РОЛЬ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. КЛАССИФИКАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ — копия. РОЛЬ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. Курсовая работа роль вспомогательных веществ в производстве лекарственных форм. Классификация и применение оглавление
 Скачать 2.27 Mb.
|
|
Природные вспомогательные вещества Крахмал (Amylum) - один из самых широко распространенных природных углеводов. Он представляет собой смесь полисахаридов: амилопектина- с разветвленной структурой и амилозы, имеющей линейное строение, как видно на рисунке 3. Амилоза хорошо растворима в теплой воде, а амилопектин в горячей воде набухает и образует вязкие дисперсные системы. Способность крахмала образовывать гели определяется содержанием амилопектина. Чем выше содержание амилопектина, тем более вязким является гель, а чем больше в крахмале амилозы, тем менее вязким становится гель и менее выражена зависимость вязкости от температуры. [8]  Рисунок 2 - Пространственная взаимосвязь между амилозой и амилопектином. Существует четыре вида нативных крахмалов: картофельный, рисовый, кукурузный, пшеничный, представленных на рисунке 3. Данные крахмалы оказывают разрыхляющее действие за счет набухания зерен, а также увеличивают пористость твердых лекарственных форм, что способствует проникновению в них жидкости.  Рисунок 3: А – Микроскопия картофельного крахмала; Б –Микроскопия рисового крахмала; В – Микроскопия кукурузного крахмала. Крахмал используют для производства: - таблеток в качестве наполнителя; - пилюль (в смеси с глюкозой и сахаром) в качестве наполнителя; - мазей в качестве загустителя; - суспензий и эмульсий в качестве стабилизатора (10% раствор); - в качестве сорбента энтеральных лекарственных форм. Альгинаты (Alginata) – полисахариды из водорослей, состоящие из связанных 1,4-остатков D-маннуроновой кислоты. В фармации применяют альгинат натрия медицинский – аморфный порошок, без запаха; медленно растворим в воде с образованием мутных, вязких, коллоидных растворов; практически нерастворим в 95% спирте этиловом, эфире, хлороформе. Катионы тяжелых металлов (медь, алюминий, цинк, железо, стронций, свинец, барий) имеют сродство к альгиновой кислоте, поэтому вытесняют из альгината натрия катионы натрия и связываются с альгиновой кислотой. Это свойство определяет применение альгинатов в медицине в качестве детоксикантов и радиопротекторов при выведении из организма солей тяжелых металлов. Альгинат натрия широко используется как вспомогательное вещество в качестве загустителя, стабилизатора и связующего вещества (эмульсии, мази), и разрыхлителя в составе таблеток. Агар-агар (Agaroidum) - полисахарид, выделяемый из морских водорослей, состоящий из сложных эфиров, сульфатов кальция, натрия галактопиранозы и 3,6-сополимеров ангидрогалактозы. Характерным свойством агара является способность образовывать плотные термообратимые гели, способные к разжижению при высокой температуре и восстановлению плотности при охлаждении. По сравнению с другими желирующими веществами (пектин, желатин) агар-агар имеет наилучшие показатели густоты и гелификации, которая не зависит от рН, концентрации сахара и наличия катионов калия и кальция. Агар-агар (0,1%) вводят в состав таблеток в качестве стабилизирующего, разрыхляющего и скользящего вспомогательного вещества, а смеси с глицерином (1,5%) его используют в качестве мазевой основы. Агар обладает корригирующим эффектом, смягчая неприятный вкус лекарственного вещества. [8] Пектин (Pectinum) - природный полимер, состоящий из остатков D-галактуроновой кислоты. Пектин локализован в первичной клеточной стенке всех высших растений и содержится в большом количестве в ягодах, фруктах, клубнях и стеблях растений. В зависимости от количества замещенных карбоксильных групп пектин может обладать различной степенью этерификации. Если более 50% карбоксильных групп содержат остатки метилового спирта, то это высокоэтерифицированные пектины, если ниже 50% – низкоэтерифицированные пектины. Высокоэтерифицированные пектины образуют гели в присутствии сахара и кислоты, при содержании сухих веществ в среде не менее 50% и рН – 2,8-3,4. Высокоэтерифицированные пектины желируются быстрее, чем низкоэтерифицированные пектины при одинаковых условиях и высокой температуре. Низкоэтерифицированные пектины образуют гели независимо от содержания сахара и кислотности среды в присутствии двухвалентных катионов металлов (кальция, магния). В зависимости от состава для каждого пектина характерна определенная