Генетика человека с основами медицинской генетики. Классификация наследственных заболеваний и особенности их клинических проявлений
 Скачать 1.3 Mb.
|
Распространение полигенных наследственных заболеванийЭта группа болезней в настоящее время составляет 92 % от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10 %, а в пожилом — 25-30 %. Распространение мультифакториальных болезней в разных популяциях человека может значительно варьировать, что связано с различием генетических и средовых факторов. В результате генетических процессов, происходящих в человеческих популяциях (отбор, мутации, миграции, дрейф генов), частота генов, определяющих наследственную предрасположенность, может возрастать или уменьшаться вплоть до полной их элиминации. Особенности полигенных болезнейКлиническая картина и тяжесть течения мультифакториальных болезней человека в зависимости от пола и возраста очень различны. Вместе с тем, при всем их разнообразии, выделяют следующие общие особенности: Высокая частота заболеваний в популяции. Так, шизофренией болеют около 1 % населения, сахарным диабетом — 5 %, аллергическими заболеваниями — более 10 %, гипертонией — около 30 %. Клинический полиморфизм заболеваний варьирует от скрытых субклинических форм до ярко выраженных проявлений. Особенности наследования заболеваний не соответствуют менделевским закономерностям. Степень проявления болезни зависит от пола и возраста больного, интенсивности работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, например, нерационального питания и др. Генетическое прогнозирование полигенных болезнейГенетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов: чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда; чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников; риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи; риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу. Полигенная природа болезней с наследственной предрасположенностью подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционно-статистического методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецовый метод. С помощью близнецового метода показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным заболеваниям (туберкулез, полиомиелит) и многим распространенным болезням (ишемическая болезнь сердца, ревматоидный артрит, сахарный диабет, язвенная болезнь, шизофрения и др.). 4.2 Тестовые задания 1. Механизмы развития генных болезней обмена веществ: а) мутация гена; б) нарушение синтеза или изменение активности фермента; в) действие накапливающихся промежуточных продуктов метаболизма. 2. Примеры наследственных болезней нарушения аминокислотного обмена: а) галактоземия; б) витамин Д - резистентный рахит; в) фенилкетонурия; г) алкаптонурия; д) альбинизм. 3. Причины развития февилкетонурии: а) недостаток фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты; б) недостаток фермента феяилаланиндегидроксилазы; в) накопление в крови фенилпировиноградной кислоты. 4. Биохимическая диагностика фенилкетонурии у новорожденного: а) индикаторная бумажка, смоченная 3 % р-ром FeCl3; б) тест Гатри. 5. Причины развития алкаптонурии: а) недостаток или отсутствие фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты, б) отсутствие фермента тирозиназы; в) нерасщепление гомогентизиновой кислоты до конечных продуктов распада. 6. Примеры наследственных болезней углеводного обмена: а) инсулинзависимый сахарный диабет; б) инсулиннезависимый сахарный диабет; в) подагра; г) галактоземия, гтгикогенозы; д) пентозурия. 7. Симптомы адреногенитального синдрома у девочек: а) преждевременное половое созревание; б) псевдогермафродитизм; в) карликовость. 8. Симптомы адреногенитального синдрома у мальчиков: а) псевдогермафродитизм; б) преждевременная вирилизация; в) нарушение водного и электролитного обменов; г) гипертония; д) карликовость. 9. Примеры наследственных болезней нарушения пуринового и пиримидинового обменов: а) болезнь Ниманна-Пика; б) подагра; в) мукополисахаридозы, г) ахондроплазия; д) мышечная дистофия Дюшена. 10. Примеры наследственных болезней обмена металлов: а) гепатолентикулярная дегенерация; б) болезнь Коновалова-Вильсона; в) гемохроматозы; г) болезнь Виллебранда; д) цистинурия. 11. Нарушения, характерные для болезни Коновалова-Вильсона: а) избирательное накопление меди в клетках печени, почек, нервной ткани, роговице глаза; б) повышенное выделение меди с мочой; в) снижение содержания меди в крови; г) нарушение фильтрации в почках аминокислот, глюкозы, фосфатов. 12. Нарушения, характерные для гемохроматоза: а) избирательное накопление железа в клетках печени, желез внутренней секреции, сердечной мышце; б) повышенное содержание железа в крови; в) снижение содержания железа в крови; г) развитие цирроза печени, повышенная пигментация кожи.
