Иммунодефицитные состояния и их коррекция Лабораторная оценка иммунного статуса
 Скачать 1.03 Mb.
|
Иммунодефицитные состояния и их коррекцияЛабораторная оценка иммунного статусаТесты 1 уровня Общее количество лейкоцитов Абсолютное и относительное количество лимфоцитов Абсолютное и относительное количество Т- и В- лимфоцитов Содержание иммуноглобулинов основных классов (A,M,G) в сыворотке Фагоцитарная активностьлейкоцитов Тесты 2 уровня Иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) Содержание IgE и др. Иммунопатологические состоянияИммунодефицитные состояния Аллергические заболевания Аутоиммунные заболевания Иммунопролиферативные заболевания Иммунодефицитное состояниеклинико-иммунологический синдром со снижением эффекторных звеньев ИС и неспецифических факторов защиты, являющийся фактором риска и участником патогенеза
аллергических заболеваний аутоиммунных заболеваний опухолевого роста Клинические синдромы – маркеры ИДСI. Инфекционный синдромПричина: неспособность организма к элиминации возбудителя при инфекционных заболеваниях Клинические проявления:
Основные факторы антимикробной защиты
Инфекционный синдром при недостаточности IgАОсновная характеристика – инфекционные процессы бактериального происхождения Наиболее часто встречающаяся форма - дефицит IgA Превалируют бактериальные инфекции слизистых оболочек респираторного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов Не требует заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов Инфекционный синдром при недостаточности IgGДефицит IgG (80% всех сывороточных Igg)
IgG2 : основная биологическая роль резистентность - к полисахаридам Str. pneumoniae, H. influenza, Ps. aeruginosa, а также против дифтерийного и столбнячного токсинов IgG3: основная биологическая роль – участие формировании гуморального иммунитета к некоторым возбудителям заболеваний бронхо-легочного аппарата (нейссерии, бранхамеллы) и ЛОР-органов IgG4 - При наличии клинических проявлений ИДС требует заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов Инфекционный синдром при недостаточности IgMДефицит IgМ
ассоциируется с повышенной чувствительностью к диплококковой флоре Лечение: требует превентивной антибактериальной терапии в течении 6-12 месяцев после спленэктомии заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов не показана. Инфекционный синдром при недостаточности клеточного звенаОсновная характеристика: инфекционные осложнения вирусной и грибковой этиологии Т-зависимые факторы противовирусной резистентности:
Т-киллерная активность При дефиците Th2-цитокинов может присоединяться дефицит IgA Инфекционный синдром при дефиците факторов неспецифической резистентностиНедостаточность фагоцитоза.
незавершенность фагоцитоза: гематогенная диссеминации инфекции и последующее развитие гнойно-септических процессов во внутренних органах (стимуляция фагоцитоза) нарушения хемотаксиса: «холодные» абсцессы Недостаточность компонентов комплемента. дефицит различных факторов классического и альтернативного путей активации комплемента: рецидивирующие пиогенные инфекции дефектами терминальных компонентов: рецидивирующие менинго- и гонококковые инфекции (менингиты, артриты) В некоторых случаях может быть сниженной резистентность к другим типам возбудителей: грибам, паразитарным инвазиям, некоторым представителям герпесвирусов II. Аллергический синдром при ИДСЧастота: 8-25%% Как правило, имеет характер монопроявлений.
