ГЛАВА 1 ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ Требования, предъявляемые к глазным каплям и офтальмологическим растворам. Внутриаптечная заготовка.
Капли глазные – по определению, приведенному в ГФ, - официнальная лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. Применяют водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями. Их должны изготавливать в асептических условиях. В их состав не должны входить такие вещества, как эфирные масла, растворы, обладающие сильными кислотными или щелочными свойствами. Наиболее часто в аптеках изготавливают водные растворы лекарственных веществ для глазных капель, примочек, промываний, орошений слизистой глаз.
Стерильность
В норме защитную функцию выполняет лизоцим – природное антибиотическое вещество, содержащееся в слезной жидкости, лизирующие микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости обычно уменьшается, и конъюнктива оказывается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Инфицирование глаза нестерильными растворами может вызвать тяжелые последствия, иногда приводящие к потере зрения.
Основной метод стерилизации глазных капель термический – насыщенным паром в паровом стерилизаторе при 120 +/-2`C, ряд растворов (атропина сульфат, дикаин, калия йодид, кислота аскорбиновая, левомицетин, натрия йодид, натрия сульфацил, новокаин, этилморфина гидрохлорид, капли с рибофлавином сложного состава и др.) стерилизуют текучем паром при 100 С.
Если вещества не выдерживают даже щадящий режим стерилизации, или режим стерилизации для раствора не установлен, то глазные капли готовят в асептических условиях на стерильном растворителе (вода очищенная, 0,9%-ныйрастворнатрия хлорида или раствор термостабильного вещества). Применяют метод стерилизации фильтрованием.
Термическими методами не стерилизуют растворы резорцина, квасцов, колларгола, протаргола, трипсина, лидазы, антибиотиков (кроме левомицетина), цитраля, адреналина гидрохлорида и некоторых других веществ.
Глазные капли отпускают в многодозовой упаковке, поэтому при вскрытии флакона в домашних условиях капли могут подвергать вторичному микробному загрязнению (на вторые сутки – при использовании глазной пипетки и на пятые сутки – при использовании капельницы). Капли с натрия сульфацилом остаются стерильными до полного использования раствора.
Для сохранения стерильности при многократном применении глазных капель в домашних условиях разрешено применять (по указанию врача) консерванты: нипагин (0,05 – 0,25%), смесь нипагина (0,18%) и нипазола (0.02%), хлорбутанолгидрат (0,5%), 5 бензиловый спирт (0,9%), сорбиновую кислоту (0,1%), бензалконий хлорид (0,01%), додепилдиметилбензиламмония хлорид (0,01%) и др.
Консерванты шире используют в промышленном производстве, в аптеках же роль консерванта в глазных каплях выполняет кислота борная (1,9-2%), если она выписана в рецепте, совместно с левомицетином (0,15%). Борная кислота может одновременно выполнять функции и стабилизатора ряда веществ, и изотонирующего компонента.
Изотоничность
Офтальмологические растворы должны быть изотоничны со слезной жидкостью (за исключением случаев, когда лекарственные вещества выписаны в высоких концентрациях, а также при приготовлении растворов колларгола и протаргола).
В норме слезная жидкость и плазма крови имеют равное осмотическое давление. Такое же давление создает 0,9%-ный раствор натрия хлорида, находящийся в равных условиях с биологическими жидкостями. Офтальмологические растворы должны иметь осмотическое давление как у 0,9%-ного раствора натрия хлорида с допустимыми колебаниями +/- 0,2%, т.е. в пределах от 0,7 до 1,1%.
Капли ниже 0,7% эквивалентной концентрации натрия хлорида подлежат изотонированию до 0,9%. При этом добавляют вспомогательные вещества разрешенные ГФ, с учетом совместимости компонентов. Наиболее часто для этих целей использую натрия хлорид.
При введении в глаз гипотоничных растворов появляются болевые ощущения. В отдельных случаях допускается применение гипотонических растворов, о чем должно быть указано в соответствующих частных статьях.
Гипертонические растворы, выписанные врачом в рецепте, в аптеках изготавливаю, и отпускают больному без изменения состава. Растворы, компоненты которых в совокупности повышают осмотическое давление капель более 1,1% эквивалентной концентрации натрия хлорида, необходимо рассматривать как специальные прописи гипертонической концентрации.
Лекарственные вещества, выписанные в малых количествах (примерно сотые доли грамма в 10мл раствора), практически не влияют на осмотическое давление глазных капель. В таких случаях глазные капли изготавливаются на 0,9%-ном изотоническом растворе натрия хлорида с растворами фурацилина( 1:5000); рибофлавина (1:5000); цитраля (1:1000; 1:2000)% левомицетина (0,1-0,25%).