температура желирования, пектины со степенью этерификации выше 72% – 90°С, со степенью этерификации 50-60% – 60°С. В фармации пектин используется в качестве основы жевательных таблеток, загустителя мазей, сиропов. [8] Целлюлоза (Cellula – клетка) – часто встречаемый природный полимер полисахаридной природы, главная составная часть клеточных стенок растительных клеток, обусловливающая механическую прочность и эластичность растительных тканей. Макромолекулы целлюлозы построены из элементарных звеньев D-глюкозы. Неполным гидролизом целлюлозы получают микрокристаллическую «порошковую» целлюлозу. Она используется в качестве наполнителя при изготовлении лекарственных препаратов, вспомогательных материалов для фильтрования, изделий медицинского назначения и как сорбент в препаративной хроматографии. Целлюлоза легко этерифицируется и алкилируется, что используется в промышленности для получения простых и сложных эфиров целлюлозы. [8] Коллаген (Collagenum) - является основным белком соединительной ткани, обеспечивающим их прочность и эластичность. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки кожи крупного рогатого скота, в котором его содержание достигает до 95%. Он состоит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру. Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, глазных пленок с антибиотиками, в качестве гемостатических губок. Коллаген обеспечивает оптимальную активность лекарственного вещества, что связано с глубоким проникновением и продолжительным контактом лекарственного вещества, включенным в коллагеновую основу. Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности, полная резорбция в организме, стимуляция репаративных процессов) и его технологические свойства обеспечивают широкое использование его в технологии лекарственных форм. [4] Желатин (Gelatina) представляет собой продукт неполного гидролиза коллагена, содержащегося в коже, соединительных тканях и костях животных. Он состоит из аминокислот, большинство которых являются незаменимыми: глутаминовая кислота, пролин, аспарагин, лейцин, глицин, аланин. Желатин представляет собой высокомолекулярное соединение белковой природы, набухает в холодной воде, поглощая 5-10 объемов воды. При температуре 50-60°С цепи желатина расходятся с образованием маловязкого раствора, при охлаждении образуется гель. По качеству различают желатин: чистый, первой экстракции, пищевой; для жестких капсул; для мягких капсул; для фотографии. [4] Гидролизат желатина – представляет собой гидролизованный желатин и используется в качестве эмульгатора и стабилизатора эмульсий и суспензий. Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суппозиториев, а также желатиновых капсул. [4] Бентониты (Bentonitum) - природные неорганические полимеры, представляющие собой алюмогидросиликаты. Встречаются в виде минералов кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм. В составе бентонитов содержится до 90% оксидов алюминия, кремния, магния, железа; до 10% катионов калия, натрия, кальция, магния. Они могут вступать в ионообменные реакции, что позволяет регулировать их физико-химические свойства и получать модифицированные бентониты. Бентониты способны прочно удерживать воду и набухать в ней, значительно увеличиваясь в объеме вследствие образования гидратной оболочки частицы. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли бентонитов (17-кратное увеличение объема), что используется для очистки растворов. Молекулы бентонитов при набухании захватывают примеси, коагулируют посторонние белки, освобождая растворы от опалесценции. Бентониты биологически безвредны, индифферентны к лекарственным веществам, способны к набуханию и гелеобразованию. Они используются при производстве: мазей, таблеток, порошков, пилюль, гранул и для стабилизации суспензий. Бентониты обеспечивают лекарственному препарату вязкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственного вещества и стабильность. [4] Аэросил (Oxylum) - коллоидный оксид кремния (IV), представляющий собой легкий белый высокодисперсный микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде аэросил в концентрации 1- 4% образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым. Аэросил широко применяется в качестве скользящего вспомогательного вещества для повышения сыпучести порошковой смеси, улучшает процессы покрытия таблеток оболочкой, обеспечивает распадаемость и скорость растворения таблеток и хороший внешний вид. Аэросил используют для стабилизации суспензий, сухих экстрактов и пилюль. Он повышает