билеты. Комплементарность взаимодействия молекул белка с лигандом. Обратимость связывания. Основы функционирования белков
 Скачать 488.86 Kb.
|
|
Билет 8 (140, 164, 118, 56) 1. СТРОЕНИЕ, БИОСИНТЕЗ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КАЛЬЦИТРИОЛА. ПРИЧИНЫ И ПРОЯВЛЕНИЕ РАХИТА. КАЛЬЦИТРИОЛ Витамин D — жирорастворимый витамин, стероидного строения, получаемый с пищей или синтезируемый в коже человека под воздействием УФ лучей, принимающий участие в регуляции кальций-фосфорного обмена, врожденного и приобретённого иммунитета, противоопухолевой защиты и многих других функциях организма По химической природе относится к стеринам Главной функцией как холекальциферола, так и эргокальциферола является обеспечение всасывания кальция и фосфораиз продуктов питания в тонком кишечнике (преимущественно в двенадцатиперстной кишке). Также ряд клинических исследований заставляет предполагать следующие дополнительные функции витамина D: участие в регуляции размножения клеток, обменных процессов, стимуляция синтеза ряда гормонов. Суточная потребность в витамине D колеблется от 10 до 25 мкг Источники: Синтез в организме человека, Продукты питания (сливочное масло, желток яиц, рыбий жир) Потребность 10-25 мкг/сут (400-1000 МЕ) Кальцитриол (1,25-дигидроксикальциферол) – активная форма витамина Д, являющаяся его гидроксилированным производным и образующаяся в печени и почках под действием специфических ферментов – гидроксилаз БИОСИНТЕЗ (гидроксилирование): сначала печеночная гидроксилаза включает кислород в 25-е положение, а затем образовавшийся кальцидиол направляется в почки и там гидроксилируется по первому положению Гидроксильная группа может образовываться также и у 24-го атома углерода, в этом случае образуется другой активный метаболит – 24,25- дигидроксихолекальциферол. РАХИТ – заболевание, обусловленное отсутствием последней стадии образования кости – отложение минеральных веществ на матриксе кости. деформации скелета – саблевидные голени, вывернутые внутрь колени, килевидная грудь, позднее заращение родничка. - Взрослые - Остеомаляция (рахит взрослых) -развитие остеопороза вследствие вымывания уже отложившихся солей -увеличение образования патологического остеоида, формирующегося в результате замедления -прекращение обызвествления новообразованных костных структур в перестройки кости. -кости становятся хрупкими, что часто приводит к переломам Формы рахита 1) Витамин-D-резистентный рахит Генуинный или первичный рахит, резистентный к витамину D (фосфат-диабет) • Доминантно наследуемое заболевание, сцепленное с Х- хромосомой, • Рахитические изменения костей, гиперфосфатурией и гипофосфатемией. • Уровень кальция в сыворотке нормален, активность щелочной фосфатазы увеличена, резко понижено кишечное всасывание кальция и фосфора. • кости становятся болезненными, мягкими и легко деформируются • Повышена активность паращитовидных желез. 2) Витамин D-зависимый рахит Вторичный рахит- наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с врождѐнным нарушением образования в почках активного витамина D3 Типы: Витамин-D-зависимый наследственный рахит I типа -рецессивный дефект почечной α-1-гидроксилазы. -Клиника- задержка развития, рахитическими особенностями скелета -Лечение – препараты кальцитриола или большие дозы витамина D Витамин-D-зависимый наследственный рахит II типа -генетическая резистентность тканевых рецепторов кальцитриола(частоу лиц браке II степени родства) -Клиника- схоже с I типом + аллопеция, эпидер-мальные кисты, мышечная слабость -Лечение- в зависимости от тяжести заболевания, помогают большие дозы кальциферола. 3) Витамин-D-дефицитный рахит 4. При синдромах мальабсорбции 5. при хронических болезнях почек или желчевыводящих путей 6. при болезнях обмена веществ (тирозинемия, цистинурия и др.) 7. вызванный длительным применением -противосудорожных средств (дифенин, фенобарбитал) Патогенез: 1)дефицит витамина D 2)уменьшается синтез кальцитриола 3)снижение абсорбции кальция в кишечнике 4)гипокальциемия активирует синтез паратиреоидного гормона 5)в условиях вторичного гиперпаратиреоза усиливается резорбция костной ткани с целью поддержания нормокальциемии 6)увеличивается реабсорбция кальция в почках и экскреция фосфатов ● Ранний рахит. Наиболее сильно поражаются растущие отделы скелета. Появляются рахитические чѐтки и браслетки. В трубчатых костях выражено рассасывание костных пластинок, корковый слой диафизов костей истончается, и кости легко искривляются. ● Поздний рахит. Кости нижних конечностей и таза деформируются, грудина приобретает форму грудного киля птиц — возникает «петушиная грудь». 