реже встречаются поражения респираторного тракта В большинстве случаев сочетается с инфекционным синдромом Коррекция ИДС приводит к исчезновению аллергологической симптоматики Гиперчувствительность немедленного типа при ИДСПричины:
компенсаторная гиперпродукция IgE в слизистых оболочках вследствие дефицита sIgA При а- и глубокой гипогаммаглобулинемии, когда угнетается синтез антител всех классов, подавлены и атопические реакции (при вторичных ИДС практически не встречаются) Гиперчувствительность замедленного типа при ИДСОсновные причины :
относительная гиперпродукция Th1-цитокинов при недостаточности Th2-цитокинов III. Пролиферативный синдром при ИДСВиды:
опухолевый синдром является следствием снижения эффекторных функций Т-лимфоцитов, осуществляющих иммунобиологический надзор за мутировавшими клетками. IV. Аутоиммунный синдром при ИДСРаспространенность - 2-5% практически никогда не бывает самостоятельным механизмы их формирования до конца не ясны показанием для коррекции иммунных нарушений является только их сочетание с инфекционным синдромом V. Другие проявления ИДСнейроиммуноэндокринные дисфункции (связаны с нарушением продукции и/или рецепции веществ, продуцируемых клетками иммунной, нервной и эндокринной систем) К л а с с и ф и к а ц и я И Д СПо происхождению
Классификация ИДС по происхождениюПервичные (врожденные, генетически обусловленные) Вторичные (приобретенные) Физиологические (при беременности, инволютивные) Первичные иммунодефицитные состояния Состояние проблемы первичных иммунодефицитовГиподиагностика
своевременно (или вообще) не оказывается необходимая помощь Гипердиагностика неадекватное проведение иммунокорригирующих вмешательств изменение режимов вакцинации Создание специализированных диагностических центров дополнительные диагностические возможности дополнительные лечебные возможности дополнительные возможности проведения исследований по проблеме ПИДС Ведется поиск новых терапевтических возможностей Классификация первичных ИДСНедостаточность гуморального звена (до 75% случаев)
Недостаточность клеточного звена иммунитета (до 10% случаев) синдромы Незелофа и Ди Джорджи Комбинированные ИДС Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, синдром Луи-Бар, синдром Вискотта-Олдрича и др. Нарушения кооперации Т – и В-лимфоцитов (цитокиновая недостаточность) Недостаточность системы комплемента Недостаточность системы фагоцитоза синдром Джоба, синдром Чедиака-Хигаси, ХГБ Метаболические дефекты недостаточность аденозиндезаминазы Недостаточность системы местного иммунитета Малые (минорные) аномалии иммунной системы Опорные пункты в диагностике ПИДСОсобенности инфекционного синдрома (далее) Ассоциированные синдромы (далее) Панель скринирующих тестов
Подсчет лейкоцитарной формулы Определение содержания комплемента и его компонентов Кожные реакции ГЗТ ПИДС, выявляемые этой панелью Х-сцепленная агаммаглобулинемия Общая вариабельная иммунная недостаточность Гипер-IgM- синдром Селективный дефицит IgA Тяжелый комбинированный иммунодефицит Синдром Вискотта-Олдрича Нейтропении Особенности инфекционного синдрома при первичных иммунодефицитахПовторные (чаще обычного) хронические инфекции Мультифокальные инфекции Необычно протекающие инфекции Редкие возбудители Частая ассоциация с неинфекционными синдромами Первичные иммунодефицитные состояния: 10 настораживающих признаков (И.Б.Резник, 1999)Частые заболевания отитом (не менее 6-8 раз в течение 1 года) Несколько подтвержденных серьезных синуситов (не менее 4-6 раз в течение 1 года) Более двух подтвержденных пневмоний Повторные глубокие абсцессы кожи или внутренних органов Потребность в длительной терапии антибиотиками для купирования инфекции (до 2 месяцев и более) Потребность во внутривенном введении антибиотиков для купирования инфекции Не менее двух глубоких инфекций в анамнезе (менингит, остеомиелит, сепсис, целлюлит) Отставание грудного ребенка в росте и массе Персистирующая молочница или грибковое поражение кожи в возрасте старше 1 года В семье: наличие первичных иммунодефицитов, факты ранних смертей от тяжелых инфекций или наличие одного из выше перечисленных симптомов Ассоциированные неинфекционные синдромы при ПИДС