вязкость мазевых и суспензионных основ, обеспечивает равномерное распределение лекарственного вещества и способствует лучшей фиксации на коже, усиливая терапевтический эффект. [2] Тальк (Talcum) - природный минерал сложного химического состава, имеющий пластинчатую форму кристаллов. В состав талька входят: магния оксид – 37,7%, диоксид кремния – 63,5%, вода – 4,8%, примеси оксида алюминия, оксида никеля. Тальк улучшает стойкость к истиранию, реологические свойства и стабильность при хранении готового продукта. Используют тальк в фармацевтическом производстве для получения: присыпок для кожи, ароматных вод, мазей в качестве антиперспиранта, таблеток. Полусинтетические вспомогательные вещества Полусинтетические вспомогательные вещества получают путем химической модификации молекул природных веществ. Полусинтетические вещества находят широкое применение в технологии лекарственных форм. При получении полусинтетических вспомогательных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ, из которых они получены. Преимущества полусинтетических вспомогательных веществ перед природными: - возможность синтеза веществ с конкретно заданными свойствами, что более эффективно с точки зрения биофармации; - полусинтетические вспомогательные вещества не являются субстратом для роста микроорганизмов, поэтому лекарственные препараты, изготовленные с их применением, менее подвержены микробной контаминации. Полусинтетическим вспомогательным веществам присущи следующие недостатки: - необходимость дополнительных исследований безопасности и безвредности; - сравнительно высокая цена. Метилцеллюлоза (МЦ) – сложный метиловый эфир целлюлозы. Наибольшее техническое значение имеет водорастворимая МЦ. Водные растворы МЦ обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. [8] В технологии лекарственных препаратов широко используют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу и другие производные метилцеллюлозы. В технологии лекарственных форм применяют 0,5-1% водные растворы МЦ в качестве загустителей, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов; в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель (3-8%). Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) – является производным целлюлозы с карбоксиметильными группами (-CH2-COOH), связанными с некоторыми гидроксильными группами мономеров глюкопиранозы, которые составляют основу целлюлозы. Её часто используют в качестве натриевой соли - натрий-карбоксиметилцеллюлозы. Раньше она продавалась под названием Tylose, зарегистрированной торговой маркой SE Tylose. Натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Na-КМЦ) в концентрациях (0,5-2%) применяется в качестве пролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных растворах; стабилизатора и формообразователя в эмульсиях и мазях (4-6%); связующего вещества при изготовлении таблеток. Гели натрий-карбоксиметилцеллюлозы в отличие от гелей метилцеллюлозы совместимы со многими консервантами. Модифицированные крахмалы получают путем модификации крахмала несколькими способами с целью изменения их технологических и физико-химических свойств. При нагревании с кислотой или в результате ферментативного гидролиза длинные цепи крахмала разрушаются на более простые молекулы с образованием низкомолекулярных декстринов, растворимых в воде (декстрин, полидекстрин, мальтодекстрин). Декстрины могут быть поперечно сшиты так, что цепи образуют петлю. Модифицированные крахмалы разделяют на три группы: Расщепленные Замещенные Набухающие Расщепленные крахмалы производят путем обработки кислотами, окислителями, облучением. Полученный в результате крахмал будет иметь меньшую молекулярную массу полисахаридов, более высокое щелочное число и уменьшенное сродство к йоду. Внешний вид вещества е изменится. Клейстеры на основе расщепленных крахмалов менее вязкие, более прозрачные и стабильные при хранении. Так как в фармацевтической практике применяют четыре вида крахмала, то набор реагентов и условий для окисления и гидролиза будет зависеть от того, из какого сырья получают тот или иной вид крахмала. Широко используют в роли окислителя: перекись водорода, гипохлориты, калия перманганат, а чтобы получить гидролизованные крахмалы применяют растворы кислот или гидролитические ферменты амилазы. В результате гидролиза или окисления образуются модифицированные крахмалы, имеющие более короткие молекулярные цепи. При введении в молекулы полисахаридов групп заместителей в результате реакций полимеризации или этерификации мы получаем