реферат фарма. Клиническая фармакология антикоагулянтов нового поколения
 Скачать 44.27 Kb.
|
|
ФГБОУ СМОЛЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ Кафедра клинической фармакологии РЕФЕРАТ На тему: «Клиническая фармакология антикоагулянтов нового поколения» Выполнила: студентка 609 группы лечебного факультета Коротенкова О.В. Преподаватель: Данилов А.И. Смоленск 2022 Содержание Физиология гемостаза…………...................………………………………………………….……3-4 Ривароксабан…………………………………………………………………………………....…….5-12 Апиксабан………………………………………………………………………..…………………..13-15 Дабигатран………….………………………………………………………………..……………….16-18 Список литературы……………………………………………………………………………………...19 Физиология гемостаза Различают клеточные и плазменные факторы свертывания крови. К клеточным факторам относятся тромбоциты, a к плазменным — белки и ферменты, участвующие в процессе коагуляции крови. Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени и циркулируют в крови в неактивной форме. Остановка кровотечения происходит в 3 этапа и участвуют в нем как сосуды и тромбоциты, так и плазменные факторы свертывания: Временный (первичный) спазм сосудов (VascularPhase). Образование нестабильной, рыхлой тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов (PlateletPhase). Ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки за счет нитей фибрина (CoagulationPhase). Первичный гемостаз (сосудисто-тромбоцитарный) При повреждении сосудистой стенки происходит обнажение субэндотелиальных структур (коллагеновых волокон и базальной мембраны), что приводит к немедленной активации тромбоцитов. Активированные тромбоциты присоединяются к повреждённым тканям и друг другу, формируя агрегаты, преграждающие путь к потере крови. Появляется рыхлая тромбоцитарная пробка. Вторичный гемостаз (коагуляционный) Сформировавшаяся тромбоцитарная пробка (без последующего образования фибрина) способна лишь временно остановить кровотечение, и если не произойдет уплотнение тромбоцитарного тромба с помощью нерастворимого фибрина, то такой тромб через несколько часов распадетс. Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация плазменных факторов свертывания (вторичный гемостаз). Цель: стабилизация первичной тромбоцитарной пробки за счёт образования сетей фибрина и образование плотного и стабильного фибринового сгустка. Клиническое значение: если нарушения присутствуют на этапах первичного гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного) например, тромбоцитопения (< 50,000 клеток/мм3) или прием антиагрегантных препаратов (Аспирин, Плавикс), то следует ожидать длительное и непрерывное кровотечение во время и сразу после хирургического вмешательства (из-за нарушения образования первичной тромбоцитарной пробки); если же нарушения присутствуют на этапах вторичного гемостаза (коагуляционного), а первичный гемостаз не нарушен (например, приём антикоагулянтов) проблемы с кровотечением будут обнаружены только через несколько часов, или даже на следующий день, после хирургического вмешательства (когда пациент уже не в клинике). Препараты антикоагулянты нового поколенияРивароксабан (Ксарелто), Апиксабан (Эликвис) и Дабигатран (Прадакса) Несмотря на то, что Варфарин является популярным пероральным антикоагулянтом на протяжении более 50 лет, он имеет множество ограничений, таких как: высокая индивидуальная чувствительность и непредсказуемость антикоагулянтного эффекта, лекарственные взаимодействия, узкий терапевтический диапазон, необходимость подбора дозы и постоянного контроля МНО. Все это резко снижает приверженность к лечению и увеличивает риск тяжелых геморрагических осложнений. Поэтому в последние годы FDAбыли одобрены новые антикоагулянты, которые более безопасны и имеют широкий терапевтический диапазон по сравнению с их предшественниками. Уйти от проблемы контроля МНО сегодня позволяет новое поколение антикоагулянтов, которые успешно заменяют собой Варфарин во многих ситуациях (кардиологии, профилактике и лечении тромбозов глубоких вен конечностей, в терапии и профилактике инсультов). Речь идет о трех основных препаратах: Ривароксабан (Ксарелто), Апиксабан (Эликвис) и Дабигатран (Прадакса). Ривароксабан Фармакодинамика: Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Хa. Фармакокинетика: После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. Cmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг и 10 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Таблетки риароксабана в дозировке 2,5 мг и 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак. Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови - приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка резистентности рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов, и от 11 до 13 ч - у пациентов пожилого возраста. Фармакокинетика в особых клинических случаях Возраст. У пациентов пожилого возраста старше 65 лет концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. Нарушения функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений. У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали. У больных циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем. Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют. Поэтому у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан. Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции. Показания: · профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров - в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином; · профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или заболеванием периферических артерий (ЗПА) - в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой. · профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; · лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТЭЛА. Противопоказания · повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному компоненту препарата; · клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение); · заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью; · тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов отсутствуют); · лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку; · сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; · беременность; · период грудного вскармливания; · детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены); · наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза. С осторожностью: - при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной острой язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге и глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе); - при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; - при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1.6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения; - у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства); - ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на выведение ривароксабана и может применяться с ним одновременно; - пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения. Беременность и лактация: Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер ривароксабан противопоказан при беременности. Ривароксабан выделяется с грудным молоком, можно применять только после прекращения грудного вскармливания. Рекомендации FDA категории С. Способ применения и дозы: Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после ОКС После ОКС рекомендуемый режим приема для профилактики сосудистых событий составляет по 1 таб. препарата 2.5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены. Лечение следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается. Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА Рекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС или ЗПА составляет по 1 таб. препарата 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг. Пациентам, которым диагностировали ИБС, лечение препаратом в дозе 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг 1 раз/сут может быть начато в любое время. Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения Рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в день. Для пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина 30-49 мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз в день. Рекомендованная максимальная суточная доза составляет 20 мг. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендованная начальная доза при лечении острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 нед с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА рекомендованная доза препарата составляет 10 мг один раз в день или 20 мг один раз в день, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения. Побочные эффекты: Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия (включая соответствующие лабораторные показатели), тромбоцитемия, включая повышение количества тромбоцитов). Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, гематома, тахикардия. Со стороны органа зрения: кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны пищеварительной системы: кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в животе, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота, сухость во рту. Общие расстройства: лихорадка, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению), ухудшение общего самочувствия (включая недомогание), локальный отек. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, желтуха. Со стороны иммунной системы: аллергическая реакция, аллергический дерматит. Травмы, отравления и осложнения после манипуляций: кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из послеоперационной раны), ушиб, выделение секрета из раны, сосудистая псевдоаневризма. Со стороны результатов лабораторных и инструментальных исследований: повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФА, повышение активности ЛДГА, повышение активности липазы А, повышение активности амилазы А, повышение активности ГГТ, повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него). Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: боли в конечностях, гемартроз, кровоизлияние в мышцу. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок. Со стороны мочевыделительной и половой системы: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию), поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови). Cо стороны дыхательных путей: носовое кровотечение, кровохарканье. Cо стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, крапивница. Передозировка: Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего повышения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении в чрезмерных дозах 50 мг или выше. Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки ривароксабана для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. В связи со значительным связыванием ривароксабана с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа. При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или вообще отменить лечение препаратом. Период полувыведения ривароксабана оставляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно проводить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности (контроль кровотечения), инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов. Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, можно применять специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Взаимодействие: Одновременное применение препарата ривароксабана и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов ривароксабана. Одновременное применение препарата ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. Поэтому препарат ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ. Фармакодинамическое взаимодействие В связи с повышенным риском кровотечения необходима осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами. С осторожностью применять ривароксабан совместно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения. Перевод пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на ривароксабан (20 мг) или с препарата ривароксабан (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата ривароксабан во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактор Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и Hep Test. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (в т.ч. протромбиновое время, АЧТВ, подавление активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект препарата. Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель MHO, измеренный в момент достижения Cmax ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), поскольку в этот момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, таких как: · врожденные или приобретенные нарушения свертывания; · неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; · активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием; · недавно перенесенная острая язва ЖКТ; · сосудистая ретинопатия; · недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; · интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии; · недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция; · бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе. Апиксабан Фармакодинамика: Антикоагулянт прямого действия, предназначенный для приема внутрь. Селективно и обратимо блокирует свободный и связанный фактор Ха и активность тромбокиназы. Фармакокинетика: После всасывания в желудке максимальная концентрация препарата в плазме крови отмечается через 3-4 часа. При приеме препарата в дозе свыше 10 мг происходит замедление всасывания, снижается его биодоступность. Связывание с белками крови составляет около 87%. Полувыведение составляет 12 часов. Биотрансформация путем O-деметилирования и гидроксилирования. Апиксабан представляет собой субстрат Р-гликопротеина, транспортных белков и белка резистентности рака молочных желез. Элиминация 25% препарата в виде метаболитов большей частью через кишечник. Почечная экскреция составляет около 27%. Показания: · профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; · профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца; · лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) , а также профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. Противопоказания · повышенная чувствительность к апиксабану или любому другому компоненту препарата; · активное клинически значимое кровотечение; · заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; · заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов; · нарушение функции почек с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; · возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют); · беременность (данные о применении препарата отсутствуют); · период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); · одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера · врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. С осторожностью: При риске кровотечения прием препарата проводится под строгим контролем коагулограммы - два раза в сутки. При развитии кровотечения прием апибаксана отменяется. При необходимости производится трансфузия свежемороженой плазмы крови. Способ применения и дозы: Пациенты после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: по 1 табл. 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет 32-38 дней, коленного сустава - 10-14 дней. У пациентов с фибрилляцией предсердий: По 1 табл. 5 мг два раза в сутки. У пациентов с фибрилляцией предсердий дозу препарата снижают до 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) два раза в сутки: - При наличии сочетания двух или более из следующих характеристик - возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время. Лечение ТГВ, ТЭЛА. По 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем - 5 мг 2 раза в сутки. Профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА. По 2,5 мг 2 раза в сутки после, как минимум, 6 мес лечения ТГВ или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза в сутки или другим антикоагулянтом. Побочные эффекты: Система кроветворения: анемия, реже - тромбоцитопения. Дыхательная система: носовое кровотечение, реже - кровохарканье. Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия. Зрительный анализатор: кровоизлияния в конъюнктиву. Пищеварительная система: тошнота, желудочно-кишечные кровотечения (мелена), повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, кровоточивость десен. Мочевыделительная система: гематурия. Репродуктивная система: маточные кровотечения. Аллергические реакции. Передозировка: Кровотечение. Лечение симптоматическое, включая хирургическое вмешательство. Взаимодействие: Действие препарата не зависит от приема пищи. Одновременный прием апиксабана с ацетилсалициловой кислотой и препаратами гепарина повышает риск кровотечений. Дабигатран Фармакодинамика: При применении внутрь всасывается в желудочно-кишечном тракте, затем подвергается гидролизу эстеразами в печени и крови, превращаясь в активную форму - дабигатран. Последний является сильным прямым конкурентным ингибитором тромбина. Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Угнетение активности тромбина приводит к снижению коагуляционных свойств крови. Фармакокинетика: Биодоступность - 6-8 %. Абсорбция в желудочно-кишечном тракте, при этом с белками плазмы связывается 34-35 %. В среднем максимальная концентрация в крови наблюдается через 0,5-2 ч после приема. Период полувыведения составляет 11 ч. Метаболизируется в печени, экскретируется в основном почками (85 %), а также через желудочно-кишечный тракт. Показания: · профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций; · профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий; · лечение острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; · профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями. Противопоказания · известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ; · тяжелая степень почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин); · активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; · поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 мес до начала терапии; · существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения; · одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Прадакса® или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера; · одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона; · нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость; · наличие протезированного клапана сердца; · возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют). С осторожностью: При состояниях с высоким риском кровотечений. Способ применения и дозы: Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз в сутки (2 капс. по 110 мг). У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в сутки (2 капс. по 75 мг). Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капс. (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капс. (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капс. (220 мг) однократно в сутки. Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капс. (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капс. (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капс. (220 мг) однократно в сутки. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день). Терапия должна продолжаться пожизненно. Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящимся в течение, как минимум, 5 дней. Терапия должна продолжаться до 6 мес. Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска. Побочные эффекты: Со стороны дыхательной системы: кровохарканье, носовое кровотечение. Со стороны нервной системы: внутричерепное кровотечение. Со стороны кроветворной/лимфатической системы: кровотечения, анемия, гематомы, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм. Со стороны опорно-двигательного аппарата: гемартроз. Со стороны пищеварительной системы: изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, дисфагия, рвота, нарушение работы печени, увеличение активности трансаминаз печени, боль в животе, гипербилирубинемия. Со стороны мочевыводящей системы: гематурия. Возможны кровоизлияния и кровотечения в местах введения препарата. Передозировка: Повышенный риск кровотечений. В случае передозировки следует отменить прием препарата и принять мочегонные препараты для ускорения выведения препарата из крови. Список литературы 1. Божкова С.А. /Oсобенности выбора антикоагулянтов lля профилактики венозных тромбозов и эмболий после крупных ортопедических операций: Взгляд клинического фармаколога/ Травматология и ортопедия Росси - 2019. - №1. - С 138-143. 2. Клиническая фармакология и фармакотерапия (руководство для врачей) / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин/ М. "Универсум", 2016, 920 с. 3. Клиническая фармакология. Учебник /под ред. В.Г. Кукеса/ "Гэотар - Медицина", 2014, 917 с. 4. Латфуллин И.А., Подольская А.А. /Применение антикоагулянтов при остром коронарном синдроме/ - Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2019 - №3 - С. 71-75 5. Стуров С.В. /Клиническая фармакология и терапии - 2019.-№5 |