Грубое отставание в физическом развитии Аутоиммунная патология Гематологические расстройства Аллергические и псевдоаллергические проявления Дерматологические симптомы (дерматиты, сыпи, алопеция, телеангиэктазии и др.) Эндокринопатии Неврологические проявления Онкологические заболевания Дефициты антителообразованияС синдромом агаммаглобулинемии
Общая вариабельная иммунная недостаточность Дефициты отдельных классов иммуноглобулинов Селективный дефицит IgA (1:500-700) Гипер-IgM-синдром Дефицит отдельных классов IgG и др. агаммаглобулинемия суммарное количество иммуноглобулинов не превышает 2,5 г/л, в том числе количество IgG не превышает 2 г/л. гипогаммаглобулинемия суммарное содержание иммуноглобулинов ниже нижней границы возрастной нормы, но более 2,5 г/л. селективный дефицит IgA концентрация сывороточного IgA не более 0,02 г/л. Болезнь БрутонаСтарт: после 6-18 месяца жизни Клинические проявления: определяются синдромом агаммаглобулинемии Инфекционный синдром
У всех: рецидивирующие бронхиты и пневмонии, отиты, пиодермии, гнойные менингиты, остеомиелиты У 70% - упорная диаррея, связанная с бактериальной инфекцией Резистентность к вирусным инфекциям сохранена Аллергический синдром: ГЗТ и псевдоаллергические реакции Пролиферативный синдром не типичен Аутоиммунные поражение связаны с клеточной цитотоксичностью Другие проявления: гипоплазия лимфоидной ткани (не бывает аденоидов и гипертрофированных миндалин; лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличиваются даже в периоды обострения процесса) Лечение: заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов антибактериальная терапия симптоматическая терапия Причина: эндогенный дефект В-лимфоцитов, приводящий к нарушению терминальной дифференцировки Клинические формы
С преобладанием В-клеточного ИДС (агаммаглобулинемия) Старт (пики ухудшений) до 3 лет 6-8 лет 29-30 лет 55-60 лет Прогноз: неизвестен. Имеет тенденцию к расширению симптоматики и ухудшению течения Другие проявления: различные гематологические нарушения (нейтропении, гемолитическая анемия) Диагностика и лечение общей вариабельной иммунной недостаточностиДиагностика
исключение других причин агаммаглобулинемии различное количество В-лимфоцитов поздний дебют Лечение заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов Т-ориентированная иммуномодуляция симптоматическая терапия Заместительная терапия синдромов агаммаглобулинемии: иммуноглобулиныПрепаратами выбора являются иммуноглобулины для внутривенного введения (Endoglobulin, Intraglobin, Venimmun, Gammagard, Gamimmun, Sandoglobulin, Gammanativ и др.)
не содержат балластных белков, поэтому возможно использование высоких доз препарата технология изготовления исключает вирусную трансмиссию Тактика ввдения ВВИГ
Кратность введения: 1 раз в месяц или ¼ дозы 1 раз в неделю Темп насыщения зависит от клинической ситуации (в среднем 1 р/4-5 дней, начиная с 1р/1-2 дня, затем – до 7) Замещение проводится до достижения нижней границы возрастной нормы Клиническое улучшение обычно коррелирует с посттрансфузионным уровнем IgG> 2 г/л. Препараты Igg не следует вводить непосредственно перед активной иммунизацией и на ее фоне (исключение – гепатит В и столбняк) Дозы, эквивалентные 0,3-0,4 г/кг ВВИГ
Нативная плазма: 15-20 мл/кг Заместительная терапия синдромов агаммаглобулинемии: нативная плазмаНативная плазма
сенсибилизация активация комплемента важен отказ от случайных доноров; возможна иммунизация донора С целью заместительной терапии не используютсяСухая лиофилизированная плазма