замещенные крахмалы. Они представляют собой эфиры крахмала и фосфорной кислоты. Различают монокрахмалофосфаты, спиртовая группа которых замещена кислотной группой фосфорной кислоты или ее солей и дикрахмалофосфаты, фосфатный остаток которых реагирует с спиртовыми группами двух соседних полисахаридов. Моноэфиры крахмала и фосфорной кислоты могут образовать клейстеры с повышенной вязкостью, устойчивые к замораживанию, оттаиванию и долгому хранению. Растворимость в воде модифицированных крахмалов будет зависеть от степени фосфотирования. Вязкость получаемых клейстеров регулируют количеством добавляемого при производстве крахмала, значениями pH, температуры. Диэфиры крахмалофосфатов соединены эфирными связями, и как следствие такой структуры является замедленное набухание вещества и разрыв зерен крахмала. Такие крахмалы будут отличаться устойчивостью при хранении и перемешивании. Если увеличить степень поперечного связывания, это может привести к получению крахмала нерастворимого в горячей воде. Крахмалы, набухающие в холодной воде, производят методом влаготермической обработки, которая вызывает частичный или полный разрыв структуры крахмальных зерен. Такие крахмалы в результате обработки приобретают вторичную структуру, позволяющую набухать им в холодной воде и частично переходить в растворенное состояние. Данный вид крахмала получают путем механического и теплового воздействия при высушивании на вальцевой сушилке. Крахмал снижает гелеобразующую способность при высушивании под воздействием механических воздействий и реассоциации молекул крахмала. Большое влияние будет иметь вид сырья, из которого получают крахмалы и обработка его реагентами. «Colorcon» производит модифицированные крахмалы: Starch 1500®, StarTab®, StarCap ™. [15][16][17] Starch 1500® - частично прежелатинизированный кукурузный крахмал, используемый в производстве влагочувствительных препаратов, обеспечивающий однородность содержания низкой дозы [15]. Процесс желатинизации крахмала — это разрушение межмолекулярных связей молекулы крахмала в присутствии воды. Желатинизация происходит в три стадии. Первая стадия- поглощение воды аморфными пространствами крахмала при нагревании, что приводит к набуханию. Вторая стадия- жидкость устремляется в спиральные структуры амилопектина, цепи амилозы растворяются. На третьем этапе- структура гранул крахмала разрушается. Данный вид крахмала используют в составе таблеток лоратадина, ранитидина, порошка эхинацеи пурпурной для повышения компактности порошка. Его используют как заменитель лактозы в прямом прессовании, в качестве разрыхлителя при влажном гранулировании. На рисунке 5 показано, что крахмал 1500 имеет самый высокий показатель удерживания воды Starch 1500® способен обеспечить защиту от влаги в препаратах, содержащих влагочувствительные действующие вещества, по сравнению с другими наполнителями.  Рисунок 4 - Водная активность крахмала 1500. То есть активность воды показывает свободную воду в системе, и низкий ее уровень означает незначительное разложение действующих веществ или его отсутствие. Значит крахмал 1500 прочно связывает свободную воду и предотвращает дальнейшее ее взаимодействие с активными компонентами. Были проведены исследования данного вида крахмала и распределение между его частиц лекарственного вещества- индометацина, в сравнении с лактозой. На приведенных ниже рисунках 5 и 6 изображено взаимодействие индометацина и различными наполнителями.
Видно, что частицы индометацина прикрепляются к поверхности и большее их количество находится именно между молекулами крахмала. StarTab ®- крахмал прямого прессования, обеспечивающий текучесть и сжимаемость, представлен на рисунке 7. [16] Позволяет уменьшить количество вспомогательных веществ, избежать использования супердезинтеграта и имеет высокую производительность при быстрой скорости таблетирования. Крахмал прямого прессования используется в производстве ибупрофена, препаратов кофеина, витамина С.  Рисунок 7 - изображение частиц StarTab. StarCap ® — это частично прежелатинизированный крахмал с оптимизированной морфологией частиц, представленной на рисунке 8, обеспечивающий отличную текучесть в капсулах. Благодаря высокой текучести и низкой адгезии StarCap обеспечивает чистую и эффективную операцию наполнения капсул [17].  Рисунок 8 - изображение частиц StarCap. Крахмал является универсальным вспомогательным веществом, используемым в различных лекарственных формах, что дает его ассортименту на фармацевтическом рынке пути дальнейшего развития и расширения. |