2. ОСНОВНЫЕ МЕМБРАНЫ КЛЕТКИ И ИХ ФУНКЦИИ. ОБЩИЕ СВОЙСТВА МЕМБРАН: ЖИДКОСТНОСТЬ, ПОПЕРЕЧНАЯ АСИММЕТРИЯ, ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ПРОНИЦАЕМОСТЬ. МЕМБРАНЫ КЛЕТКИ Все клетки имеют мембраны. Кроме того, почти во всех эукариотических клетках существуют органеллы, каждая из которых имеет свою мембрану. Согласованное функционирование мембранных систем – рецепторов, ферментов, транспортных механизмов помогает поддерживать гомеостаз клетки и в то же время быстро реагировать на изменения окружающей среды. Роль мембран отделение клетки от окружающей среды и формирование внутриклеточных компартментов (отсеков); контроль и регулирование транспорта огромного разнообразия веществ через мембраны; участие в обеспечении межклеточных взаимодействий, передача внутрь клетки сигналов; преобразование энергии пищевых органических веществ в энергию химических связей молекул АТФ. ОБЩИЕ СВОЙСТВА МЕМБРАН Жидкостность (текучесть) – способность липидов и белков к латеральной диффузии. Скорость перемещения молекул зависит от микровязкости мембран, которая определяется относительным содержанием насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в составе липидов. Микровязкость меньше, если в составе липидов преобладают ненасыщенные ЖК, и больше при высоком содержании насыщенных ЖК. Поперечная асимметрия – мембрана замкнута, т.е. имеет внутреннюю и внешнюю поверхности, различающиеся по липидному и белковому составам. Липидная асимметрия возникает потому, что липиды с более объемными полярными «головками» стремятся находиться в наружном монослое, поскольку там площадь поверхности, приходящаяся на полярную «головку» больше. Избирательная проницаемость – молекулы и ионы проходят через мембрану с различной скоростью, и чем больше размер молекул, тем меньше их скорость прохождения через нее 3. БИОСИНТЕЗ РНК. РНК ПОЛИМЕРАЗЫ. ПОНЯТИЕ О МОЗАИЧНОЙ СТРУКТУРЕ ГЕНОВ, ПЕРВИЧНОМ ТРАНСКРИПТЕ, ПОСТТРАНСКРИПЦИОННОМ ПРОЦЕССИНГЕ. БИОСИНТЕЗ РНК Транскрипция - первая стадия реализации генетической информации в клетке. В ходе процесса образуются молекулы мРНК, служащие матрицей для синтеза белков, а также транспортные, рибосомальные и другие виды молекул РНК, выполняющие структурные, адапторные и каталитические функции. Транскрипция у эукариотов происходит в ядре. В основе механизма транскрипции лежит тот же структурный принцип комплементарного спаривания оснований в молекуле РНК (G=C, A=U и Т=А). ДНК служит только матрицей и в ходе транскрипции не изменяется. Рибонуклеозидтрифосфаты (ЦТФ, ГТФ, АТФ, УТФ) - субстраты и источники энергии, необходимые для протекания полимеразной реакции, образования З',5'-фосфодиэфирной связи между рибонуклеозидмонофосфатами. Синтез молекул РНК начинается в определённых последовательностях (сайтах) ДНК, которые называют промоторы, и завершается в терминирующих участках (сайты терминации). Участок ДНК, ограниченный промотором и сайтом терминации, представляет собой единицу транскрипции - транскриптон. У эукариотов в состав транскриптона, как правило, входит один ген у прокариотов несколько. В каждом транскриптоне присутствует неинформативная зона; она содержит специфические последовательности нуклеотидов, с которыми взаимодействуют регуляторные транскрипционные факторы. Транскрипционые факторы - белки , взаимодействующие с определёнными регуляторны-ми сайтами и ускоряющие или замедляющие процесс транскрипции. Соотношение информативной и неинформативной частей в транс-криптонах эукариотов составляет в среднем 1:9 (у прокариотов 9:1). Соседние транскриптоны могут быть отделены друг от друга нетранскрибируемыми участками ДНК. Разделение ДНК на множество транскриптонов позволяет осуществлять с разной активностью индивидуальное