индукция аллергических и псевдоаллергических реакций (вследствие высокого содержание полимерных и агрегированных IgG и денатурации нестабильных белковых компонентов ) Иммуноглобулины для внутримышечного введения невозможность введения больших доз трудность дозирования травматичность Селективный дефицит IgAКритерии диагностики: содержание IgA в сыворотке < 0,02 - 0,05 г/л Полиэтиологичное заболевание
вследствие аутоиммунных процессов в сочетании с другими иммунологичесикми синдромами и др. Доминирует симптоматика, связанная со слизистыми респираторного тракта (риниты, БА) вследствие компенсаторного синтеза IgE Создаются предпосылки для развития дисбиотических нарушений и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта Лечение селективного дефицита IgAВ фазе клинической компенсации - не показано При наличии минимальных (местных) проявлений – симптоматическая терапия Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов может быть показана только при сопутствующем дефиците антител других классов, если инфекционные осложнения в большей степени обусловлены им, а не собственно СНИА Назначение иммунотропных лекарственных средств не приводит к повышению концентрации IgA, но может сокращать сроки инфекционных проявлений Первичные дефициты клеточного звенаСиндром Ди Джорджи (а- или гипоплазия тимуса) Причина: нарушение развития органов и тканей из III-IV глоточных карманов Клинические проявления: отсутствие или недоразвитие нижней челюсти, тимуса, паращитовидных желез Принципы лечение:
Синдром Незелофа Комбинированные формы первичных ИДС: синдром Вискотта-ОлдричаПричина: дефект Х-хромосомы, приводящий к синтезу WASP-белка, нарушающего процесс гемопоэза Клинические проявления
Атопический дерматит Рецидивирующие и хронические микробно-воспалительные заболевания различной локализации Лабораторные признаки: дефицит IgA; гиперпродукция IgE; дисфункция Т-лимфоцитов Синдром Вискотта-Олдрича: лечение
Трансплантация костного мозга (с 1968 г.) Спленэктомия Лечение и профилактика инфекционных осложнений антибиотики ВВИГ - по общим правилам иммунизация (HIB, менинго- и пневмококковая вакцины, столбнячный и дифтерийный анатоксины) постэкспозиционная профилактика Гемотрансфузии Симптоматическая терапия Средняя продолжительность жизни: 1960 г. - 4 года; 1994 г. - 11 лет Причины смерти: 1/4 - кровотечения; 1/4 - онкологические заболевания; 1/2 - инфекционные осложнения Дефициты системы фагоцитозаРазличные варианты нейтропений Редкие синдромы
C нарушением хемотаксиса (синдромы Джоба, Чедиака –Хигаси) С нарушениями килородного метаболизма (хроническая грануломатозная болезнь – 4 варианта) и др. Дефициты системы фагоцитоза (гипер-IgE-синдром, синдром Job)Является редким ИДС, но по частоте не уступает некоторым другим Преобладает у мальчиков Клинические проявления
Атипичный экзематозный дерматит (развивается в первые недели жизни, типичная локализация – кожа лица и разгибательных поверхностей конечностей; сильный зуд) Несмотря на высокое содержание IgE атопический дерматит и бронхиальная астма не развиваются Чрезвычайно высокий уровень IgE (>1000 kE/ml) + упорная и частая эозинофилия Другие проявления: физическое развитие без отклонений; нередко – грубые черты лица; часто – переломы трубчатых костей) Дефициты системы фагоцитоза (гипер-IgE-синдром, синдром Job): лечениеОсновной метод лечения – постоянное (пожизненное) назначение антимикробных средств Иммуномодулирующая терапия неэффективна и не показана Иммунореконструкция (трансплантация костного мозга) не показана Заместительная терапия показана только при массивных гнойных инфекциях Лечение дерматита – по принципам лечения атопического дерматита с использованием топических ГКС и увлажняющих кремов Системные ГКС не эффективны и не показаны Прогноз: относительно благоприятный Первичные дефициты системы комплемента (клинические проявления)Дефицит С1, С2 или С4: ведущий синдром - иммунокомплексный с редкими пиогенным инфекциями Дефицит С3: ведущий синдром - инфекционный, сходным с синдромом агаммаглобулинемии Дефицит С5-С9: возвратные нейссериальные инфекции в виде повторных эпизодов септицемии, менингитов, артритов Дефицит ингибитора С1: наследственный ангионевротический отек Лечение:
