конъюгационной - фармакотерапия ??? Уровень непрямого билирубина выше критического (340 -370 мкмоль/л) Экстренная госпитализация в лечебное учреждение, способное провести оперативное лечение Решение вопроса об оперативном лечении - Заменное переливание крови - Плазмоферез Лечение ГБН • Цель лечения: - устранение гемолиза - устранение гипербилирубинемии - коррекция анемии • Методы устранения гипербилирубинемии - консервативный метод (фототерапия) - оперативный метод (ОЗПК) • Методы устранения гемолиза - консервативный метод (внутривенный иммуноглобулин) - оперативный метод (ОЗПК) ПОКАЗАНИЯ К ФОТОТЕРАПИИ у новорожденных и в первые месяцы жизни при отсутствии ГБН Непрямой билирубин ≥ 255-295 мкМ/л Показания к проведению фототерапии доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ 35-37 нед) в раннем неонатальном периоде Виды фототерапии • Традиционная – проведение фототерапии с использованием одного источника света – люминесцентные лампы голубого света; • LED фототерапия – фототерапия с использованием светодиодов, обеспечивает меньшие потери жидкости организмом; • Фиброоптическая фототерапия – процедура с использованием одного источника света с волоконно-оптическим кабелем, через который световой луч проходит на гибкую светящуюся поверхность, на которую помещается ребенок или может быть обернута вокруг него (не требует защиты глаз). Может быть использована у недоношенных новорожденных; • Комбинированная фототерапия – осуществляется с помощью двух и более источников света (две и более единицы или сочетание ламп обычной и фиброоптической фототерапии). Фототерапия Фототерапия Побочные эффекты фототерапии • Увеличение неощутимых потерь жидкости • Расстройство стула(желчные кислоты, неконьюгированный билирубин) • Гипокальциемия • Тромбоцитопения • Эритема(высвобождение гистамина) • Гиперпигментация(усиливает синтез меланина) • «Синдром бронзового ребенка» • Перегрев Желтуха за счет НБ на 2-3 недели жизни и старше у полновесных доношенных детей, при уровне НБ≤ 250, специальных лечебных мероприятий, направленных на снижение уровня билирубина, не требует. Наблюдение !!! Диагностика причины гипербилирубинемии !!! Диапазон уровня Б в зависимости от степени желтухи 1 – 100 мкМ/л 2 – 150 мкМ/л 3 – 200 мкм/л 4 – 250 мкМ/л 5 – более 250 мкМ/л Лечение желтух в соответствии с уровнем билирубина Managing Newborn Problems: A guide for doctors, nurses, and midwives. WHO, Geneva, 2003 American Academy of Pediatrics. Clinical Practice Guideline. Subcommittee on Hyperbilirubinaemia: Management of hyperbilirubinaemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297-316 Фототерапия ЗПК Возраст Здоровые доношенные дети Имеющие факторы риска Здоровые доношенные дети Имеющие факторы риска Мг/дл Мкмоль /л Мг/д л Мкмоль /л Мг/д л Мкмоль/ л Мг/дл Мкмоль/ л День 1 Любая видимая желтуха 15 260 13 220 День 2 15 260 13 220 25 425 15 260 День 3 18 310 16 270 30 510 20 340 День 4 и далее 20 340 17 290 30 510 20 340 Номограмма для определения риска развития значительной гипербилирубинемии (Bhutani) 1 - зона высокого промежуточного риска 2 - зона низкого промежуточного риска. Показания к проведению операции обменного переливания крови у доношенных и поздних недоношенных детей (ГВ 35-37 нед) в раннем неонатальном периоде Эффект ОЗПК • Устранение гемолиза за счет выведения эритроцитов с фиксированными АТ • Удаление свободных антиэритроцитарных антител • Выведение билирубина ПОКАЗАНИЯ К ОЗПК: При рождении: • Билирубин пуповинной крови у доношенных - более 68 мкмоль/л, у недоношенных – более 51 мкмоль/л Первые сутки жизни • Почасовой прирост билирубина у доношенных – более 6,8 мкмоль/л•ч, у недоношенных – более 5,1 мкмоль/л •ч • Анемия в первые часы жизни – гемоглобин менее 120 г/л Вторые и более сутки жизни • Уровень билирубина у доношенных – более 340 мкмоль/л, у недоношенных – более 280 мкмоль/л Заменное переливание крови подбор трансфузионных сред • Конфликт по Rh: Rh-отрицательная одногруппная с кровью ребенка эритроцитарная масса и плазма • Конфликт по АВО: эритроцитарная масса 0(1) группы, резус-фактор ребенка и одногруппная плазма. • Конфликт по Rh и АВО: Rh-отрицательная 0(1) группы крови и одногруппная плазма • Конфликт по редким факторам: донорская кровь, не имеющая «конфликтного» фактора Технология проведения ОЗПК • Соблюдение техники переливания крови и санэпидрежима • Место проведения – кувез или реанимационный столик • Промывание катетера гепарином • Соотношение эритромассы и плазмы = 2:1 • Проведение ЗПК дробными порциями: доношенные – по 10-20 мл, недоношенные – по 5-10 мл • Профилактика гипокальциемии и гипогликемии - введение 1-2 мл 10% р-ра глюконата кальция + 5-10 мл 10% р-ра глюкозы через каждые 100 мл компонентов крови • Введение антибиотика в пупочный катетер • Продолжительность операции – 1,5 – 2 часа Согласно Приказу Минздрава России от 2 апреля 2013 г. N 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов» при трансфузии (переливании) донорской крови и (или) эритроцитсодержащих компонентов новорожденным: • переливаются эритроцитсодержащие компоненты, обедненные лейкоцитами (эритроцитная взвесь, эритроцитная масса, отмытые эритроциты, размороженные и отмытые эритроциты); • при подборе компонентов донорской крови для трансфузии (переливания) учитывается, что мать является нежелательным донором свежезамороженной плазмы для новорожденного, поскольку плазма матери может содержать аллоиммунные антитела против эритроцитов новорожденного, а отец является нежелательным донором эритроцитсодержащих компонентов, поскольку против антигенов отца в крови новорожденного могут быть антитела, проникшие из кровотока матери через плаценту; • наиболее предпочтительной является трансфузия негативного по цитомегаловирусу эритроцитосодержащего компонента; • не допускается переливание свежезамороженной плазмы вирус (патоген) инактивированной реципиентам детского возраста, находящимся на фототерапии. • Для заменного переливания крови используются эритроцитсодержащие компоненты со сроком хранения не более 5 дней с момента заготовки компонента. • Подбор компонентов донорской крови осуществляется в соответствие с группой крови и резус-фактором реципиента Ведение ребенка в послеоперационном периоде: • Продолжить мониторинг витальных функций; • Энтеральное питание начинать не ранее, чем через 3-4 часа после ОЗПК; • Продолжить фототерапию; • Продолжить поддерживающую и симптоматическую терапию; • Удаление пупочного катетера сразу после операции не рекомендуется в • связи с вероятностью повторного проведения ОЗПК; • Контроль уровня билирубина выполняется через 12 часов после ОЗПК, далее по показаниям, но не реже 1 раза в 24 часа до 7 суток жизни; • Контроль гликемии через 1 час после ОЗПК, далее по показаниям; • Согласно Приказу МЗ РФ №183н после окончания трансфузии (переливания) донорской крови и (или) ее компонентов донорский контейнер с оставшейся донорской кровью и (или) ее компонентами (5 мл), а также пробирка с кровью реципиента, использованная для проведения проб на индивидуальную совместимость, подлежат обязательному сохранению в течение 48 часов при температуре 2-60 С в холодильном оборудовании. Наблюдение за ребенком с непрямой гипербилируюинемией на амбулаторном этапе Лечение желтух с прямой гипербилирубинемией и смешанной гипербилирубинемией (холестатические и печеночные): - Лечение основного заболевания (ВПР, ВУИ, гепатит) - Фармакотерапия с желчегонной и гепатопротекторной целью ФЕНОБАРБИТАЛ • Доказано потенцирование конъюгации билирубина • Эффект слабый, появляется поздно - на второй неделе лечения, при применении высоких доз • Высокая частота побочных эффектов (синдром угнетения, отдаленные последствия) • В ТЕЧЕНИЕ 15 ЛЕТ В ЕВРОПЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЙ НЕ ИСПОЛЬЗУЕТСЯ!!! ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ • Введение раствора глюкозы (а также плазмы, альбумина, реополиглюкина, гемодеза) не влияет на уровень билирубина в крови • Назначение инфузионной терапии (р-р глюкозы, р-р электролитов) определяется другими показаниями (синдром рвоты, потеря жидкости при фототерапии и невозможность восполнить их энтеральным путем и т.