В ряде случаев выписанные лекарственное вещество само изотонирует часть объема, поэтому остальной объем раствора изотонируют, добавляя натрия хлорид или другие вспомогательные вещества, разрешенные фармакопеей. Необходимое количество изотонирующего компонента рассчитывают, используя изотонический эквивалент по натрию хлориду.
Изотонический эквивалент натрия хлорида показывает, какое количество натрия хлорида в равном объеме и равных условиях создает такое же осмотическое давление, как 1г лекарственного вещества. В ГФ включена таблица изотонических эквивалентов по натрию хлориду для ряда веществ. Изотонические эквиваленты можно найти и в других нормативных документах.
Принцип расчета изотонической концентрации и массы изотонирующего вещества (натрия хлорида) с использованием изотонического эквивалента по натрию хлориду разберем на конкретном примере:
Пример 1.
Rp.:Solutionis Ephedrini hydrochloride 1%-10ml
D.S.:По 2 капли в правый глаз 3 раза в день.
Изотонический эквивалент эфедрина гидрохлорида 0,28. По пропорции находят, какому количеству натрия хлорида эквивалентно выписанное в прописи количество эфедрина гидрохлорида (0,1).
1,0 --------0,28 (NaCL)
0,1--------ХХ=0,028 г.
Чтобы раствор был изотоничен слезной жидкости, количество эфедрина гидрохлорида должно быть эквивалентно 0,09 г натрия хлорида (0,9%-ный раствор для объема 10 мл).недостающее количество (0,09-0,028=0,068) восполняют, добавляя натрия хлорид (0,068 или 0,07).
Качественная характеристика, заключающаяся в терминах « изо-, гипо-, гипер- изотонический раствор» является недостаточной для использования в современной медицинской и фармацевтической практике. В настоящее время для выражения осмотической активности офтальмологических, инъекционных и инфузионных растворов пользуются понятиями «осмоляльность» и «осмолярность». Молярная концентрация – это количество вещества в молях, содержащееся в 1 л раствора. Моляльная концентрация – это количество вещества в молях, содержащееся в 1 кг раствора. Осмоляльность или осмолярность указывает на содержание в моляльном ( молярном) растворе активных частиц ( молекул, ионов), создающих определенное осмотическое давление. Учитывая, что офтальмологические и инъекционные растворы изготавливают в массообъемной концентрации, то более удобной в использовании является характеристика осмолярности.
Если количество осмотически активных частиц в осмолярном растворе таково, что создаваемое ими давление соответсвтвует физиологическому, такие растворы называют изоосмолярными. Единица измерения осмолярности является миллиосмоль( тысячная доля осмолярной концентрации).
Теоретическая осмолярность рассчитывается
Пример 2.
Rp.: Solutionis Natrii cloridi 0?9% - 100 ml
D.S.:для инфузий.
Необходимо рассчитать теоретическую осмолярность раствора:
9-2-100.
Смоем = . 5884 = 308 (мосм)
Известно, что 0,9%-ный раствор натрия хлорида является изотоничным слезной жидкости и плазме крови, следовательно, концентрация 308 мосм является изоосмолярной.
Пример 3
Rp.:Solutionis Ephedrini hydrochloride 1%-10ml
D.S. По 2 капли в правый глаз 3 раза в день.
10-2-100
201,7
Таким образом, 99,16 мосм< 308 мосм. Следовательно, 1%-ный раствор эфедрина гидрохлорида – гипотонический, его следует изотонировать, добавив определенное количество натрия хлорида, который бы создал недостающую до изотонирования концентрацию: 308-99,16=208,84 мосм. Чтобы раствор был изотоничным (изоосмотичным) слезной жидкости, необходимо добавить 6,14 г натрия хлорида на 1 л раствора или 0,06г на 10 мл глазных капель.
Кроме натрия хлорида для изотонирования офтальмологических растворов применяют натрия сульфат и натрия нитрат при условии, что они совместимы с лекарственными веществами. Например, натрия сульфат следует применять при изотонировании капель с цинка сульфатом (при отсутствии в прописи борной кислоты), поскольку с натрия хлоридом будет образовавыться более токсичный и малодиссоциируемый цинка хлорид основной.
При изотонировании другими изотонирующими веществами расчеты сначала ведут по натрия хлориду, а затем полученный результат умножают на коэффициент пересчета, который для натрия сульфата равен 4,35, для натрия нитрата – 1,51, для кислоты борной – 1,89.
Изогидричность
Желательно, чтобы офтальмологические растворы были приблизительно изогидричны слезной жидкости, т.е. имели рН 7,3-9,7. Однако глаз человека относительно хорошо переносит рН 5,5-11,4. Более низкие значения рН (ниже 5,5) и более высокие ( выше 11,4) могут быть причиной появления болевых ощущений. Оптимальное значение рН офтальмологических растворов создается с учетом необходимости обеспечения стабильности.
Стабильность
Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавлением веществ, регулирующих рН среды, антиоксидантов и консервантов.