5. Виды и формы профилактики наследственных заболеваний. Медикогенетическое консультирование, пренатальная диагностика, неонатальная диагностика. Виды и формы профилактики наследственных заболеваний До настоящего времени диагностика нередко начинается с жалоб больного, клинического осмотра и характеристики фенотипа, а затем подтверждающей диагностики с использованием разнообразных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования. Использование традиционных общеклинических методов базируется на оценке закономерностей проявления наследственной патологии, которая обусловлена 2 взаимодействием генов и окружающей среды. Знание этих закономерностей помогает врачу не только в диагностике, но и в лечении больных. Принципы диагностики наследственных болезней базируются на результатах врачебного осмотра и лабораторно-функциональных исследований. У врача должна быть «генетическая настороженность». Вместе с тем существуют особенности сбора анамнестических данных, осмотра больного с подозрением на наследственное заболевание, выбора клинико-генетического метода диагностики, путей формирования диагностического поиска и т.д. Врач должен постоянно пополнять свой багаж генетических знаний. Однако, несмотря на высокую частоту врожденных и наследственных заболеваний, проявляющихся в детском возрасте, следует отметить, что их диагностика остается довольно поздней. Одной из причин поздней диагностики является малое знакомство врачей с проявлениями наследственной патологии. В повседневной практике необходимо уделять больше внимание клиническим проявлениям наследственных заболеваний, семиотике наследственной патологии, целеустремленному поиску микропризнаков заболеваний и правильной интерпретации полученных данных Проявления наследственных болезней отличаются широкой вариабельностью, они разнообразны по направленности и глубине изменений многих органов и систем, что обусловлено большим числом нозологических форм и тяжестью течения. Клиническая диагностика наследственных заболеваний основывается на данных клинического обследования больных, генеалогического анализа и результатах широкого комплекса лабораторно-функциональных исследований. Традиционно и исторически диагностика до недавнего времени осуществлялась от описания фенотипа и приближалась к исследованию генотипа, то есть от клинической характеристики патологии к определению этиологического фактора (генной, геномной или хромосомной мутации). Однако уровень научных исследований в настоящее время таков, что позволяет проводить диагностику наследственных болезней в двух прямо противоположных направлениях: от генотипа к фенотипу или от фенотипа к генотипу и все более начинает базироваться на исследовании генотипа. Появилась возможность на пути от генотипа к фенотипу использовать соответствующие методы лабораторной диагностики наследственных болезней. В связи с этим наряду с общеклиническими симптомами важнейшее значение в диагностике наследственных болезней приобретают другие клинические исследования: лабораторные, функциональные, рентгенорадиологические и др. Кроме того, при диагностике наследственных болезней следует учитывать как общие признаки, характерные для группы наследственных заболеваний, так и выявлять специфические признаки, характерные для отдельной нозологической формы. Таким образом, можно выделить две группы методов диагностики - общеклинические и специальные «генетические» методы. 2. Методы современной генетики. Общеклинические методы включают: - характеристику клинических проявлений патологии (семиотика) у конкретного индивидуума, - использование общих принципов клинической диагностики, применяемых во врачебной практике, - применение рутинных клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования больного (клинический анализ крови, ЭКГ, ЭЭГ, УЗИ и др.). Использование общеклинических методов является традиционным для медицинской практики. Полученные в результате клинического обследования данные могут вполне использоваться для диагностики наследственных заболеваний. Следует лишь добавить, что «визуальное» клиническое обследование должно быть особенно тщательным, поскольку оно постоянно направлено на поиск микросимпмтомов или слабо выраженных фенотипических проявлений наследственной патологии. К специальным методам (клинико-генетические) следует 3 отнести: - физикальное обследование не только обратившегося пациента, но и его родственников (поиск макро- и микросимптомов заболеваний), - клиникогенеалогический метод, включающий в себя составление родословной и ее анализ, - синдромологический