п.) 30% раствор L-карнитина В 1 мл раствора содержится 0,3 г L-карнитина ЭЛЬКАР Фармакотерапевтическая группа: метаболическое средство Форма выпуска: флаконы по 50 и 100 мл Карнитин – витаминоподобное низкомолекулярное вещество Препарат метаболического действия – активация внутриклеточного метаболизма ЭЛЬКАР (20% р-р карнитина) • Доказана эффективность в рандомизированных исследованиях при гипоконъюгационных желтухах у новорожденных • Возможно назначение при конъюгационной желтухи, требующей консервативного лечения, после 4-5 дня жизни в дозе 60-150 мг/сутки (5-10 капель 2 раза в день 2-4 недели) Желчегонные препараты, содержащие желчь • Аллахол • Холензим • Урсосан Механизм действия: содержат желчные кислоты (I, II, III), дающие желчегонный холеретический эффект. Аллахол Состав: бычья желчь+ крапива +чеснок+ активированный уголь Действие: Желчегонное Показания в периоде новорожденности отсутствуют, но есть противопоказания Холензим Состав: желчь+ порошок поджелудочной железы + порошок слизистой оболочки тонкого кишечника крупного рогатого скота Действие: Желчегонное Показания в периоде новорожденности отсутствуют, но есть противопоказания (жизненно опасен !!!) УРСОСАН Урсодеоксихолевая кислота впервые была обнаружена в желчи бурого медведя в 1902 г., что и нашло отражение в названии (ursus (лат.) – медведь). Является единственной нетоксичной среди всех желчных кислот. ЛЕЧЕБНЫЕ ЭФФЕКТЫ УРСОСАНА I. Антихолестатический блок • Антихолестатический • Литолитический • Гипохолестеринемический II. Гепатопротективный блок • Гепатопротективный • Цитопротективный • Антифибротический • Иммуномодулирующий • Антиоксидантный • Регуляция апоптоза ПОКАЗАНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ И В ПЕРВЫЕ МЕСЯЦЫ ЖИЗНИ • Синдром холестаза любой природы • Паренхиматозные желтухи - Гепатит - Токсические поражения печени ПРИ НЕПРЯМЫХ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯХ (ГИПОКОНЪЮГАЦИЯ, ГЕМОЛИЗ) НАЗНАЧЕНИЕ УСОСАНА НЕ ПОКАЗАНО !!! ГЕПАТИТЫ - урсосан назначается в дозе 10-15 мг/кг в сутки в 2-3 приема (во время еды) ХОЛЕСТАЗ - урсосан назначается в дозе 30-40 мг/кг в сутки в 2-3 приема (во время еды) КУРС: от 3 недель до 3 месяцев МУКОВИСЦИДОЗ – урсосан назначается в дозе 20-30 мг/кг в 2-3 приема от 6-24 месяцев до пожизненного приема ХОФИТОЛ • ЛЕКАРСТВЕННый препарат РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, является вытяжкой из водного экстракта сока листьев артишоков Лечебные эффекты хофитола Гепатопротектор растительного происхождения Проявляет антиоксидантную активность Увеличивает отток желчи Уменьшает внутрипеченочный холестаз Обладает мягким диуретическим эффектом Снижает содержание азотистых веществ в крови Показания к назначению хофитола • Холестаз • Гепатиты различной этиологии, жировой гепатоз • Ацетонемия • Хронический нефрит • Атеросклероз, ожирение • Гестозы беременной Формы выпуска: • Раствор для инъекций в ампулах --5 мл для в/в и в/м применения 1 мл……….20 мг 1 амп………100 мг • Раствор для приема внутрь флаконы 120 мл (1мл………..200 мг) Схема применения хофитола Детям 0-1 месяца 0,3-0,5 мл. (5-10кап)р-ра, 3 раза в сутки за 20 мин до еды Эссенциале Состав: Эссенциальные фосфолипиды, витамины Механизм действия: гепатопротективное действие Показания: гепатиты, жировая дегенерация печени Из инструкции: ПРЕПАРАТ ПРОТИВОПОКАЗАН ПРИ ВЫСОКОЙ НЕПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ !!! Другие препараты • Холосас • Карсил (силимарин) • ЛИВ-52 • Галстена • Гепатон (Эдас) • Гепатон (Арт Лайф) Аллохол, эссенциале, хофитол, урсосан ПРИ НЕПРЯМЫХ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯХ (ГИПОКОНЪЮГАЦИЯ, ГЕМОЛИЗ) НЕ ПОКАЗАНЫ !!! Конъюгационные желтухи: Элькар Холестатические желтухи: Урсосан Хофитол Печеночные желтухи: Урсосан Хофитол НЕ ДОЛЖНО ИСПОЛЬЗОВАТЬСЯ как метод лечения желтухи «от грудного молока» отнятие от груди!!! Аргументы: Высокий риск перевода на искусственное вскармливание, что для ребенка значительно опаснее желтухи от грудного молока Терапия транзиторного холестаза включает: • адекватное лечение основного заболевания; • ограничение использования потенциально гепатотоксичных лекарств и препаратов крови; • максимально раннее начало энтерального питания; • назначение урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк-суспензии) в дозе 20–30 мг/кг/сут. • Использование большинства других желчегонных препаратов, содержащих первичные ЖК, в неонатальном периоде ограниченно, так как для этого периода характерно их высокое образование; • лечебное питание с повышенным содержанием СЦТ (Алфаре, Нутрилон пепти-ТСЦ и др.) • при длительности холестаза более 10–14 дней показано назначение жирорастворимых витаминов: • – витамин Д3 — 800–1200 МЕ/день; • – витамин E — 15–20 МЕ/кг/день; • – витамин A — 1100 МЕ/день; • – витамин K — 1–2 мг/день — важным условием является отсутствие данных витаминов в парентеральном питании ребенка. |