считывание (транскрипцию) разных генов. Стадии: инициацию, элонгацию и терминацию. РНК ПОЛИМЕРАЗЫ Биосинтез РНК осуществляется ДНК-зависимыми РНК-полимеразами. В ядрах эукариотов обнаружены З специализированные РНК-полимеразы: РНК-полимераза I, синтезирующая пре-рРНК; РНК-полимераза II, ответственная за синтез пре-мРНК; РНК-полимераза III, синтезирующая пре-тРНК. РНК-полимеразы - олигомерные ферменты, состоящие из нескольких субъединиц - 2α, β, β', σ. Субъединица σ (сигма) выполняет регуляторную функцию, это один из факторов инициации транскрипции. РНК-полимеразы I, II, III, узнающие разные промоторы, содержат разные по строению субъединицы σ. МОЗАИЧНАЯ СТРУКТУРА ГЕНОВ Эукариотические гены, в отличие от бактериальных, имеют прерывистое мозаичное строение. Кодирующие последовательности (экзоны) перемежаются с некодирующими (интронами). Экзон [от англ. ex(pressi)on - выражение, выразительность] - участок гена, несущий информацию о первичной структуре белка. В гене экзоны разделены некодирующими участками - интронами. Интрон (от лат. inter - между) - участок гена, не несущий информацию о первичной структуре белка и расположенный между кодирующими участками - экзонами. В результате структурные гены эукариот имеют более длинную нуклеотидную последовательность, чем соответствующая зрелая иРНК, последовательность нуклеотидов в которой соответствует экзонам. В процессе транскрипции информация о гене списывается с ДНК на промежуточную иРНК, состоящую из экзонов и интронов. Затем специфические ферменты - рестриктазы - разрезают эту про-иРНК по границам экзон-интрон, после чего экзонные участки ферментативно соединяются вместе, образуя зрелую иРНК (так называемый сплайсинг). Количество интронов может варьировать в разных генах от нуля до многих десятков, а длина - от нескольких пар оснований до тысяч ПЕРВИЧНЫЙ ТРАНСКРИПТ Так как РНК-полимераза считывает всю информацию с нити ДНК непрерывно, то в состав первичной молекулы РНК будут входить участки и экзонов, и интронов. ПОСТТРАНСКРИПЦИОННЫЙ ПРОЦЕССИНГ Посттранскрипционный процессинг – механизм созревания первичной молекулы РНК. Он включает в себя: 1. Сплайсинг – процесс вырезания интронных участков из молекулы РНК и сшивание экзонных участков. Этот процесс осуществляется специальными ферментами рибонуклеотидной природы – рибозимами, так называемыми «малыми ядерными РНК» - мяРНК. 2. КЭПирование 5’-конца – присоединение к нему метил-гуанина 3. Полиаденирование 3’-конца – присоединение 100-150 молекул нуклеотидов, содержащих аденин. Последние два этапа необходимы, чтобы защитить молекулу РНК от эндонуклеаз, чтобы предотвратить их расщепление в цитоплазме 4..ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ В РАЗНЫХ ОРГАНАХ И КЛЕТКАХ: ЭРИТРОЦИТЫ, МОЗГ, МЫШЦЫ, ЖИРОВАЯ ТКАНЬ. ЭРИТРОЦИТЫ: анаэробное окисление глюкозы (гликолиз) и пентозофосфатный путь; МОЗГ: аэробный гликолиз, анаэробный происходит только в аварийных ситуациях; ЖИРОВАЯ ТКАНЬ: только пентозофосфатный путь; ПЕЧЕНЬ: в норме идет дихотомический и апотомический распад (НЕ идет анаэробный гликолиз), синтез нейтрального жира из глюкозы и жирных кислот. Превалирует пентозофосфатный путь, также идет синтез гликогена, глюконеогенез. МЫШЦЫ: синтез гликогена и анаэробный гликолиз превалирует. Билет 10 (139,55,108,179) 1.РОЛЬ ГОРМОНОВ В РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ И ФОСФАТОВ (ПАРАТГОРМОН, КАЛЬЦИТОНИН). ПРИЧИНЫ И ПРОЯВЛЕНИЕ ГИПО- И ГИПЕРПАРАТИРОИДИЗМА. ПАРАТГОРМОН(паратирин) – гормон паращитовидных желез (механизм действия – опосредованный). Роль: - Повышает концентрацию кальция и фосфора в крови; - Вымывает кальций и фосфор из костной ткани; - Усиливает реабсорбцию кальция и выделение фосфора в почках; - Активирует витамин Д3 (образование кальцитриола). КАЛЬЦИТОНИН(тиреокальцитонин) – гормон, вырабатывающийся С-клетками щитовидной железы (механизм действия – опосредованный). Роль: - Понижает концентрацию кальция и фосфора в крови; - Минерализует костную ткань. ПРИЧИНЫ И ПРОЯВЛЕНИЕ ГИПО- И ГИПЕРПАРАТИРОИДИЗМА Гипопаратиреоз – пониженная функция паращитовидных желез (гипофункция). Наблюдается гипокальциемия, которая может вызвать