Что делать при подозрении на ПИДС?Отправным моментом в постановке диагноза является инфекционный синдром в сочетании с одним или несколькими ассоциированными синдромами Связаться со специализированным центром; оптимальными вариантом является госпитализация ребенка для углубленного обследования и определения тактики ведения больного При установлении мутации - обследование членов семьи больного Принципы лечения ПИДСГенноинженерная терапия (ген аденозиндезаминазы) Заместительная терапия
Дефицит аденозиндезаминазы: АДА/полиэтиленгликоль Первичный дефицит IL-2: рекомбинантный IL-2 Недостаточность ингибитора С1: рекомбинантный C1 ING X-сцепленый гипер-IgM-синдром: растворимый CD 40 (изучается) Трансплантация костного мозга Вариант: обработка пересаживаемых клеток моноклональными антителами к рецепторам Т-лимфоцитов Трансплантация тимуса Вариант: тимус в блоке с грудиной Иммуномодулирующая терапия (самостоятельного значения не имеет) Симптоматическая терапия Вакцинация (обсудить возможность и целесообразность) Вакцинация при первичных ИДСНеобходимо решить вопрос о целесообразности
Вакцинация может быть неэффективна Вакцинация может быть очень важна Вакцинация может иметь диагностическую ценность Возможности вакцинации После эффективной реконструктивной терапии – через 1 год, но не ранее 2-летнего возраста Противопоказаны живые вакцины Возможно использование убитых вакцин (коклюш, дифтерия, столбняк, инактивированная полиовакцина, гепатит В) Вторичные иммунодефицитные состояния Рабочая классификация ВИДС, 1971 (по этиологическому признаку)Вирусные инфекции Бактериальные инфекции (туберкулез, атипичный микобактериоз) Протозойные и глистные инвазии (токсоплазмоз, хламидиоз, описторхоз и др.) Иммунодепрессивное вличние ксенобиотиков окружающей среды Влияние иммунодепрессантов, применяемых с лечебной целью Белково-энергетическая недостаточность, гиповитаминозы Рабочая классификация ВИДС (Институт иммунологии РАМН, 1997)Транзиторный ВИД (до 6 месяцев) Системный ВИД (более 6 месяцев)
Отсутствуют критерии следующих классификаций ВИДСпо течению (острое, подострое, хроническое) по степени тяжести (легкая, среднетяжелая и тяжелая) Стадии формирования ВИДССнижение количества CD 8+-лимфоцитов. Следствие: повышение CD4/CD8, Igg A, M, G Клинические проявления: дисбактериоз кишечника и слизистых оболочек1-2 степени, герпетические поражения Снижение количества В-лимфоцитов Следствие: сохранение повышенных значений CD4/CD; нормализация или нерезкое снижение уровня, Igg A,М,G Клинические проявления: те же Снижение количества CD4+лимфоцитов при сохранении дефицита СD8+ и В-лимфоцитов Клинические проявления: развитие инфекционного синдрома Деструкция генетического аппарата лимфоцитов и необратимое снижение из количества Диагностика ВИДС (2)
Неспецифическое иммунодепрессивное влияние инфекцииСтресс
фаза резистентности (4-7 дни): нормализация количества CD3-клеток и ПФТ; повышается количество предшественников и зрелых клеток с фенотипом CD8+, снижается активность фагоцитов фаза исхода (после 7 дня): флуктуацией субпопуляционного состава Т-лимфоцитов с постепенной нормализацией остальных показателей отсутствие нормализации количества CD3+ в фазе исхода является показанием для иммунокорригирующих мероприятий Повышенный уровень IgG, том числе в составе ЦИК Интоксикация, гормональный дисбаланс, снижение функции пораженного органа и др. Иммунодепрессивное влияние бактерийДействие факторов агрессии (протеазы, разрушающие иммуноглобулины, интерферон, компоненты комплемента и др.). Исчезает после адекватно проведенной антибактериальной терапии Персистенция бактерий в иммунокомпетентных клетках (микобактерии, диплококки, некоторые виды шигелл и др.).