подход к диагностике (в клинической генетике синдром нередко приравнивается к понятию болезнь), - использование специальных лабораторных методов (исследование кариотипа, хромосомный анализ, применение ДНК-зондов, секвенирование и др.). До настоящего времени точная диагностика врожденных и наследственных болезней представляется сложной не только для врача-педиатра и неонатолога, которые первыми встречаются с данными патологическими состояниями, но и для врача-генетика. Сложность диагностики обусловлена прежде всего громадным многообразием наследственной патологии, большим удельным весом наследственных факторов в патологии детского возраста и в то же время редкостью отдельных ее форм, а также сходством симптомов наследственных заболеваний с клинической картиной ненаследственной патологии (перекрываемость симптомов). С наследственными болезнями встречается врач любой специальности: в неврологии насчитывается более 600 наследственных заболеваний, в дерматологии - более 300, в офтальмологии -более 350 и т.д. Одному врачу знать все наследственные болезни не представляется возможным, даже в пределах одной специальности. Однако врач должен овладеть общими принципами диагностики, чтобы своевременно заподозрить наследственную патологию и направить больного на генетическое обследование. . 3. Лабораторные методы диагностики наследственных болезней ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Показания для проведения цитогенетических исследований Показания для цитогенетического исследования достаточно широкие, особенно при акушерско-гинекологической и детской патологии. Ниже приводиться перечень (возможно, неполный) состояний, при которых с диагностическими целями надо иметь результаты цитогенетического исследования, проведенного у пациента (пробанда) и при случае необходимости у его родственников. 1. Подозрение на хромосомную болезнь по клинической симптоматике (для подтверждения диагноза). 2. Наличие у ребенка множественных врожденных пороков развития, не относящихся к генному синдрому. 3. Многократные (более двух) спонтанные аборты, мертворождения или рождения детей с врожденными пороками развития. 4. Нарушение репродуктивной функции неясного генеза у женщин и мужчин (первичная аменорея, бесплодный брак и др.). 5. Существенная задержка умственного и физического развития у ребенка. 6. Пренатальная диагностика (по возрасту, в связи с наличием транслокации у родителей, при рождении предыдущего ребенка с хромосомной болезнью. 7. Подозрение на синдромы, характеризующиеся хромосомной нестабильностью (учет хромосомных аберраций и СХО ). 8. Лейкозы (для дифференциальной диагностики, оценки эффект-ивности лечения и прогноза течения). 9. Оценка мутагенных воздействий (радиационных, химических). Необходимость цитогенетических исследований Медицинских ограничений для применения цитогенетических методов нет. Однако необходимо помнить, что эти методы трудоемкие, дорогие, назначение их наугад не оправдано. Правильнее назначать цитогенетическое исследование по рекомендации врачагенетика после проведения медико-генетического консультирования. Опыт работы зарубежных медицинских учреждений показал необходимость создания цитогенетических лабораторий при больших многопрофильных больницах и медикогенетических консультациях, комплексно обслуживающих какой-либо район или город. В России цитогенетические исследования проводятся в медико-генетических кабинетах и медико-генетических консультациях. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Биохимические методы в лабораторной диагностике наследственных болезней применяются с начала ХХ в. Биохимические показатели (первичный, белковый продукт гена, накопление патологических метаболитов внутри клетки и во внеклеточных жидкостях больного) отражают сущность болезни более адекватно, чем клинические симптомы, не только в диагностическом, но и в генетическом аспекте. Значимость биохимических методов повышалась по мере описания наследственных болезней и совершенствования этих методов (электрофорез, хроматография, спектроскопия и др.). Биохимические методы направлены на выявления биохимического фенотипа организма. Уровни, на которых оценивается фенотип, могут быть разными: от первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов в моче или поте. Поэтому биохимические методы чрезвычайно многообразны и их значение в диагностике наследственных болезней постоянно возрастает. В связи с многообразием биохимических методов, применяемых в лабораторной диагностике наследственных болезней, в использовании