неврологические, офтальмологические нарушения и нарушения ССС, а также поражения соединительной ткани. Проявления: повышение нервно-мышечной проводимости; приступы тонических судорог; судороги дыхательных мышц и диафрагмы; ларингоспазм. Гиперпаратиреоз – повышенная функция паращитовидных желез (гиперфункция). Первичный гиперпаратиреоз – нарушается механизм подавления секреции паратгормона в ответ на гиперкальциемию. Избыточная секреция паратгормона приводит к повышению мобилизации кальция и фосфатов из костной ткани, усилению реабсорбции кальция и выведению фосфатов в почках. Вследствие этого возникает гиперкальциемия, которая может приводить к снижению нервно- мышечной возбудимости и мышечной гипотонии. Увеличение концентрации фосфата и ионов кальция в почечных канальцах может служить причиной образования в почках камней и приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии. Причины: опухоль паращитовидной железы; диффузная гиперплазия паращитовидных желез; рак паращитовидной железы. Проявления: общая и мышечная слабость; быстрая утомляемость; боли в отдельных группах мышц; увеличивается риск перелома позвоночника, бедренных костей и костей предплечья. Вторичный гиперпаратиреоз – при хронической почечной недостаточности и дефиците витамина Д3. Из-за угнетения образования кальцитриола пораженными почками происходит нарушение всасывания кальция в кишечнике, что приводит к гипокальциемии. Наряду с гипокальциемией, нередко наблюдают гиперфосфатемию. У пациентов развивается повреждение скелета (остеопороз) вследствие повышения мобилизации кальция из костной ткани. Третичный гиперпаратиреоз – при развитии аденомы или гиперплазии околощитовидных желез. В этом случае наблюдается автономная гиперсекреция паратгормона компенсирует гипокальциемию и приводит к гиперкальциеми. 2. ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПЕНТОЗОФОСФАТНОМ ПУТИ ПРЕВРАЩЕНИЙ ГЛЮКОЗЫ. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ (ДО СТАДИИ РИБУЛОЗО-5-ФОСФАТА). РАСПРОСТРАНЕНИЕ И СУММАРНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЭТОГО ПУТИ (ОБРАЗОВАНИЕ ПЕНТОЗ, НАДФН И ЭНЕРГЕТИКА). ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ПУТЬ ПРЕВРАЩЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ Пентозофосфатный путь(гексомонофосфатный шунт) является альтернативным путем окисления глюкозы. Это путь окисления глюкозы путем укорочения углеродной цепочки на один углеродный атом. Пентозофосфатный путь не приводит к синтезу АТФ. Два этапа: I. Окислительный путь включает две реакции дегидрирования с участием кофермента НАДФ и реакцию декарбоксилирования. В результате образуется НАДФН2 и пентозы (рибозро-5-фосфат). II. Неокислительный путь служит для синтеза пентоз. Реакции этого пути обратимы, поэтому из пентоз могут образовываться гексозы. Промежуточные продукты (фруктозо-6-фосфат, глицеро-альдегид-3-фосфат) могут включаться в пути аэробного и анаэробного окисления. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ В результате пентозофосфатного пути окисления глюкозы образуются пентозы, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), коферментов (НАД, НАДФ, ФМН, ФАД), а также восстановленная форма НАДФ,водороды которого необходимы для восстановительных синтезов (синтез высших жирных кислот, холестерола,гормонов коры надпочечников, половых гормонов, провитаминов группы Д, желчных кислот), участвует в обезвреживании лекарственных веществ и ядов в печени. Функционирует в печени, в жировой ткани, молочной железе, коре надпочечников, а также в быстро растущих, регенерирующихся тканях Реакции окислительного этапа служат основным источником NADPH в клетках. Гидрированные коферменты снабжают водородом биосинтетические процессы, окислительновосстановительные реакции, включающие защиту клеток от активных форм кислорода. Энергия, выделяющаяся при распаде глюкозы, трансформируется в энергию высокоэнергетического донора водорода - NADPH. Гидрированный NADPH служит источником водорода для восстановительных синтезов, а энергия NADPH преобразуется и сохраняется во вновь синтезированных веществах, например жирных кислотах, высвобождается при их катаболизме и используется клетками. |