Лекарственные вещества, применяемые в офтальмологических растворах, можно разделить на 3 группы в зависимости от рН.
В первую группу входят соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению в кислой среде.
Эти вещества рекомендовано стабилизировать борной кислотой в изотонической концентрации (часто совместно с левомицетином в качестве консерванта), а также буферными растворами разных составов, обеспечивающими устойчивость реакции среды, например:
Изотонический раствор борной кислоты 1,9%, левомицетина 0,2% (рН 5,0) – применяют для глазных капель, содержащих дикаин, кокаина гидрохлорид, новокаин, мезатон и соли цинка;
Буферный раствор, приготовленный из борной кислоты 1,84%, натрия тетрабората 0,14%, левомицетина 0,2% (рН6,8), применяют для глазных капель, содержащих: атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид, скополамина гидробромид;
Буферный раствор – смесь 70 мл 0,8%-го раствора безводного однозамещенного натрия фосфата, 30 мл 0,95%-го раствора безводного двузамещенного натрия фосфата и 0,5%-гонатрия хлорида (рН6,5) применяют для глазных капель, содержащих препараты, указанные в п.2, а также эфедрина гидрохлорид, гоматропина гидробромид.
Ко второй группе относят вещества, устойчивые в щелочной среде:сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий и др.
Их можно стабилизировать натрия гидроксидом, натрия гидрокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями со щелочным значением рН.
В третью группу входят легкоокисляющие вещества.
Для стабилизации таких капель применяют антиоксиданты.
Антиоксиданты, применяемые для стабилизации глазных капель: натрия тиосульфат, натрия метабисульфат, трилон Б, дикаина 1,2,3%, сульфацила натрия 10,20,30% ( в том числе для новорожденных). В 0,35%-ном растворе 1М хлористоводородной кислоты 0,1 0,5 0,03 мезатона 1%, фетанола 3% натрия сульфацила 20% в 1,8-м растворе 0,1М натрия гидроксида физостигмина салицилата 0,25% 0,03 рибофлавина 0,02%, калия йодида, глюкозы поровну по 2% (в том числе с 1% МЦ).
Комплексный антиоксидант (натрия метабисульфит 0,1% и трилон Б 0,03%) используют в составе глазных капель: рибофлавина 0,02%, кислота аскорбиновая 0,2%, глюкоза 2% ( в том числе с 1% МЦ).
Прописи препаратов, для которых возможна внутриаптечная заготовка или изготовление в условиях малосерийного производства со сроком годности 30 суток и более, даны в нормативных документах. Некоторые прописи содержат стабилизаторы ( Приложение 1.)
Прозрачность
Офтальмологические растворы должны быть прозрачными и не содержать взвешанных частиц, способных вызвать травму около век глаза. Их необходимо фильтровать через лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр следует подкладывать небольшой тампон длинноволокнистой ваты. При этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора и его объем не стали меньше, чем установлено нормами, поэтому все сказанное о фильтровании малых объемов растворов в полной мере относится к глазным каплям.
Лекарственные и вспомогательные вещества растворяют в половинном объеме растворителя, фильтруют, промывают фильтроставшимся объемом растворителя, проверяют отсутствие механических включений прибором УК-2. В случае присутствия механических включений фильтруют через тот же фильтр до их отсутствия. После стерилизации раствор вновь проверяют на наличие механических включений, при выявлении – отбраковывают.
По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к использованию концентрированных растворов, изготовляемых в аптеке на установленные сроки, что освобождает фармацевта от фильтрования малых объемов жидкостей.
Пролонгирование
Желательно, чтобы глазные капли были продолжительного действия. Продление действия по указанию врача может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этой цели пригодны поливиниловый спирт, МЦ и натрий – КМЦ, полиакриламид (ПАА). Эти вещества не влияют на зрение и обеспечивают необходимый контакт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбавленные растворы ПВС (1-2%), натрий-КМЦ (1,5%) и МЦ (0,5-1%) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.
Внутриаптечная заготовка
Малые объемы и массы лекарственных веществ, выписываемые в виде глазных капель, часто осложняют и замедляют процесс изготовления препарата. Поэтому аптеки переходят на внутриаптечную заготовку глазных капель по прописям, наиболее часто встречающимся в рецептуре. Это позволяет усовершенствовать процесс фильтрования, более организованно провести стерилизацию, организовать полный химический анализ каждой серии растворов, тем самым значительно сократить сроки изготовления и отпуска глазных капель. К тому же при внутриаптечной заготовке одновременно расфасовывают капли в стандартные флаконы по 5 и 10 мл с резиновой пробкой с последующей обкаткой алюминиевыми колпачками.
В приложении к приказу «О контроле качества лекарственных средств, изготавляемых в аптеках» приведен большой список прописей глазных капель, заготавливаемых в аптеках на разные сроки.
|
Скачать 157.46 Kb.