этих методов должна быть определенная система. У обследуемого пробанда или члена его семьи нереально исключить все наследственные болезни, которые могут быть в поле зрения при обследовании. Если применять возможное число методов диагностики, то тогда каждое обследование станет очень трудоемким и долгим. Вот почему исходная схема обследования строиться на клинической картине болезни, генеалогических сведениях и биохимической стратегии, которые позволяют определить дальнейший ход обследования на основе поэтапного исключения определенных классов болезней. Необходимо подчеркнуть, что биохимические методы (в отличии от цитогенических) многоступенчаты. Для их проведения требуется аппаратура разных классов. Объектами биохимической диагностики могут быть моча, пот, плазма и сыворотка крови, форменные элементы крови, культуры клеток (фибропласты, лимфоциты). Основная цель первичной диагностики заключается в том, чтобы выявить здоровых индивидов и отобрать индивидов для последующего уточнения диагноза. В таких программах первичной диагностики в качестве объектов используется моча и небольшое количество крови. Программы первичной биохимической диагностики наследственных болезней могут быть массовыми и селективными. Массовые просеивающие программы в диагностике фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома, врожденных аномалий развития нервной трубки и болезни Дауна. При использовании просеивающего метода в биохимической диагностике можно выделить два уровня: первичный и уточняющий. Каждый из этих уровней может быть разнообразно нагружен реакциями в зависимости от возможности лаборатории. Селективные диагностические программы предусматривают проверку биохимических аномалий обмена (моча, кровь) у пациентов, у которых подозреваются генные наследственные болезни. Фактически такие программы должны функционировать в каждой большой больнице. Показания для их применения достаточно широкие, стоимость каждого анализа невысокая. В селективных программах могут использоваться простые качественные реакции (например, тест с хлоридом железа для выявления фенилкетонурии или с динитрофенилгидразином для выявления кетокислот) или более точные методы, позволяющие обнаруживать большие группы отклонений. Например, с помощью тонкослойной хроматографии мочи и крови можно диагностировать наследственные нарушения обмена аминокислот, олигосахаридов и гликозамингликанов (мукополисахаридов). Газовая хроматография применяется для выявления наследственных болезней обмена органических кислот. С помощью электрофореза гемоглобинов диагностируется вся группа гемоглобинопатий. Нередко приходиться углублять биохимический анализ - от количевственного определения метаболита до определения активности фермента (использование нативных тканей или культивированных клеток), например, с помощью флюорометрических методик. Показаниями для применения биохимических методов диагностики у новорожденных являются такие симптомы, как: судороги, кома, рвота, гипотония, желтуха, специфический запах мочи и пота, ацидоз, нарушенное кислотно-основное равновесие, остановка роста. У детей биохимические методы используются во всех случаях подозрения на наследственные болезни обмена веществ (задержка физического и умственного развития, потеря приобретенных функций, специфическая для какой-либо наследственной болезни клиническая картина). Биохимические методы применяются для диагностики наследственных болезней и гетерозиготных состояний у взрослых (гепатолентикулярная дегенерация и т.д.). Следует отметить, что для диагностики многих болезней биохимические методы заменяются молекулярно-генетическими либо в связи с большой точностью последних, либо с их экономичностью. Профилактика наследственных болезней: виды, Профилактика — это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения и развития наследственных и врожденных болезней. Различают первичную, вторичную и третичную профилактики наследственной патологии. Первичная профилактика наследственных болезней — это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение зачатия больного ребенка. Реализуется это планированием деторождения и улучшением среды обитания человека. Планирование деторождения включает три основные позиции. 1. Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин находится в пределах 21—35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией). 2. Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных). 3. Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена. Улучшение среды обитания человека направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций. Осуществляется это жестким контролем содержания мутагенов и тератогенов в среде обитания человека. Вторичная профилактика осуществляется за счет прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания у плода или установления диагноза пренатально. Прерывание может происходить только с согласия женщины в установленные сроки. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь. Прерывание беременности — решение явно не самое лучшее, но в настоящее время единственно пригодное при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов. Третичная профилактика наследственных болезней направлена на предотвращение развития заболевания у родившегося ребенка или его тяжелых проявлений. Эту форму профилактики можно назвать нормокопированием, т. е. развитие здорового ребенка с патологическим генотипом. Третичная профилактика некоторых форм наследственной патологии может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле. Предотвращение развития наследственного заболевания (нормокопирование) включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения. 8 Для некоторых наследственных заболеваний (например, резус-несовместимость, некоторые ацидурии, галактоземия) возможно внутриутробное лечение. Наиболее широко предотвращение развития заболевания используется в настоящее время для коррекции (лечения) после рождения больного. Типичным примером третичной профилактики могут быть фенилкетонурия, гипотиреоз. Можно еще назвать целиакию — заболевание, которое развивается в начале прикорма ребенка манной кашей. У таких детей имеется непереносимость злакового белка глютена. Исключение таких белков из пищи полностью гарантирует ребенка от тяжелейшей патологии желудочно-кишечного тракта. ФОРМЫ ПРОФИЛАКТИКИ Профилактика осуществляется в нескольких организационных формах: -медико-генетическое консультирование; периконцепционная профилактика; пренатальная и преконцепционная диагностика; преклиническая диагностика; диагностика гетерозиготных состояний; диспансеризация семей с наследственной патологией; проверка на мутагенность и гигиеническая регламентация факторов среды; пропаганда медико-генетических знаний среди медицинского персонала и населения. ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Пути профилактики наследственных болезней определяются причинами, способствующими их развитию. К основам профилактики относятся следующие меры: 1. Запрет на близкородственные браки. Издавна замечено, что у супруговродственников часто рождаются больные и ослабленные дети, поэтому у многих народов сложилось отрицательное отношение к таким бракам. Как правило, мутации в генах носят рецессивный характер, поэтому в гетерозиготе они не проявляются. У двух родственников, имеющих одинаковые мутации, выше вероятность проявления рецессивного гена, и согласно II закону Менделя составит 25%. 2.Запрет на употребление алкоголя и наркотических веществ. Их употребление ведет к нарушению процесса конъюгации хромосом в мейозе, т.к. алкоголь – яд для любой клетки, особенно половой. В результате в некоторых половых клетках могут возникнуть изменения структуры и числа хромосом, что может привести к тяжелым уродствам или умственной отсталости. Борьба за чистоту окружающей среды, особенно против загрязнения мутагенами – веществами, вызывающими изменения в генах и хромосомах человека. Доказан мутагенный эффект курения и жевания табака, радиоактивного излучения, выхлопных газов, химических красителей, лаков. Постоянно пополняется список лекарств, обладающих мутагенным действием. 4. Медико-генетическое консультирование. Впервые в мире оно было организовано в 1929 году советским невропатологом С.Н. Давиденковым. Это был первый шаг врача-генетика на пути пропаганды медико-генетических знаний среди пациентов. Результативность такого консультирования зависит от того, в какие сроки родители обратились за помощью. Различают ретроспективное консультирование (если в семье уже есть больной ребенок) и перспективное (до рождения первого ребенка). 5. Дородовая диагностика наследственных болезней, которая предусматривает их своевременное выявление. Так, обязательное ультразвуковое исследование (УЗИ) всех беременных женщин на 30% снизило рождение детей с тяжелыми пороками. Лабораторная дородовая диагностика, т.е. исследование околоплодных вод или клеток 9 оболочки плода на ранних сроках (6-11 недель), нужна женщинам старше 35 лет и тем женщинам, у которых уже родились дети с врожденными пороками Пути профилактики наследственных болезней человека  |