ускользание возбудителя от иммунного ответа Потребность в иммунокоррекции: как правило, отсутствует при адекватной антибактериальной терапии Иммунодепрессивное влияние вирусовИнфекция иммунокомпетентных клеток
Тяжелый персистирующий иммунодефицит (системная герпетическая инфекция, ЦМВИ, гепатиты В и С и др.) Фатальный иммунодефицит, связанный и ВИЧ (СПИД) Депрессивное влияние вирусных белков (филовирусная инфекция, ОРВИ) Потребность в иммунотропной терапии: возможно использование ИТЛС с противовирусным действием; препаратов тимуса; индукторов интерферона и др. Вирусы, поражающие лимфоциты и макрофаги
Иммунодепрессивное влияние микоплазм и хламидийМикоплазмы Условие для активации и генерализации : исходный дефицит -интерферона. Собственные механизмы иммуносупрессии:
адсорбция на лимфоцитах (специфическое свойство): реструктуризация их рецепторного аппарат клеток, и, соответственно, снижение функциональной активности продукция протеаз (некоторые виды микоплазм): избирательное разрушение иммуноглобулин Хламидии Условие для активации и генерализации : исходный дефицит -интерферона. Собственные механизмы иммуносупрессии: дезорганизация иммунного ответа в очаге воспаления (когда CD4+ и CD8+-клетки, IgA и IgG оказываются рассредоточенными в разных участках очага) Потребность в иммунокоррекции: доказательных данных нет Экологические ВИДС: факторы формирования ВИДСкумулятивное действие низких доз токсикантов или однократное - массивных стресс супрессивное влияние присоединяющихся инфекций; неконтролируемое использование лекарственных средств, в том числе с иммуносупрессивной активностью и т.д. Виды ксенобиотиков (Ю.Е.Вельтищев, 1991 г.)продукты полного и частичного сгорания топлива продукты химической промышленности продукты бытовой и сельскохозяйственной химии тяжелые металлы неорганическая пыль биологические поллютанты Механизмы воздействия ксенобиотиковАктивация процессов перекисного окисления липидов Замещение цинка, селена и других биологически значимых элементов солями тяжелых металлов в кофакторах ферментов; угнетение ключевых ферментов антиоксидантной системы организма (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза) Последствия: Деструкция липидсодержащих структур Нарушение ферментации процессов Клинические особенности экологических ВИДСвидимый диссонанс между незначительным изменением количественных показателей иммунного статуса и выраженностью клинических проявлений ВИДС (“дисрегуляция”) изменение показателей неспецифической резистентности организма (снижение бактерицидной активности кожи, фагоцитарной активности лейкоцитов, активности лизоцима и т.д) выраженные атрофические изменения слизистых оболочек респираторного тракта и ЛОР-органов Потребность в иммунокоррекции: есть; обязательно использование антиоксидантов Особенности посттравматических ВИДСпосттравматический иммунодефицит является патогенетическим фактором, подавляющим развитие аутоиммунных процессов посттравматический иммунодефицит является патогенетическим фактором различных посттравматических процессов Потребность в иммунокоррекции (обсуждается через 4 недели)
В- и комбинированных ВИДС: не показано из-за неясности механизма форрмирования В-ВИДС Принципы терапии ВИДСВ острой стадии: интенсивная терапия основного заболевания и выведение больного в стадию ремиссии В стадии ремиссии: проведение иммунореабилитационных мероприятий
|